儿童罕见病：从发育落后到病因诊断

罕见病的定义

罕见病不是一种病，是一大类病的统称——单个病少见，加在一起并不少见。国际上没有统一的界定标准：欧盟按患病率低于万分之五界定，美国按患者少于 20 万人界定。

《中国罕见病定义研究报告 2021》给出的中国标准是：新生儿发病率小于万分之一、患病率小于万分之一、患病人数少于 14 万，三者符合其一即为罕见病^[1]。目前有明确制度安排的，是进入国家目录的两批共 207 种——2018 年的第一批 121 种^[2]与 2023 年的第二批 86 种^[3]。目录、协作网、医保与新生儿筛查这几件事写在政策与保障。

儿童发育门诊为何关注罕见病

因为这些孩子的第一站常常就是这样的门诊。发软、抬头晚、不会走、两岁不说话、吃不动奶——家长带着这些问题来，先想到的是发育迟缓，不是基因病。 区分「单纯发育落后」和「背后有病因」，正是发育评估要回答的问题之一。

• 一早识别评估里出现发育倒退、特殊体征或多个能区同时落后时，尽早往病因方向查一步，而不是先训练半年再说。
• 二早转诊基因检测与确诊在有条件的医院完成。门诊的价值是把方向指对，让家庭少走弯路、少做无谓的检查。
• 三长期康复多数罕见病没有治愈方法，功能维持、并发症预防与家庭支持是长期的事。这一段由本院承接，按孩子所处的分期排项目、定目标、按阶段复评。

需要考虑罕见病的八条线索

下面八条线索来自本站各病种页引用的指南与专家共识。任何一条单独出现都不能说明什么，但它们凑在一起、或者出现在一个本来发育就落后的孩子身上时，应当往病因方向查一步。

按症状表现检索

家长就诊时描述的通常是孩子的具体表现，而非病名。以下页面按首发表现组织，分别说明各表现的常见原因、 需要排查病因的情况、建议的检查顺序，以及以该表现为首发的疾病。

• 63 个相关病种肌张力低下抱起来发软发软、松软儿、软婴查看排查建议
• 32 个相关病种发育倒退会了又不会了会了又不会了、能力退步、技能倒退查看排查建议
• 33 个相关病种粗大运动发育落后走路晚、容易摔倒走路晚、爱摔跤、不会走查看排查建议
• 43 个相关病种语言发育迟缓两岁还不怎么说话说话晚、不会叫人、没有语言查看排查建议
• 50 个相关病种喂养困难吸吮无力、吃奶费劲吸吮无力、吃奶费劲、容易呛奶查看排查建议
• 78 个相关病种全面发育迟缓好几样都比同龄孩子慢多个能区落后、全面发育落后、发育迟缓查看排查建议
• 60 个相关病种癫痫发作抽搐、愣神抽风、惊厥、发作查看排查建议
• 31 个相关病种头围增长异常头围偏小或增长变慢头小、头围偏小、头围增长慢查看排查建议
• 28 个相关病种共济失调走路摇晃、站不稳走路摇摆、宽基步态、平衡差查看排查建议
• 11 个相关病种手部刻板动作两只手总在绞、在搓绞手、搓手、反复拍手查看排查建议
• 3 个相关病种血清肌酸激酶升高体检查出 CK 偏高CK 高、肌酶高、化验单上肌酸激酶偏高查看排查建议
• 27 个相关病种身材矮小长不高、长得慢个子矮、生长速度慢、生长曲线掉档查看排查建议
• 4 个相关病种咖啡牛奶斑、色素脱失斑与鲜红斑痣身上的褐斑、白斑与红胎记咖啡牛奶斑、皮肤白斑、牛奶咖啡色斑查看排查建议
• 15 个相关病种新生儿筛查结果异常接到复查通知足跟血复查、新筛没过、新生儿筛查阳性查看排查建议
• 4 个相关病种反复骨折与骨脆性增高一碰就骨折骨头脆、容易骨折、反复骨折查看排查建议
• 11 个相关病种急性代谢危象发烧或没好好吃饭之后突然叫不醒代谢危象、高氨血症发作、发热后嗜睡呕吐查看排查建议
• 12 个相关病种视觉行为异常不追物、不看人、眼睛乱动不追物、不看人、眼球震颤查看排查建议

按已有诊断检索

很多家庭是带着一个诊断来的。脑性瘫痪、孤独症谱系障碍、全面发育迟缓都是依据临床表现作出的诊断，本身不指向具体病因——指南要求在几种特定情况下补做一次病因学评估。下面三页写明那些情况是什么、早期还可能对应哪些疾病，以及逐条的鉴别要点。

• 36 个相关病种脑性瘫痪脑性瘫痪的定义是「发育中的脑非进行性损伤所致的运动与姿势障碍」。它靠表现来诊断，没有一项检查能单独确诊。多数孩子的脑瘫诊断是准确的；但有几种遗传病在早期完全符合这个描述，直到出现进行性加重、家族史或其他系统的表现才露出破绽。脊髓性肌萎缩症、杜氏肌营养不良、腓骨肌萎缩症、肌强直性营养不良、遗传性痉挛性截瘫、Rett 综合征 等
• 31 个相关病种孤独症谱系障碍孤独症谱系障碍靠两组行为表现来诊断：社交沟通的困难，以及限制性重复的行为与兴趣。它是按行为下的诊断，不指向某一个病因。有一批遗传病会产生同样的行为表现，查出来不会改变今天的干预方向，但会给出一份需要专门盯的共患病清单与家系风险。Rett 综合征、结节性硬化症、West 综合征、脆性 X 综合征、CDKL5 缺乏症、Angelman 综合征 等
• 82 个相关病种全面发育迟缓5 岁以下儿童在运动、语言、认知、社交与社会适应等至少两个能区显著落后于同龄，称为全面发育迟缓。它是一个描述性诊断，不是病因诊断——国内外的共识都主张：确认之后应当开展病因学评估，而不是只做康复训练。杜氏肌营养不良、腓骨肌萎缩症、先天性肌无力综合征、遗传性痉挛性截瘫、结节性硬化症、脆性 X 综合征 等

