先天性肌营养不良：近端僵、远端松的那种松软儿Collagen VI-related dystrophies
Ⅵ 型胶原铺在肌纤维外面，是把肌肉细胞与周围基质连起来的那层网。这层网出问题时，出现一个很特别的组合：靠近躯干的大关节变紧（肘、膝、髋、跟腱挛缩），而手指、手腕、踝这些远端关节却松得过分。整组病从轻到重是一条连续谱：Bethlem 肌病在轻的一端，Ullrich 先天性肌营养不良在重的一端，中间还有一个中间型。轻重之别主要体现在能走多久与呼吸什么时候受累。
先天性肌营养不良（胶原Ⅵ相关肌病）概述
这一组病叫胶原Ⅵ相关肌病，它们是一条连续的临床谱：Bethlem 肌病在较轻的一端，Ullrich 先天性肌营养不良在较重的一端，两者之间还有一个中间型。[3]
「先天性肌营养不良」是一个更大的类别，包含多种不同基因导致的病。这一页按胶原Ⅵ相关肌病这一条线来写，它是先天性肌营养不良里描述最清楚的一组。[4],[3]
| 国家目录 | 未列入《第一批罕见病目录》与《第二批罕见病目录》[1],[2]。未列入《第一批》《第二批》罕见病目录。第一批目录第 98 项「进行性肌营养不良」指的是以杜氏型为代表的一组，本页所写的胶原Ⅵ相关肌病不在目录逐条列出的名单里；它在门诊并不少见，是「松软儿」病因学评估中需要排查的一类，因此单独成页。 |
|---|---|
| 致病基因 | COL6A1 / COL6A2 / COL6A3，位于 21q22.3 / 21q22.3 / 2q37.3，编码Ⅵ 型胶原的三条链，构成肌纤维外基质的微纤维网[3],[5] |
| 遗传方式 | 遗传方式随分型而定 |
| OMIM | 254090（Ullrich 先天性肌营养不良 1 型）、158810（Bethlem 肌病 1 型）、120220（COL6A1 基因） |
| ORPHAcode | 75840 |
| ICD-10 | G71.0（肌营养不良） |
| MeSH | D009136 |
| 别名 | Ullrich 先天性肌营养不良、Bethlem 肌病、胶原Ⅵ相关肌病、COL6-RD、CMD |
| 权威条目 | Orphanet ORPHA:75840OMIM 254090GeneReviewsWikidata Q2464663 |
早期识别信号
这个病在查体时最值得记住的一句话是：同一个孩子，肘和跟腱是紧的，手指和手腕却松得能掰到夸张的角度。这个组合在别的松软儿身上很少见。[3]
- 出生前后常有胎动减少的病史。出生后表现为先天性无力与肌张力低下，可伴髋关节脱位与先天性挛缩；部分孩子还有后颈部皮肤松弛、瘢痕愈合异常等结缔组织的表现。[3]
- 婴幼儿期运动里程碑延迟：抬头、翻身、独坐、站立都比同龄儿晚。近端关节（肘、髋、膝、跟腱）逐渐变紧，远端关节（手指、手腕、踝）明显过度松弛。[3]
- 学龄期Ullrich 型的挛缩加重、行走越来越费力；中间型通常不能跑、跳，也不能不扶栏杆上楼。Bethlem 型进展缓慢，可以走得久很多。[3]
- 呼吸Ullrich 型所有患者都会出现早发且严重的呼吸功能不全，11 岁前需要夜间双水平气道正压通气。呼吸受累可以在孩子还能走路时就开始，因此要按时间表随访，不能靠症状判断。[3]
- 脊柱脊柱侧弯需要骨科处理；如需手术，要求与骨科、麻醉、重症与呼吸科共同协调，因为呼吸功能会影响手术安全。[3]
上述首发表现各有一页，写明更常见的原因是什么、什么情况需要排查病因：肌张力低下、粗大运动发育落后、喂养困难。
病因与遗传
COL6A1、COL6A2 或 COL6A3 的致病变异使 Ⅵ 型胶原的组装或功能出问题，肌纤维外基质的微纤维网不能正常形成。[3]
这层网既要传递力，又参与维持结缔组织的张力。它出问题，于是肌肉无力与结缔组织异常同时发生——前者造成无力和挛缩，后者造成远端关节的过度松弛。[3]
连续谱的轻重与变异的类型有关：显性的变异常见于较轻的一端，双等位的变异多见于较重的一端。[3]
再发风险
分型与病程
这一组病是一条连续谱。下表按由轻到重排列，说明三者在行走与呼吸两件事上的差别。