按疾病类别检索

病变发生在哪一层结构，决定了检查路径与康复做法。按类别检索，是在病名之外理解这些疾病的另一条线索。

• 10 个病种神经肌肉病神经肌肉病是一组「肌肉使不上力」的病，但病变的位置不同：有的在脊髓前角的运动神经元（如脊髓性肌萎缩症），有的在肌肉本身（如杜氏肌营养不良）。位置不同，检查路径、病程和康复的做法都不一样，所以第一步不是「练力量」，是把位置分清楚。脊髓性肌萎缩症、杜氏肌营养不良、腓骨肌萎缩症、肌强直性营养不良、先天性肌无力综合征、遗传性痉挛性截瘫、全身型重症肌无力、面肩肱型肌营养不良症、先天性肌营养不良（胶原Ⅵ相关肌病）、慢性炎性脱髓鞘性多发性神经根神经病
• 18 个病种染色体与印记异常本类疾病的病因不在单个基因，而在整段染色体的异常：片段缺失、片段重复，或父源与母源的印记失衡。表现通常为多系统同时受累——发育迟缓伴特殊面容、喂养问题与行为特点，因此往往首先在儿保或发育门诊被发现。Angelman 综合征、Prader-Willi 综合征、威廉姆斯综合征、Noonan 综合征、Silver-Russell 综合征、21 三体综合征、22q11.2 缺失综合征、Phelan-McDermid 综合征、Smith-Magenis 综合征、猫叫综合征、MECP2 重复综合征、15q11.2-q13.1 重复综合征、Potocki-Lupski 综合征、Koolen-de Vries 综合征、7q11.23 重复综合征、Kleefstra 综合征、1p36 缺失综合征、Wolf-Hirschhorn 综合征
• 37 个病种神经发育障碍与癫痫性脑病本类疾病以发育迟缓或发育倒退为核心表现，常常合并癫痫与特征性的脑电图改变。它们最容易被当成孤独症或脑瘫——区别在于有没有明确的倒退期、有没有癫痫、脑电图长什么样，以及最终的基因检测结果。Rett 综合征、结节性硬化症、West 综合征、婴儿严重肌阵挛性癫痫、脆性 X 综合征、神经纤维瘤病、CDKL5 缺乏症、DYRK1A 综合征、Kabuki 综合征、Cornelia de Lange 综合征、Sotos 综合征、SYNGAP1 相关智力障碍、ADNP 综合征、CHD8 相关神经发育障碍、PTEN 错构瘤肿瘤综合征、Pitt-Hopkins 综合征、Mowat-Wilson 综合征、KBG 综合征、Coffin-Siris 综合征、Rubinstein-Taybi 综合征、Lennox-Gastaut 综合征、Joubert 综合征、无脑回畸形、FOXG1 综合征、STXBP1 相关发育性癫痫性脑病、CTNNB1 相关神经发育障碍、SATB2 相关障碍、Pelizaeus-Merzbacher 病、亚历山大病、Canavan 病、Aicardi-Goutières 综合征、L1 综合征、共济失调毛细血管扩张症、KCNQ2 相关障碍、Dandy-Walker 畸形、Sturge-Weber 综合征、多小脑回
• 30 个病种遗传代谢病遗传代谢病由代谢通路上的酶或转运体先天缺陷所致，相关物质无法正常分解或合成。表现从新生儿期的急性发作到儿童期缓慢的发育落后不等。本类疾病中有一部分可经新生儿筛查早期发现，也是少数有明确治疗手段的罕见病。苯丙酮尿症、糖原累积病Ⅱ型、黏多糖贮积症、甲基丙二酸血症、异染性脑白质营养不良、Smith-Lemli-Opitz 综合征、脑肌酸缺乏综合征、GLUT1 缺乏综合征、神经元蜡样脂褐质沉积症、四氢生物蝶呤缺乏症、X-连锁肾上腺脑白质营养不良、线粒体脑肌病、尼曼匹克病、神经节苷脂贮积症、戊二酸血症Ⅰ型、枫糖尿症、生物素酶缺乏症、同型半胱氨酸血症、肝豆状核变性、多巴反应性肌张力障碍、鸟氨酸氨甲酰基转移酶缺乏症、瓜氨酸血症、精氨酸酶缺乏症、丙酸血症、异戊酸血症、半乳糖血症、原发性肉碱缺乏症、戈谢病、Zellweger 谱系障碍、Menkes 病
• 6 个病种骨骼与结缔组织本类疾病影响骨骼的生长与形态，或影响结缔组织的强度，表现为身材明显矮小、反复骨折、关节过度活动或早发的脊柱变形。运动与作业训练需要在骨科意见下调整强度与方式。成骨不全症、软骨发育不全、低磷性佝偻病、低碱性磷酸酶血症、马凡综合征、进行性骨化性纤维发育不良
• 2 个病种内分泌与生长本类疾病影响下丘脑与垂体、甲状腺、性腺的功能，表现为身材矮小、生长速度下降、青春期发育异常或体重与代谢的问题。多数需要在小儿内分泌科长期随访。21-羟化酶缺乏症、原发性生长激素缺乏症
• 5 个病种其他系统这一类的病不以肌肉、代谢或染色体问题为主，而是以感官通道受限（听力、视力）或多个器官的畸形影响发育。对发育门诊来说，它们的共同点是：孩子的学习通道被挡住了一条，越早补偿，语言与认知受到的影响越小。CHARGE 综合征、非综合征型耳聋、Bardet-Biedl 综合征、Leber 先天性黑矇、早产儿视网膜病变

病种索引（108）

每个病种一页，写明早期识别信号、病因与遗传方式、分型与自然病程、诊断路径、鉴别要点、治疗现状与康复安排，逐条标注出处。

• 神经肌肉病脊髓性肌萎缩症SMASpinal Muscular Atrophy　SMASMA、脊肌萎缩症、Werdnig-Hoffmann 病、Dubowitz 病新生儿期就全身松软、四肢蛙腿样外展，抱起来像抱不住；0 型与 1 型以此开场。SMN1常染色体隐性遗传第一批目录 第 110 项早期识别、诊断路径与康复要点
• 神经肌肉病杜氏肌营养不良DMDDuchenne Muscular Dystrophy　DMDDMD、假肥大型肌营养不良、杜兴氏肌营养不良、进行性肌营养不良独走多在 18 个月以后；3 岁左右出现左右摇摆的鸭步、平地也摔，上楼梯要扶。DMDX 连锁隐性遗传第一批目录 第 98 项早期识别、诊断路径与康复要点
• 神经肌肉病腓骨肌萎缩症夏科-马里-图斯病Charcot-Marie-Tooth disease　CMT夏科-马里-图斯病、进行性神经性腓骨肌萎缩症、CMT、遗传性运动感觉神经病学步比同龄孩子晚一些，走起来更容易绊倒、摔跤；再大一点跑不快、上楼费劲，鞋底磨损的位置也和别的孩子不一样。PMP22（最常见）等 80 余种常染色体显性遗传第一批目录 第 17 项早期识别、诊断路径与康复要点
• 神经肌肉病肌强直性营养不良强直性肌营养不良Myotonic dystrophy type 1　DM1强直性肌营养不良、萎缩性肌强直、Steinert 病、DM1先天型出生时就全身极度松软、哭声弱、呼吸费力，常需要辅助通气，是新生儿科最典型的「松软儿」之一。DMPK常染色体显性遗传第一批目录 第 78 项早期识别、诊断路径与康复要点
• 神经肌肉病先天性肌无力综合征Congenital myasthenic syndromes　CMS先天性肌无力、CMS新生儿期或婴儿早期全身肌张力低、自发动作少，但特点是「时好时坏」——刚睡醒时好一些，活动一阵就明显松下来。CHRNE（最常见）等 35 种以上常染色体隐性遗传第一批目录 第 21 项早期识别、诊断路径与康复要点
• 神经肌肉病遗传性痉挛性截瘫Hereditary spastic paraplegia　HSP痉挛性截瘫、家族性痉挛性截瘫、HSP、Strümpell-Lorrain 综合征走路的时间可能不算太晚，但很早就出现踮脚尖、双腿发紧、跑起来姿势僵硬、容易绊倒。SPAST（最常见）等 80 余种常染色体显性遗传第一批目录 第 43 项早期识别、诊断路径与康复要点
• 神经发育障碍与癫痫性脑病Rett 综合征雷特综合征Rett syndrome　RTT雷特综合征、瑞特综合征、RTT1 至 4 岁之间迅速丢失已经学会的语言和手部技能，是本病的核心特征。MECP2X 连锁显性遗传第二批目录 第 72 项早期识别、诊断路径与康复要点
• 神经发育障碍与癫痫性脑病结节性硬化症Tuberous sclerosis complex　TSC结节性硬化、TSC、Bourneville 病皮肤上有三处以上、直径 5 毫米以上比周围肤色浅的斑块，约九成患者会有。这常常是最早能看见的线索。TSC1 或 TSC2常染色体显性遗传第一批目录 第 114 项早期识别、诊断路径与康复要点
• 神经发育障碍与癫痫性脑病West 综合征婴儿痉挛症West syndrome / Infantile spasms婴儿痉挛症、婴儿痉挛综合征、West 综合征、点头样发作成串出现的点头样或身体屈曲样抽动，一串里连着好几下，常在刚睡醒时发生。这是本病的核心表现。病因多样，非单一基因病多数病因未明第二批目录 第 86 项早期识别、诊断路径与康复要点
• 神经发育障碍与癫痫性脑病婴儿严重肌阵挛性癫痫Dravet 综合征Dravet syndrome　DSDravet 综合征、德拉韦综合征、婴儿严重肌阵挛性癫痫、SMEI一岁以内由发热或洗热水澡诱发的长时间惊厥起病，比普通热性惊厥更长、更容易反复，之后陆续出现多种发作类型。SCN1A多数为新发变异第一批目录 第 105 项早期识别、诊断路径与康复要点
• 神经发育障碍与癫痫性脑病脆性 X 综合征Fragile X syndrome　FXS脆性 X、FXS、Martin-Bell 综合征运动与语言里程碑普遍落后。平均值是独坐 10 月龄、独走 20.6 月龄、清晰说出第一个词 20 月龄。FMR1X 连锁遗传第二批目录 第 29 项早期识别、诊断路径与康复要点
• 神经发育障碍与癫痫性脑病神经纤维瘤病咖啡牛奶斑Neurofibromatosis type 1　NF1咖啡牛奶斑、神经纤维瘤病 1 型、NF1、von Recklinghausen 病皮肤上多处咖啡色的斑块（咖啡牛奶斑），腋窝与腹股沟的皮肤皱褶处出现雀斑样色素沉着。这是最常先被发现的一条。NF1常染色体显性遗传第二批目录 第 54 项早期识别、诊断路径与康复要点
• 神经发育障碍与癫痫性脑病CDKL5 缺乏症CDKL5 deficiency disorder　CDDCDKL5、CDD、早发性癫痫性脑病 2 型生后早期（多在 3 月龄内，最早可在第一周）就出现频繁、难以控制的癫痫发作，多数每天都发作。这是本病的核心首发信号。CDKL5X 连锁显性遗传第二批目录 第 11 项早期识别、诊断路径与康复要点
• 染色体与印记异常Angelman 综合征天使综合征Angelman syndrome　AS天使综合征、安格曼综合征、AS、快乐木偶综合征（旧称）几乎没有有意义的发音，约 85% 的患者终身几乎无语言，但对人的兴趣与理解明显好于表达。UBE3A基因组印记异常第一批目录 第 5 项早期识别、诊断路径与康复要点
• 染色体与印记异常Prader-Willi 综合征小胖威利Prader-Willi syndrome　PWS普拉德-威利综合征、小胖威利综合征、小胖威利、PWS新生儿期全身松软、四肢自主动作少，是本病最重要的开场。SNRPN 等（15q11.2-q13 父源印记区）基因组印记异常第一批目录 第 93 项早期识别、诊断路径与康复要点
• 染色体与印记异常威廉姆斯综合征小精灵脸综合征Williams syndrome　WS小精灵脸综合征、威廉姆斯-伯伦综合征、Williams 综合征、WS婴儿期吸吮吞咽不协调、胃食管反流、体重增长慢，是最早被注意到的表现之一。7q11.23 区域（含 ELN 等 25 至 27 个基因）多数为新发变异第一批目录 第 117 项早期识别、诊断路径与康复要点
• 染色体与印记异常Noonan 综合征努南综合征Noonan syndrome　NS努南综合征、Noonan 综合征、NS婴儿期喂养困难，吃奶慢、容易呛，一顿奶要吃很久，是最常见的首发表现之一。PTPN11（约一半）、SOS1、LZTR1、RAF1、RIT1、KRAS 等常染色体显性遗传第一批目录 第 84 项早期识别、诊断路径与康复要点
• 染色体与印记异常Silver-Russell 综合征银罗素综合征Silver-Russell syndrome　SRS银罗素综合征、西尔弗-拉塞尔综合征、SRS、Russell-Silver 综合征喂养困难的发生比例高达 84% 至 100%：吃奶量少、时间长、常吐奶，需要少量频繁地喂。这是最突出的早期表现。11p15.5 印记控制区（ICR1）甲基化异常为主基因组印记异常第一批目录 第 107 项早期识别、诊断路径与康复要点
• 遗传代谢病苯丙酮尿症PKUPhenylketonuria　PKUPKU、苯丙氨酸羟化酶缺乏症、高苯丙氨酸血症出生时外观和别的孩子没有区别，靠新生儿疾病筛查采足跟血才能发现。这是本病最典型的发现方式。PAH常染色体隐性遗传第一批目录 第 90 项早期识别、诊断路径与康复要点
• 遗传代谢病糖原累积病Ⅱ型庞贝病Pompe disease庞贝病、糖原累积病Ⅱ型、酸性麦芽糖酶缺乏症、GSD II婴儿型最典型的「松软儿」：一到四个月全身肌肉无力、肌张力低，抱起来像没有骨头。GAA常染色体隐性遗传第一批目录 第 35 项早期识别、诊断路径与康复要点
• 遗传代谢病黏多糖贮积症Mucopolysaccharidosis　MPS黏多糖、MPS、Hurler 综合征、Hunter 综合征角膜混浊是贮积物堆积在角膜的结果，常与面容改变、关节活动受限与肝脾大一起出现，会直接影响孩子接收视觉信息的质量。IDUA（Ⅰ型）、IDS（Ⅱ型）、SGSH 等（Ⅲ型）、GALNS／GLB1（Ⅳ型）、ARSB（Ⅵ型）遗传方式随分型而定第一批目录 第 73 项早期识别、诊断路径与康复要点
• 遗传代谢病甲基丙二酸血症MMAMethylmalonic acidemia　MMAMMA、甲基丙二酸尿症急性期表现为呕吐、拒食、嗜睡、代谢性酸中毒与高氨血症，可伴血细胞减少；常由发热、感染、饥饿或蛋白质摄入增加诱发。MMUT（约六成）、MMAA、MMAB、MMADHC、MCEE常染色体隐性遗传第一批目录 第 71 项早期识别、诊断路径与康复要点
• 遗传代谢病异染性脑白质营养不良MLDMetachromatic leukodystrophy　MLDMLD、芳基硫酸酯酶 A 缺乏症、异染性脑白质病最典型的信号：已经获得的运动、语言与认知能力逐渐丧失。原本会走会说，现在一样样退回去。ARSA常染色体隐性遗传第二批目录 第 49 项早期识别、诊断路径与康复要点
• 骨骼与结缔组织成骨不全症瓷娃娃Osteogenesis imperfecta　OI瓷娃娃、脆骨病、OI轻微外力甚至换尿布、包裹时就发生骨折，学步负重期骨折最集中。这是本病的核心信号。COL1A1 与 COL1A2（约九成）常染色体显性遗传第一批目录 第 86 项早期识别、诊断路径与康复要点