| 分型／分期 | 起病 | 特征 |
|---|---|---|
| Bethlem 肌病 | 儿童早期（可先天） | 近端无力与肘、跟腱、长指屈肌挛缩，进展缓慢。50 岁以上超过三分之二室内仍可独立行走；呼吸受累不恒定[3] |
| 中间型 | 婴幼儿期 | 11 岁以后仍能独立行走，但不能跑、跳或不扶栏杆上楼。呼吸受累在十几岁后期至二十岁出头出现[3] |
| Ullrich 先天性肌营养不良 | 先天 | 先天性无力与低张、近端挛缩、远端关节过度松弛。部分能独立行走但 10 至 11 岁丧失；11 岁前需夜间无创通气[3] |
患病率与人群
- 起病年龄。Ullrich 型是先天性的，常有胎动减少的病史；Bethlem 型的肌张力低下与运动里程碑延迟出现在儿童早期，轻度的低张与无力也可以从出生就存在。[3]
- 行走能力的分界。Ullrich 型中部分孩子能获得独立行走，但通常在 10 至 11 岁丧失；中间型可独立行走到 11 岁以后；Bethlem 型进展缓慢，50 岁以上的患者中超过三分之二在室内仍能独立行走，室外则需要辅助。[3]
- 呼吸受累的时间。Ullrich 型所有患者都会出现早发且严重的呼吸功能不全，11 岁前需要夜间无创通气；中间型的呼吸受累出现得晚一些，在十几岁后期至二十岁出头需要无创通气；Bethlem 型的呼吸受累不是恒定的特征。[3]
诊断路径
诊断路径是：典型的临床特征、肌肉影像特征与肌肉免疫组化特征三者提示，再由 COL6A1、COL6A2 或 COL6A3 的杂合或双等位致病变异确诊。
- 临床识别[3]重点查两件事：近端关节（肘、髋、膝、跟腱）的挛缩，与远端关节（手指、手腕、踝）的过度松弛。两者同时出现在一个松软的孩子身上，就要往这个方向查。
- 肌肉影像[3]肌肉磁共振或超声的受累模式对这一组病有提示价值，可帮助缩小基因检测的范围。
- 肌肉免疫组化[3]肌肉活检的 Ⅵ 型胶原免疫组化染色可显示异常，是诊断链条上的一环。
- 基因检测[3]检出 COL6A1、COL6A2 或 COL6A3 的杂合或双等位致病变异可以确诊，并同时提示遗传方式。
- 呼吸功能随访[3]按年龄安排，不等症状出现——Ullrich 型的呼吸功能不全可以在孩子还能走路时就开始。夜间通气不足的评估与肺功能检查由呼吸科按时间表执行。
- 关节活动度与运动功能评估[3]逐个关节测量活动度并记录变化趋势，评估粗大运动功能、坐姿与转移能力，作为牵伸、支具与辅具方案的依据。本院承担这一部分。
肌肉影像、免疫组化与基因检测由神经肌肉专科完成。宝秀兰医疗评的是关节与功能，这个病有一个别处少见的组合：近端关节挛缩而远端关节过度松弛，同一个孩子身上两头都占——评估时要逐关节记录活动度，用改良 Ashworth 量表与徒手肌力评定分别标出僵的和松的，这张表直接决定牵拉哪里、不牵拉哪里。运动功能用 Peabody 运动发育量表跟踪。
鉴别诊断
| 易混淆的诊断 | 鉴别要点 |
|---|---|
| 脊髓性肌萎缩症 | 同样是婴儿期的松软与运动落后，但脊髓性肌萎缩症有舌肌震颤、腱反射消失，且没有本病那种「近端挛缩加远端过度松弛」的组合。靠基因检测区分。[3] |
| 杜氏肌营养不良 | 起病更晚（多在学步之后），以下肢近端无力、Gowers 征与腓肠肌假性肥大为特点，肌酸激酶显著升高；本病是先天性的，且以关节表现为突出特征。[3] |
| 先天性肌无力综合征 | 也表现为婴儿期无力与运动落后，但它的无力是易疲劳性的、活动后加重，且没有关节过度松弛；电生理与基因检测可以分开。[3] |
| 关节过度活动相关的结缔组织病 | 单纯的关节过度松弛不伴进行性肌无力时，要考虑结缔组织病。本病的关键是「松」与「紧」并存，而且伴有肌肉本身的无力与进展。[3] |
| 脑性瘫痪 | 婴儿期低张、运动落后、后来出现挛缩，这条经过很像低张型转痉挛型的脑瘫。区别在于本病的无力是进行性的、伴远端关节过度松弛，且脑影像没有相应的损伤；肌肉影像、免疫组化与基因检测可以分开。[3] |