• 骨骼与结缔组织软骨发育不全四肢短小Achondroplasia　ACH软骨发育不全症、ACH、侏儒症四肢近端明显短小、头大前额突出、鼻梁低平，出生时就能看出比例异常。这是本病的核心识别点。FGFR3常染色体显性遗传第二批目录 第 1 项早期识别、诊断路径与康复要点
• 骨骼与结缔组织低磷性佝偻病抗维生素 D 佝偻病X-linked hypophosphatemia　XLH抗维生素 D 佝偻病、X 连锁低磷血症、XLH、低血磷性佝偻病学会走路、开始负重之后身高增速逐渐落后，是重要的早期信号。PHEXX 连锁显性遗传第一批目录 第 51 项早期识别、诊断路径与康复要点
• 内分泌与生长21-羟化酶缺乏症先天性肾上腺皮质增生症21-hydroxylase deficiency　CAH先天性肾上腺皮质增生症、CAH、21-OHD足跟血 17-羟孕酮升高是重要线索，尤其对男婴——他们出生时外观正常，没有筛查就容易被漏掉。CYP21A2常染色体隐性遗传第一批目录 第 1 项早期识别、诊断路径与康复要点
• 内分泌与生长原发性生长激素缺乏症矮小症Growth hormone deficiency　GHD生长激素缺乏症、矮小症、GHD核心且几乎必有的表现。关键不是某一次量出来矮，而是生长速度低于正常、身高在生长曲线上持续往下跨百分位。GH1、GHRHR 等（少数病例）多数病因未明第二批目录 第 64 项早期识别、诊断路径与康复要点
• 神经发育障碍与癫痫性脑病DYRK1A 综合征DYRK1A syndromeDYRK1A 基因变异、常染色体显性智力障碍 7 型、MRD7言语发育迟缓见于全部患者，部分孩子完全没有语言。DYRK1A多数为新发变异未列入国家目录早期识别、诊断路径与康复要点
• 神经发育障碍与癫痫性脑病Kabuki 综合征歌舞伎面谱综合征Kabuki syndrome　KS歌舞伎面谱综合征、歌舞伎综合征、歌舞伎脸谱综合征、Niikawa-Kuroki 综合征婴儿期肌张力低下，抱起来发软、竖头晚。这是本病诊断标准里的必要条件之一。KMT2D（约七成五）、KDM6A（约百分之三到五）常染色体显性遗传未列入国家目录早期识别、诊断路径与康复要点
• 神经发育障碍与癫痫性脑病Cornelia de Lange 综合征德朗热综合征Cornelia de Lange syndrome　CdLS德朗热综合征、CdLS、Brachmann-de Lange 综合征生长迟缓常从宫内就开始，身高体重终生低于第 5 百分位。NIPBL（最常见）、SMC1A、SMC3、HDAC8、RAD21 等常染色体显性遗传未列入国家目录早期识别、诊断路径与康复要点
• 神经发育障碍与癫痫性脑病Sotos 综合征脑性巨人症Sotos syndrome脑性巨人症、Sotos 氏综合征巨头畸形——注意方向是头围偏大。出生时头围常在第 91 至 98 百分位，多数患儿有先天性巨头。NSD1常染色体显性遗传未列入国家目录早期识别、诊断路径与康复要点
• 染色体与印记异常21 三体综合征唐氏综合征Down syndrome唐氏综合征、唐氏症、先天愚型、Down 综合征婴儿期肌张力低下，StatPearls 记载几乎所有患儿都有，是本病最标志性的早期体征。21 号染色体（多一份拷贝）多数为新发变异未列入国家目录早期识别、诊断路径与康复要点
• 染色体与印记异常22q11.2 缺失综合征DiGeorge 综合征22q11.2 deletion syndromeDiGeorge 综合征、迪乔治综合征、腭心面综合征、22q11.2DS婴儿期多数孩子有肌张力低下。22q11.2 区域（含 TBX1 等 30 至 40 个基因）多数为新发变异未列入国家目录早期识别、诊断路径与康复要点
• 染色体与印记异常Phelan-McDermid 综合征22q13 缺失综合征Phelan-McDermid syndrome　PMS22q13 缺失综合征、SHANK3 相关综合征、PMS新生儿期全身肌张力低下，哭声弱、抬头差、吃奶费劲。这是本病最核心的开场。SHANK3（22q13.3 区域缺失或基因本身变异）多数为新发变异未列入国家目录早期识别、诊断路径与康复要点
• 染色体与印记异常Smith-Magenis 综合征史密斯-马吉利综合征Smith-Magenis syndrome　SMS史密斯-马吉利综合征、SMS、17p11.2 缺失综合征婴儿期几乎都有肌张力低下，八成四伴反射减弱，抱起来发软、竖头晚。RAI1（17p11.2 区域缺失或基因本身变异）多数为新发变异未列入国家目录早期识别、诊断路径与康复要点
• 染色体与印记异常猫叫综合征5p 缺失综合征Cri-du-chat syndrome5p 缺失综合征、猫哭综合征、5p- 综合征婴儿期肌张力低下，查体还常见腹直肌分离与腹股沟疝。5 号染色体短臂末端缺失（区域内含 CTNND2）多数为新发变异未列入国家目录早期识别、诊断路径与康复要点
• 其他系统CHARGE 综合征CHARGE syndromeCHARGE 联合征、CHD7 相关疾病、Hall-Hittner 综合征后鼻孔闭锁或狭窄影响呼吸和吃奶，吸吮吞咽不协调、容易呛咳误吸，常需要下胃管喂养。CHD7常染色体显性遗传未列入国家目录早期识别、诊断路径与康复要点
• 神经发育障碍与癫痫性脑病SYNGAP1 相关智力障碍SYNGAP1-related intellectual disability　SYNGAP1-IDSYNGAP1 脑病、SYNGAP1 相关发育性癫痫性脑病、常染色体显性智力障碍 5 型、MRD5发育迟缓与智力障碍见于全部患者，且九成以上在第一次癫痫发作之前就已出现，多数为中重度。SYNGAP1多数为新发变异未列入国家目录早期识别、诊断路径与康复要点
• 神经发育障碍与癫痫性脑病ADNP 综合征ADNP-related Helsmoortel-Van der Aa syndrome　HVDASHelsmoortel-Van der Aa 综合征、HVDAS、常染色体显性智力障碍 28 型、MRD28发育迟缓与智力障碍见于全部患者，其中轻度 12%、中度 36%、重度 52%；独坐平均 13 月龄，独走平均 2.5 岁。ADNP多数为新发变异未列入国家目录早期识别、诊断路径与康复要点
• 神经发育障碍与癫痫性脑病CHD8 相关神经发育障碍CHD8-related neurodevelopmental disorder with overgrowth　CHD8-NDDCHD8 综合征、CHD8 过度生长综合征、伴孤独症与巨头的智力发育障碍、IDDAM约 80% 头围大于同龄同性别均值 2 个标准差以上；有时出生即可见，更多是在婴儿期出现或变得明显。CHD8多数为新发变异未列入国家目录早期识别、诊断路径与康复要点
• 神经发育障碍与癫痫性脑病PTEN 错构瘤肿瘤综合征PTEN hamartoma tumor syndrome　PHTSCowden 综合征、Bannayan-Riley-Ruvalcaba 综合征、巨头-孤独症综合征、多发性错构瘤综合征巨头几乎见于所有患者（94%），而且常很显著：儿童的头围常超过同龄均值 5 个标准差以上，比一般孤独症儿童的头围偏大更明显。PTEN常染色体显性遗传未列入国家目录早期识别、诊断路径与康复要点
• 染色体与印记异常MECP2 重复综合征MECP2 duplication syndromeXq28 重复综合征、Lubs 型 X 连锁综合征性智力障碍、MECP2 重复95% 的男孩在婴儿期就有明显的肌张力低下，坐、爬、走都严重落后。MECP2（Xq28 区域重复）X 连锁遗传未列入国家目录早期识别、诊断路径与康复要点
• 染色体与印记异常15q11.2-q13.1 重复综合征Dup15q 综合征Maternal 15q11.2-q13.1 duplication syndrome　Dup15q母源 15q 重复综合征、等臂双着丝粒 15 号染色体综合征、idic(15)、15q11-q13 微重复综合征婴儿期中至重度肌张力低下，伴喂养困难与大运动落后；等臂双着丝粒型更重。15q11.2-q13.1 区域（含 UBE3A 与 GABA-A 受体基因簇）多数为新发变异未列入国家目录早期识别、诊断路径与康复要点
• 染色体与印记异常Potocki-Lupski 综合征17p11.2 重复综合征Potocki-Lupski syndrome　PTLS17p11.2 重复综合征、17p11.2 微重复综合征、dup(17)(p11.2p11.2)、PTLS语言落后见于全部患者，表达与理解都受影响，可有构音困难、语调与韵律异常，部分有言语失用。RAI1（17p11.2 区域重复）多数为新发变异未列入国家目录早期识别、诊断路径与康复要点
• 神经发育障碍与癫痫性脑病Pitt-Hopkins 综合征皮特-霍普金斯综合征Pitt-Hopkins syndrome　PTHS皮特-霍普金斯综合征、TCF4 相关疾病、PTHS言语语言落后见于 90% 至 100% 的患者，多数始终没有口语；少数学会几个词的，以后又会失去。理解通常明显好于表达。TCF4（或含 TCF4 的 18q21.2 缺失）多数为新发变异未列入国家目录早期识别、诊断路径与康复要点
• 神经发育障碍与癫痫性脑病Mowat-Wilson 综合征莫厄特-威尔逊综合征Mowat-Wilson syndrome　MWS莫厄特-威尔逊综合征、先天性巨结肠-智力障碍综合征、ZEB2 相关疾病、MWS1 岁以上的患者绝大多数口语严重受限或完全没有，少数能说短句；理解通常明显好于表达。ZEB2（或含 ZEB2 的 2q22.3 缺失）多数为新发变异未列入国家目录早期识别、诊断路径与康复要点
• 神经发育障碍与癫痫性脑病KBG 综合征ANKRD11-related KBG syndromeANKRD11 相关 KBG 综合征、ANKRD11 相关神经发育障碍、16q24.3 微缺失综合征九成以上有不同程度的发育落后，尤以语言为主：说出第一个词平均在 25 至 36 月龄，声音可偏嘶哑。ANKRD11（或含 ANKRD11 的 16q24.3 缺失）常染色体显性遗传未列入国家目录早期识别、诊断路径与康复要点
• 神经发育障碍与癫痫性脑病Coffin-Siris 综合征科芬-西里斯综合征Coffin-Siris syndrome　CSS科芬-西里斯综合征、ARID1B 相关疾病、BAF 复合体病、CSS98% 有发育迟缓或智力障碍，多为中至重度（智商约 40 至 69），也有轻度乃至智力正常的报道；平均 12 月龄独坐、30 月龄独走。ARID1B 等 14 个基因（BAF 复合体相关）多数为新发变异未列入国家目录早期识别、诊断路径与康复要点
• 染色体与印记异常Koolen-de Vries 综合征17q21.31 微缺失综合征Koolen-de Vries syndrome　KdVS17q21.31 微缺失综合征、KANSL1 相关疾病、库伦-德弗里斯综合征、KdVS语言落后见于全部患者：婴幼儿期口腔肌张力低与言语失用叠加，第一个词平均在 2.5 至 3.5 岁出现；言语失用多在 8 至 12 岁明显改善。KANSL1（17q21.31 缺失或基因内变异）多数为新发变异未列入国家目录早期识别、诊断路径与康复要点
• 染色体与印记异常7q11.23 重复综合征7q11.23 duplication syndrome7q11.23 微重复综合征、Williams-Beuren 区域重复、Dup7语言落后见于全部患者，尤其是表达；中位 2 岁才说单词，83% 有言语语音障碍，最常见的是儿童言语失用。7q11.23 区域（Williams-Beuren 关键区，含 GTF2I、ELN 等）常染色体显性遗传未列入国家目录早期识别、诊断路径与康复要点
• 染色体与印记异常Kleefstra 综合征9q34.3 微缺失综合征Kleefstra syndrome9q34.3 微缺失综合征、9q 亚端粒缺失综合征、9q- 综合征、EHMT1 相关疾病多数表达性语言严重落后、几乎没有口语，但整体语言理解通常在更高的水平，手语或图片沟通对很多孩子有用；少数轻症孩子词汇量可达 100 个以上并能说句子。EHMT1（9q34.3 缺失或基因内变异）多数为新发变异未列入国家目录早期识别、诊断路径与康复要点
• 神经发育障碍与癫痫性脑病Rubinstein-Taybi 综合征鲁宾斯坦-泰比综合征Rubinstein-Taybi syndrome　RSTS鲁宾斯坦-泰比综合征、宽拇指-宽拇趾综合征、RSTS、RTS发育迟缓几乎见于全部患者（98%），多为中至重度智力障碍，平均智商在 35 至 50 之间；个体差异大，部分 EP300 相关的患者智力正常。CREBBP 或 EP300常染色体显性遗传未列入国家目录早期识别、诊断路径与康复要点
• 遗传代谢病Smith-Lemli-Opitz 综合征7-脱氢胆固醇还原酶缺乏症Smith-Lemli-Opitz syndrome　SLOS7-脱氢胆固醇还原酶缺乏症、史密斯-莱姆利-奥皮茨综合征、SLOS、SLO 综合征认知水平从临界到重度智力障碍不等；轻型患者可以只有学习与行为问题，智力接近正常。DHCR7常染色体隐性遗传未列入国家目录早期识别、诊断路径与康复要点
• 遗传代谢病脑肌酸缺乏综合征肌酸缺乏症Cerebral creatine deficiency syndromes　CCDS肌酸缺乏症、肌酸转运体缺乏症、胍基乙酸甲基转移酶缺乏症、GAMT 缺乏症三型都有发育迟缓与认知障碍。GAMT 缺乏症 50% 至 75% 为重度；肌酸转运体缺乏的男孩 4 岁前多为轻至中度，成年后约 75% 为重度智力障碍。GAMT、GATM 或 SLC6A8遗传方式随分型而定未列入国家目录早期识别、诊断路径与康复要点
• 遗传代谢病GLUT1 缺乏综合征葡萄糖转运体 1 缺乏症Glucose transporter type 1 deficiency syndrome　Glut1DS葡萄糖转运体 1 缺乏症、De Vivo 病、GLUT1-DS、Glut1DS多在 1 至 6 月龄起病，6 月龄前常为药物难治的发作，类型多样；也可表现为 4 岁前起病的儿童失神癫痫或肌阵挛-失张力癫痫。典型的发作出现在早晨餐前，进食后消失。SLC2A1常染色体显性遗传未列入国家目录早期识别、诊断路径与康复要点
• 遗传代谢病神经元蜡样脂褐质沉积症Batten 病Neuronal ceroid lipofuscinosis　NCLBatten 病、巴滕病、NCL、CLN 病视力进行性下降是部分分型最早出现的表现，眼科常常是第一个接诊的科室；随后才出现发育倒退与癫痫。眼底检查与视觉电生理在这一步很关键。TPP1、PPT1、CLN3 等 12 个基因常染色体隐性遗传第二批目录 第 55 项早期识别、诊断路径与康复要点
• 遗传代谢病四氢生物蝶呤缺乏症BH4 缺乏症Tetrahydrobiopterin deficiency　BH4DBH4 缺乏症、BH4D、四氢生物喋呤缺乏症、PTPS 缺乏症多数经新生儿足跟血筛查发现血苯丙氨酸升高，这时孩子通常还没有症状，筛查结果与苯丙酮尿症无法区分；出生后 24 小时内采血可能出现假阴性。PTS、QDPR、GCH1、PCBD1 等常染色体隐性遗传第一批目录 第 113 项早期识别、诊断路径与康复要点
• 遗传代谢病X-连锁肾上腺脑白质营养不良ALDX-linked adrenoleukodystrophy　X-ALD肾上腺脑白质营养不良、ALD、X-ALD、儿童脑型 ALD儿童脑型最常见的开场是学龄期男孩「会了又不会」：注意力不集中、书写变差、成绩下滑，听得见但听不懂别人说的话，阅读与空间定向变困难，可伴攻击或行为脱抑制。这些表现常先被当成多动症。ABCD1X 连锁隐性遗传第一批目录 第 120 项早期识别、诊断路径与康复要点
• 遗传代谢病线粒体脑肌病线粒体病Mitochondrial encephalomyopathy线粒体病、Leigh 综合征、亚急性坏死性脑脊髓病、MELASLeigh 综合征常在婴幼儿期突然出现发育倒退，多在一次发热或感染之后；约半数患儿有明确的倒退，之后进入平台或继续下降。线粒体 DNA 与核基因（如 MT-TL1 的 m.3243A>G、MT-ATP6 的 m.8993T>G、SURF1、POLG）遗传方式随分型而定第一批目录 第 72 项早期识别、诊断路径与康复要点
• 遗传代谢病尼曼匹克病NPDNiemann-Pick disease鞘磷脂胆固醇脂沉积症、尼曼-匹克病、NPD、酸性鞘磷脂酶缺乏症A 型患儿 1 岁后运动与智力发育明显倒退；C 型的儿童患者表现为缓慢进展的共济失调、构音障碍与学习能力下降，青少年期可出现认知减退。SMPD1（A/B 型）、NPC1 与 NPC2（C 型）常染色体隐性遗传第一批目录 第 82 项早期识别、诊断路径与康复要点
• 遗传代谢病神经节苷脂贮积症GangliosidosisGM1 神经节苷脂贮积症、GM2 神经节苷脂贮积症、Tay-Sachs 病、黑蒙性痴呆GM2（Tay-Sachs 病）婴儿型在 6 至 10 个月时发育停在原地，之后开始丢失已经学会的能力；GM1 婴儿型同样是先停滞后倒退，晚发型可在幼儿期出现步态与语言的退步。GLB1（GM1）、HEXA 与 HEXB（GM2）常染色体隐性遗传第二批目录 第 30 项早期识别、诊断路径与康复要点
• 遗传代谢病戊二酸血症Ⅰ型GA-ⅠGlutaric acidemia type 1　GA-ⅠGA-Ⅰ、戊二酸尿症Ⅰ型、戊二酰辅酶 A 脱氢酶缺乏症、GCDH 缺乏症多在生后 3 至 36 个月，因发热、感染、手术或预防接种诱发急性脑病危象：酮症、呕吐、肝大，伴肌张力低下、意识丧失与惊厥。对症治疗后症状可缓解，但常回不到原来的水平。GCDH常染色体隐性遗传第一批目录 第 34 项早期识别、诊断路径与康复要点
• 遗传代谢病枫糖尿症MSUDMaple syrup urine disease　MSUDMSUD、槭糖尿病、支链酮酸尿症、枫糖浆尿病发热、感染、手术或蛋白质摄入增加可诱发急性代谢失代偿：拒食、呕吐、嗜睡、肌张力改变与惊厥，严重时进展为脑水肿与昏迷。发作期尿液与耵聍有特殊的枫糖气味。BCKDHA、BCKDHB、DBT、DLD常染色体隐性遗传第一批目录 第 67 项早期识别、诊断路径与康复要点
• 遗传代谢病生物素酶缺乏症BTDDBiotinidase deficiencyBTDD、生物素酶缺陷、迟发型多种羧化酶缺乏症、BTD 缺乏症未经治疗时可出现代谢性酸中毒与有机酸尿，伴难治性惊厥与意识改变。与多数代谢危象不同的是，本病的治疗以补充生物素为主（见本页治疗一节）。BTD常染色体隐性遗传第一批目录 第 13 项早期识别、诊断路径与康复要点
• 遗传代谢病同型半胱氨酸血症同型半胱氨酸尿症Homocystinuria同型半胱氨酸尿症、高同型半胱氨酸血症、经典型同型半胱氨酸血症、CBS 缺乏症经典型患儿出生时多无异常，婴儿期只表现为生长与发育迟缓，没有特异性；智力障碍较常见，且多为进展性。CBS（经典型）；MMACHC 等（钴胺素代谢障碍）常染色体隐性遗传第一批目录 第 45 项早期识别、诊断路径与康复要点
• 遗传代谢病肝豆状核变性Wilson 病Wilson diseaseWilson 病、威尔逊病、肝豆状核变性、ATP7B 相关疾病青少年期起病者常先被发现「原来会的做不好了」：写字变差、动作变慢、说话含糊、学习成绩下滑，可伴淡漠、易怒或性格改变。ATP7B常染色体隐性遗传第一批目录 第 37 项早期识别、诊断路径与康复要点