治疗现状
本病目前以支持与康复治疗为主，没有针对病因的药物。以下按管理清单写明各项处理的构成，具体方案由神经内科、呼吸科与骨科分工决定。
- 夜间无创通气[3]管理清单里有一条：按需使用双水平气道正压通气支持夜间通气，预防右心负荷加重。Ullrich 型通常在 11 岁前就需要，因此随访要按时间表而不是按症状。
- 脊柱侧弯的处理[3]按骨科方案处理。如需手术，要与骨科、麻醉、重症与呼吸科共同协调——呼吸功能状态直接影响手术与围手术期的安全。
- 挛缩的处理[3]牵伸、支具与体位管理是维持关节活动度的主要手段；必要时由骨科考虑手术松解。
- 用药与随访药品的获批适应证、用法与医保支付条件会随时间变动，以药品说明书、经治医院的意见和当期公布的国家医保药品目录为准。本院不开展药物治疗，也不提供用药建议。
对症与并发症管理
康复与长期管理
康复是这个病日常管理的主体。三件事排在最前面：把近端关节的活动度保住、让坐与转移尽量省力、以及配合呼吸科在功能还好的时候把随访做起来。
- 牵伸与关节活动度[3]针对肘、髋、膝与跟腱的挛缩做每日牵伸与体位管理，配夜间支具；同时注意远端关节过度松弛的保护，避免过度牵拉造成损伤。运动训练
- 运动功能与转移[3]维持坐位稳定、转移与站立能力，按需配站立架、坐姿系统与助行辅具；行走能力下降是可预期的，辅具要提前准备而不是等到用不了才配。运动训练
- 作业治疗[3]上肢功能与日常生活能力训练。远端关节过度松弛使抓握不稳，训练重点是省力的操作方式与合适的辅具，而不是强行增加握力。作业训练
- 呼吸相关的日常[3]配合呼吸科做呼吸模式与排痰的指导，把「感冒时怎么办」变成家庭的固定流程；开始使用夜间通气后，训练强度要重新评估。运动训练
- 早期综合训练与入园[3]婴幼儿期按发育评估统筹运动、作业与语言训练；入园时把体位、转移、如厕与呼吸方面的注意事项写成一页纸交给园所。早期综合训练
两条边界：不做力竭训练与高负荷的离心运动；牵伸要避开过度松弛的远端关节，只做挛缩的那一侧。呼吸功能是安排训练强度的前提条件，开始夜间通气后要重新评估方案——宝秀兰医疗在这一步会主动请家长带最近一次呼吸功能的结果来。内容上牵伸与关节活动度、运动功能与转移、呼吸相关的日常走运动训练，作业治疗做手功能与生活自理，一岁以内与入园准备走早期综合训练。
患者组织与家庭支持
- Cure CMD先天性肌营养不良患者组织，提供疾病资料、护理清单与家庭支持信息。
- 全国罕见病诊疗协作网[6],[7]国家卫生健康委公布的成员医院名单，北京地区的牵头医院是北京协和医院；2024 年协作网已扩至 419 家医院。
- 中国罕见病联盟[8]2018 年 10 月成立，由北京协和医院等发起。
- 蔻德罕见病中心[9]2013 年成立的罕见病领域公益组织，可协助家庭对接病友社群与援助信息。
患者组织提供的是信息与家庭互助，不替代医疗意见；本院与上述组织没有合作关系，列出是为方便家长自行联系。
本院服务
罕见病儿童确诊之后的长期康复训练，本院承接。北京宝秀兰爱儿门诊部是经北京市大兴区卫生健康委员会执业登记的综合门诊部，诊疗科目含儿科与康复医学科：8 个训练项目覆盖运动、作业、言语认知、感觉统合、行为矫正、融合教育、早期综合与小儿推拿，30 位教学人员分 6 个方向，由医生评估后制定方案，按孩子当前的功能与所处分期定训练目标，每个阶段复评一次。确诊之前的一段本院同样承担：在发育评估中识别需要进一步查病因的孩子，并告知转诊方向。基因检测、确诊、药物治疗与手术不在本院的诊疗科目内，由全国罕见病诊疗协作网的成员医院完成，训练方案与经治医院的意见衔接。
初评需携带：
- 出生记录：出生证、出院小结（含胎龄、出生体重、Apgar 评分）
- 已有的诊断资料：基因检测报告、影像与化验单、专科病历与出院记录
- 既往做过的发育评估与康复记录
- 正在使用的药物、特殊配方、矫形器或辅具
- 家长录的视频：孩子平时的姿势、动作、发音与互动，比诊室里的十分钟更有代表性