• 遗传代谢病多巴反应性肌张力障碍DRDDopa-responsive dystonia　DRDDRD、多巴反应性肌张力不全、Segawa 病、DYT5 型肌张力不全多数孩子最早的表现是走路姿势异常：脚呈内翻下垂的姿势、容易摔跤；围产期与早期运动发育本来是正常的，所以问题往往在会走以后才显出来。GCH1（最常见）、TH、SPR遗传方式随分型而定第一批目录 第 95 项早期识别、诊断路径与康复要点
• 神经发育障碍与癫痫性脑病Lennox-Gastaut 综合征LGSLennox-Gastaut syndrome　LGSLGS、伦诺克斯-加斯托综合征、Lennox 综合征、发育性癫痫性脑病起病时就有多种发作类型，最常见的是强直发作（常在睡眠中成串出现），其次是全面强直-阵挛发作；还可有不典型失神、失张力发作与跌倒发作。发作频繁且药物难以完全控制。无单一致病基因多数病因未明第二批目录 第 44 项早期识别、诊断路径与康复要点
• 其他系统非综合征型耳聋遗传性耳聋Nonsyndromic hearing loss遗传性耳聋、非综合征性耳聋、GJB2 耳聋、前庭水管扩大听力损失影响言语发育，是「两岁还不怎么说话」最需要先排除的原因之一；前庭水管扩大等迟发型耳聋的孩子，可能先有语言进展变慢，再被发现听力下降。GJB2、SLC26A4、GJB3、线粒体 MTRNR1遗传方式随分型而定第一批目录 第 83 项早期识别、诊断路径与康复要点
• 染色体与印记异常1p36 缺失综合征1p36 deletion syndrome1p36 微缺失综合征、1 号染色体 1p36 缺失、远端 1p36 单体、Monosomy 1p36表达性语言受影响最重： 75% 完全没有口语，其余也只停留在几个孤立词或词组的水平；理解多限于具体情境，沟通意愿随年龄增长而改善，手势逐渐增多。1p36 区段（含 RERE、KCNAB2、GABRD、PRDM16、SKI 等）多数为新发变异未列入国家目录早期识别、诊断路径与康复要点
• 染色体与印记异常Wolf-Hirschhorn 综合征4p 缺失综合征Wolf-Hirschhorn syndrome　WHS4p 缺失综合征、4p- 综合征、沃夫-贺许宏综合征、远端 4p 单体癫痫见于 90% 至 100% 的患儿，起病年龄多在 3 至 23 个月之间、高峰在 6 至 12 个月；发热容易诱发，也可出现癫痫持续状态。发作随年龄增长有减少的趋势。4p16.3 区段（含 NSD2、LETM1、MSX1 等）多数为新发变异未列入国家目录早期识别、诊断路径与康复要点
• 神经发育障碍与癫痫性脑病Joubert 综合征臼齿征综合征Joubert syndrome茹贝尔综合征、臼齿征、Joubert 综合征及相关疾病、小脑蚓部发育不全眼球运动失用与眼球震颤常见，部分患者还有视网膜病变；这些与异常呼吸节律、肌张力低下一起，构成婴儿期最早的一组线索。40 余个纤毛相关基因（如 CPLANE1、AHI1、CC2D2A、CEP290、TMEM67、INPP5E）常染色体隐性遗传未列入国家目录早期识别、诊断路径与康复要点
• 神经发育障碍与癫痫性脑病无脑回畸形光滑脑Lissencephaly光滑脑、巨脑回畸形、皮质下带状灰质异位、无脑回-巨脑回谱系经典无脑回畸形中超过 90% 有癫痫，多在生后两年内起病（平均约 5 个月）；约 80% 表现为婴儿痉挛，之后常演变为多种发作类型，超过六成属于药物难治性癫痫。PAFAH1B1（LIS1）、DCX，以及 TUBA1A、DYNC1H1 等遗传方式随分型而定未列入国家目录早期识别、诊断路径与康复要点
• 神经发育障碍与癫痫性脑病FOXG1 综合征FOXG1 syndromeFOXG1 相关疾病、先天型 Rett 综合征（旧称）、FOXG1 单倍剂量不足全面发育迟缓见于所有患儿，多在生后几个月内就能看出，2 岁前已经很明显；约半数能独坐（平均 28 个月），约 15% 能独走（平均 53 个月）。FOXG1多数为新发变异未列入国家目录早期识别、诊断路径与康复要点
• 神经发育障碍与癫痫性脑病STXBP1 相关发育性癫痫性脑病STXBP1 脑病STXBP1 encephalopathy with epilepsySTXBP1 脑病、STXBP1 相关疾病、早发性癫痫性脑病 4 型、MUNC18-1 相关疾病70% 至 95% 有癫痫，起病中位年龄约 6 周（范围从生后 1 天到 13 岁），84.7% 至 89% 在 1 岁以内起病；最常见的是局灶性发作（约 66.6%）与婴儿痉挛（40.3% 至 50%）。STXBP1多数为新发变异未列入国家目录早期识别、诊断路径与康复要点
• 神经发育障碍与癫痫性脑病CTNNB1 相关神经发育障碍CTNNB1 综合征CTNNB1 neurodevelopmental disorderCTNNB1 综合征、β-连环蛋白相关神经发育障碍、CTNNB1-NDD所有患者都有发育迟缓与不同程度的认知损害（从轻度到极重度），运动发育落后见于全部被评估者。CTNNB1多数为新发变异未列入国家目录早期识别、诊断路径与康复要点
• 神经发育障碍与癫痫性脑病SATB2 相关障碍Glass 综合征SATB2-associated syndrome　SASGlass 综合征、SATB2 综合征、2q33.1 缺失综合征、SATB2-associated syndrome语言落后见于 100% 的患者：以严重的表达性语言障碍与儿童言语失用为主，理解通常保留得更好；多数孩子以手势、手语或沟通设备为主要沟通方式。12 岁以上的一组随访中，69% 的总词汇量在 10 个词以内。SATB2多数为新发变异未列入国家目录早期识别、诊断路径与康复要点
• 遗传代谢病鸟氨酸氨甲酰基转移酶缺乏症OTC 缺乏症Ornithine transcarbamylase deficiency　OTCDOTC 缺乏症、OTCD、高氨血症 2 型、尿素循环障碍男性患儿多在新生儿期起病：出生时可无异常，生后数天出现易激惹、嗜睡、拒食、呼吸急促，可迅速发展为痉挛、昏迷与呼吸衰竭。晚发型在发热、感染、高蛋白饮食或手术后发作，表现为发作性呕吐、头痛、行为异常与意识障碍。OTCX 连锁遗传第一批目录 第 85 项早期识别、诊断路径与康复要点
• 遗传代谢病瓜氨酸血症Citrullinemia希特林蛋白缺陷病、Citrin 缺乏症、NICCD、CTLN1血串联质谱见瓜氨酸升高是最常见的提示。Ⅰ型的瓜氨酸升高更明显；Ⅱ型（希特林蛋白缺陷）常见瓜氨酸、苏氨酸、蛋氨酸、酪氨酸与精氨酸一起升高，也有只表现为瓜氨酸升高的。ASS1 / SLC25A13常染色体隐性遗传第一批目录 第 18 项早期识别、诊断路径与康复要点
• 遗传代谢病精氨酸酶缺乏症高精氨酸血症Arginase deficiency　ARG1-D高精氨酸血症、精氨酸血症、ARG1 缺乏症、尿素循环障碍幼儿期出现动作笨拙、易跌倒、吞咽困难；未经治疗会逐渐发展为下肢为主的痉挛性瘫痪，走路越来越费力，最终可能丧失行走能力。ARG1常染色体隐性遗传第一批目录 第 6 项早期识别、诊断路径与康复要点
• 遗传代谢病丙酸血症PAPropionic acidemia　PAPA、丙酰辅酶 A 羧化酶缺乏症、酮症性高甘氨酸血症、丙酸尿症血酰基肉碱谱见丙酰肉碱（C3）与 C3/C2 比值增高是最常见的提示，甘氨酸水平也增高。这一项与甲基丙二酸血症的提示相同，靠尿有机酸分开：本病是 3-羟基丙酸与甲基枸橼酸增高，尿甲基丙二酸正常。PCCA / PCCB常染色体隐性遗传第一批目录 第 99 项早期识别、诊断路径与康复要点
• 遗传代谢病异戊酸血症IVAIsovaleric acidemia　IVAIVA、异戊酰辅酶 A 脱氢酶缺乏症、汗脚综合征急性新生儿型在出生后 1 至 2 周内起病急骤：喂养困难、呕吐、肌无力、肌张力减退、嗜睡直至昏迷，伴代谢性酸中毒、高氨血症、酮症与全血细胞减少。慢性间歇型常因上呼吸道感染或高蛋白饮食诱发，反复发生呕吐、嗜睡、昏迷与酸中毒伴酮尿。IVD常染色体隐性遗传第一批目录 第 58 项早期识别、诊断路径与康复要点
• 遗传代谢病半乳糖血症GALGalactosemia　GAL经典型半乳糖血症、GALT 缺乏症、半乳糖不耐受很多国家已将半乳糖血症纳入新生儿筛查，通常用荧光定量方法检测足跟血滤纸片中的半乳糖含量。血中半乳糖或 1-磷酸半乳糖增多、尿半乳糖醇与半乳糖酸升高是主要提示。GALT常染色体隐性遗传第一批目录 第 30 项早期识别、诊断路径与康复要点
• 遗传代谢病原发性肉碱缺乏症PCDPrimary carnitine deficiency　PCDPCD、肉碱转运障碍、肉碱摄取障碍、系统性肉碱缺乏血串联质谱见游离肉碱水平明显降低（患者常低于 5 µmol/L，正常参考值 10 至 60 µmol/L），并伴多种酰基肉碱降低。许多国家已把本病列为新生儿筛查的常规项目，确诊的患儿可以完全没有临床表现。SLC22A5常染色体隐性遗传第一批目录 第 15 项早期识别、诊断路径与康复要点
• 遗传代谢病戈谢病高雪氏病Gaucher disease　GD高雪氏病、葡萄糖脑苷脂病、家族性脾性贫血、Gaucher 病Ⅱ型常在新生儿期至婴儿期发病、进展较快，出现迅速进展的延髓麻痹、动眼障碍、癫痫发作、角弓反张与认知障碍；Ⅲ型早期像Ⅰ型，随后逐渐出现神经系统受累。GBA1常染色体隐性遗传第一批目录 第 31 项早期识别、诊断路径与康复要点
• 神经肌肉病全身型重症肌无力重症肌无力Generalized myasthenia gravis　GMG重症肌无力、MG、全身型 MG、神经肌肉接头病骨骼肌无力的特点是波动性和易疲劳性、晨轻暮重：活动后加重、休息后减轻。无力多分布于面部、球部、颈部、背部与四肢近端，查体腱反射正常、无感觉障碍、无病理征。无单一致病基因多数病因未明第一批目录 第 32 项早期识别、诊断路径与康复要点
• 骨骼与结缔组织低碱性磷酸酶血症低磷酸酯酶症Hypophosphatasia　HPP低磷酸酯酶症、HPP、碱性磷酸酶缺乏症可以发生骨折与长骨假骨折，但指南写明反复数次骨折的概率不是很高——这一点与成骨不全症不同。影像上可见颅骨畸形、长骨远端干骺端毛糙、四肢弯曲与脊柱侧弯。ALPL遗传方式随分型而定第一批目录 第 50 项早期识别、诊断路径与康复要点
• 骨骼与结缔组织马凡综合征蜘蛛指综合征Marfan syndrome　MFS马方综合征、蜘蛛指（趾）综合征、MFS关节松弛是本病的骨骼表现之一，家长常描述为「身上软」「关节能掰到奇怪的角度」；同时可见扁平足、瘦高身材、手指和脚趾细长。FBN1常染色体显性遗传第一批目录 第 68 项早期识别、诊断路径与康复要点
• 神经肌肉病面肩肱型肌营养不良症FSHDFacioscapulohumeral muscular dystrophy　FSHDFSHD、面肩肱型肌营养不良、面肩胛肱型肌营养不良无力的分布很特别：面部肌肉、肩胛骨的稳定肌与足背屈肌。表现为表情少、闭眼不紧、吹不响口哨、抬手时肩胛骨翘起来像翅膀。D4Z4 重复序列（4q35）／SMCHD1、DNMT3B、LRIF1常染色体显性遗传第二批目录 第 25 项早期识别、诊断路径与康复要点
• 神经肌肉病先天性肌营养不良（胶原Ⅵ相关肌病）Ullrich 型Collagen VI-related dystrophies　COL6-RDUllrich 先天性肌营养不良、Bethlem 肌病、胶原Ⅵ相关肌病、COL6-RDUllrich 型表现为先天性无力与肌张力低下，常有胎动减少的病史；Bethlem 型在儿童早期出现肌张力低下与运动里程碑延迟，轻度的无力与低张可以从出生就存在。COL6A1 / COL6A2 / COL6A3遗传方式随分型而定未列入国家目录早期识别、诊断路径与康复要点
• 神经肌肉病慢性炎性脱髓鞘性多发性神经根神经病CIDPChronic inflammatory demyelinating polyradiculoneuropathy　CIDPCIDP、慢性格林巴利、慢性炎性脱髓鞘性多发性神经病典型表现是对称的近端与远端无力同时存在：孩子走路变差、上楼梯要扶、蹲下站不起来、反复摔跤，并在数月里逐渐加重或反复波动。无单一致病基因多数病因未明第二批目录 第 13 项早期识别、诊断路径与康复要点
• 神经发育障碍与癫痫性脑病Pelizaeus-Merzbacher 病PMDPelizaeus-Merzbacher disease　PMDPMD、PLP1 相关障碍、佩梅病、髓鞘形成障碍眼球震颤是最早出现的表现之一，多在婴儿期就能看到：眼球持续不自主摆动，家长常描述为「眼睛一直在动、看不住东西」。PLP1X 连锁遗传未列入国家目录早期识别、诊断路径与康复要点
• 神经发育障碍与癫痫性脑病亚历山大病GFAP 脑白质病Alexander diseaseAlexander 病、GFAP 相关脑白质病、亚历山大氏病巨脑（头围明显增大）是新生儿型与婴儿型的特征之一，与严重的发育落后、倒退与癫痫一起出现。GFAP多数为新发变异未列入国家目录早期识别、诊断路径与康复要点
• 神经发育障碍与癫痫性脑病Canavan 病海绵状脑白质营养不良Canavan disease卡纳万病、海绵状脑白质营养不良、ASPA 缺乏症巨脑（头围明显增大）是本病三个核心特征之一，与神经发育落后、肌张力异常一起出现。ASPA常染色体隐性遗传未列入国家目录早期识别、诊断路径与康复要点
• 遗传代谢病Zellweger 谱系障碍过氧化物酶体病Zellweger spectrum disorder　ZSD过氧化物酶体生成障碍、Zellweger 综合征、新生儿肾上腺脑白质营养不良、婴儿型 Refsum 病受累的新生儿肌张力低下且吃奶差，这是最早、也最常见的一组表现；较轻型的孩子同样以肌张力低下与发育落后为典型表现。PEX1 等 13 个 PEX 基因常染色体隐性遗传未列入国家目录早期识别、诊断路径与康复要点
• 遗传代谢病Menkes 病卷发综合征Menkes disease门克斯病、钢发综合征、ATP7A 相关铜转运障碍、枕角综合征典型的经过是：正常妊娠与分娩之后有 6 至 12 周的健康期，1.5 至 3 个月时开始丢失已获得的发育里程碑，同时出现肌张力低下、惊厥与生长迟滞。ATP7AX 连锁遗传未列入国家目录早期识别、诊断路径与康复要点
• 神经发育障碍与癫痫性脑病Aicardi-Goutières 综合征AGSAicardi-Goutières syndrome　AGSAGS、假性 TORCH 综合征、I 型干扰素病多数患儿在生后最初几周之后起病，常常是在一段看起来正常的发育之后：亚急性出现严重脑病，表现为极度易激惹、间歇性无菌性发热、已获得技能的丢失与头围增长变慢。TREX1、RNASEH2A/B/C、SAMHD1、ADAR、IFIH1遗传方式随分型而定未列入国家目录早期识别、诊断路径与康复要点
• 神经发育障碍与癫痫性脑病L1 综合征拇指内收综合征L1 syndromeL1CAM 相关障碍、X 连锁脑积水、MASA 综合征、X 连锁复杂型胼胝体发育不全X 连锁脑积水的男孩出生时就有严重脑积水，头围明显增大；受累较轻的男孩脑积水可以是亚临床的，只因为发育落后去检查才被发现。L1CAMX 连锁遗传未列入国家目录早期识别、诊断路径与康复要点
• 神经发育障碍与癫痫性脑病共济失调毛细血管扩张症A-TAtaxia-telangiectasia　A-TA-T、Louis-Bar 综合征、毛细血管扩张性共济失调经典型以儿童期起病的进行性神经系统表现为特征，最先出现的就是小脑性共济失调：走路摇晃、站不稳、动作辨距不准，并随年龄加重。ATM常染色体隐性遗传未列入国家目录早期识别、诊断路径与康复要点
• 神经发育障碍与癫痫性脑病KCNQ2 相关障碍KCNQ2 癫痫KCNQ2-related disorders自限性家族性新生儿癫痫、KCNQ2 脑病、新生儿惊厥、KCNQ2-DEE自限性家族性新生儿癫痫在足月出生后 2 至 8 天开始发作，出生到发作之间总有一段无发作的间隔；发作突然起病、运动表现突出，常伴呼吸暂停与发绀。新生儿起病的发育性癫痫性脑病则在生后第一周内就每天多次发作，以强直为主。KCNQ2常染色体显性遗传未列入国家目录早期识别、诊断路径与康复要点
• 骨骼与结缔组织进行性骨化性纤维发育不良石人症Fibrodysplasia ossificans progressiva　FOPFOP、石人综合征、进行性骨化性肌炎异位骨化从颈部与肩部开始，沿身体向下、向四肢发展，关节被逐个固定，活动能力进行性丧失。孩子往往先是某个方向抬不起来，之后范围越来越大。ACVR1常染色体显性遗传第二批目录 第 28 项早期识别、诊断路径与康复要点
• 神经发育障碍与癫痫性脑病Dandy-Walker 畸形后颅窝囊肿Dandy-Walker malformation丹迪-沃克畸形、Dandy-Walker 综合征、小脑蚓部发育不全运动发育落后很常见，尤其是爬、走与动作协调；部分孩子还有肌肉僵硬与下肢部分瘫痪（痉挛性截瘫）。病因多样，无单一致病基因多数病因未明未列入国家目录早期识别、诊断路径与康复要点
• 神经发育障碍与癫痫性脑病Sturge-Weber 综合征脑颜面血管瘤病Sturge-Weber syndrome　SWS斯德奇-韦伯综合征、脑三叉神经血管瘤病、葡萄酒色斑、鲜红斑痣多数患者出生时就有鲜红斑痣（葡萄酒色胎记）：最常在面部，通常在前额、颞部或眼睑，多为一侧但也可以两侧。它起初是平的，颜色从浅粉到深紫不等，随时间可变深、变厚。GNAQ多数为新发变异未列入国家目录早期识别、诊断路径与康复要点
• 神经发育障碍与癫痫性脑病多小脑回多小脑回畸形Polymicrogyria　PMG多微小脑回、皮质发育畸形、PMG双侧型常有反复发作的癫痫，这些发作可能很难控制、甚至用抗癫痫药物无法控制；最轻的单侧局灶型可能只有轻度发作，用药可以控制。病因多样，无单一致病基因多数病因未明未列入国家目录早期识别、诊断路径与康复要点
• 其他系统Bardet-Biedl 综合征BBSBardet-Biedl syndrome　BBS巴尔得-别德尔综合征、BBS、纤毛病视网膜视锥-视杆细胞营养不良是核心表现。早期黄斑受累通常先表现为夜盲，随后是进行性的周边视野丧失、色觉辨别下降，以及整体视力下降。还可有斜视、散光与白内障。BBS1 等多个 BBS 基因常染色体隐性遗传第二批目录 第 8 项早期识别、诊断路径与康复要点
• 其他系统Leber 先天性黑矇LCALeber congenital amaurosis　LCALCA、早发型严重视网膜营养不良、Leber 黑矇生后第一年内出现严重视力损害，常伴畏光、眼球震颤与高度远视；瞳孔对光反应迟钝，或者完全没有反应。部分孩子还有内斜视。20 多个基因中的任一个常染色体隐性遗传第二批目录 第 43 项早期识别、诊断路径与康复要点
• 其他系统早产儿视网膜病变ROPRetinopathy of prematurity　ROPROP、早产儿眼底病变、晶状体后纤维增生症早期没有明显症状，只能靠散瞳眼底检查发现。进展后可出现眼球游动、震颤或其他异常运动、眼睛不追随物体、瞳孔发白、认不出人脸。非遗传性，与早产相关多数病因未明第二批目录 第 71 项早期识别、诊断路径与康复要点