相关的诊疗领域：高危儿 / 早产儿早期干预、全面发育落后、喂养困难 / 营养咨询、心理行为发育评估。
关于先天性肌营养不良（胶原Ⅵ相关肌病）
孩子很软，但手指手腕又特别松，是两回事吗？
在这个病里是一回事。胶原Ⅵ相关肌病最有特征的组合就是近端关节（肘、髋、膝、跟腱）越来越紧，而远端关节（手指、手腕、踝）过度松弛。一个松软的孩子同时出现这两样，值得做肌肉影像与基因检测。
孩子现在能走，还需要看呼吸科吗？
需要，而且要按时间表看。Ullrich 型的呼吸功能不全出现得早且严重，11 岁前普遍需要夜间无创通气——它可以在孩子还能走路的时候就开始。靠「喘不上气」来判断就太晚了。
这个病和脑瘫怎么分？
经过看起来像：婴儿期软、运动落后、后来出现挛缩。但本病的无力是进行性的，还伴远端关节过度松弛，脑影像上也没有相应的损伤。肌肉影像、Ⅵ 型胶原免疫组化与基因检测可以把两者分开。
阅读全文每天做牵伸有用吗？会不会拉坏？
牵伸是维持关节活动度的主要手段之一，需要每天做，并配夜间支具。但这个病的远端关节本来就过度松弛，牵伸要避开这些关节、不要过度牵拉。具体做哪些关节、做到什么程度，由治疗师评估后给方案。
阅读全文轮椅是不是要尽量晚点用？
辅具的意义是保住活动范围与安全，不是「放弃走路」。Ullrich 型的孩子通常在 10 至 11 岁丧失独立行走能力，提前准备好转移与坐姿方案，能减少跌倒与继发的脊柱、髋部问题。行走训练同时继续做。
罕见病的孩子，康复训练能在宝秀兰做吗？确诊和开药呢？
康复训练可以，这正是本院承接的部分：8 个训练项目、30 位教学人员，运动、作业、言语认知、感觉统合、行为矫正、融合教育与家庭指导都能排，由医生评估后定方案、按孩子所处的分期定目标。基因检测、确诊与药物治疗不在本院的诊疗科目内，由全国罕见病诊疗协作网的成员医院完成；本院在评估中发现线索时告知转诊方向，确诊后与经治医院衔接。
阅读全文怀疑孩子有问题，第一步该做什么？
先做一次系统的发育评估，把孩子当前的运动、语言、认知、社交水平量出来，并对照病史与体格检查判断是单纯发育落后还是需要查病因。评估结果提示需要进一步检查时，医生会告知去哪一类科室。带上出生记录、既往检查报告和孩子平时活动的视频。
阅读全文确诊之后，训练是怎么安排的？
北京宝秀兰爱儿门诊部位于北京市大兴区景明路 16 号院（燕保高米店家园）2 号楼，周一至周日 09:00–18:00，电话 400-0066-650。先由医生看孩子、治疗师做标准化评估，再按孩子当前的功能、所处分期与确诊医院的意见排项目与频次；每个阶段复评一次，方案随进展调整。
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- 高尔征的三幅连续动作插图：孩子从地面起身时先双手撑地，再用手依次撑住小腿和大腿，把身体一节一节推直．William Richard Gowers（1845–1915）．公有领域．维基共享资源文件页 原始出处：Gowers W R. Clinical lecture on pseudo-hypertrophic muscular paralysis. The Lancet, 1879, 113(2892): 73-75.
- 腓肠肌横断面的显微照片：大量肌纤维被脂肪细胞取代，残存肌纤维大小不一．Edwin P. Ewing, Jr. 医师．公有领域．维基共享资源文件页 原始出处：美国疾病控制与预防中心公共卫生图像库（PHIL）编号 70，1972 年
- 杜氏肌营养不良患者做动态的上下肢训练时的体位示意．Merel Jansen, Imelda JM de Groot, Nens van Alfen & Alexander CH Geurts．CC BY 2.0．维基共享资源文件页 原始出处：https://bmcpediatr.biomedcentral.com/articles/10.1186/1471-2431-10-55
参考文献与出处
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