从发现到确诊的六个步骤

1. ① 发现线索在常规儿保、发育评估或日常带养中发现上面那些线索。本院的发育评估承担这一步。 去看
2. ② 系统评估把孩子当前的运动、语言、认知、社交水平量出来，结合出生史、病史与体格检查，判断是单纯发育落后还是需要查病因。 去看
3. ③ 转诊怀疑病因不只是发育落后时，医生会告知转诊方向：神经系统表现为主的转小儿神经内科，生长、内分泌与代谢问题为主的转小儿内分泌科，需要基因诊断的转医学遗传科或临床遗传门诊。全国罕见病诊疗协作网的成员医院名单由国家卫生健康委公布，北京地区的牵头医院是北京协和医院。
4. ④ 基因检测与确诊不同的病有不同的首选检测：脊髓性肌萎缩症查 SMN1 拷贝数，杜氏肌营养不良先查肌酸激酶再做基因检测，Angelman 与 Prader-Willi 综合征先做甲基化分析，Rett 综合征查 MECP2。由经治医院决定查哪一项。
5. ⑤ 分子分型与遗传咨询确诊之后还要弄清是哪一种机制——再发风险按机制差别很大，直接关系到再生育的决定。由医学遗传科完成。
6. ⑥ 长期康复与随访确诊不是终点。运动、作业、言语、喂养与家庭指导是长期的事，本院承担这一段，并按经治医院的意见调整方案。 去看

本院服务

罕见病儿童确诊之后的长期康复训练，本院承接。北京宝秀兰爱儿门诊部是经北京市大兴区卫生健康委员会执业登记的综合门诊部，诊疗科目含儿科与康复医学科：8 个训练项目覆盖运动、作业、言语认知、感觉统合、行为矫正、融合教育、早期综合与小儿推拿，30 位教学人员分 6 个方向，由医生评估后制定方案，按孩子当前的功能与所处分期定训练目标，每个阶段复评一次。确诊之前的一段本院同样承担：在发育评估中识别需要进一步查病因的孩子，并告知转诊方向。基因检测、确诊、药物治疗与手术不在本院的诊疗科目内，由全国罕见病诊疗协作网的成员医院完成，训练方案与经治医院的意见衔接。

初评需携带：

• 出生记录：出生证、出院小结（含胎龄、出生体重、Apgar 评分）
• 已有的诊断资料：基因检测报告、影像与化验单、专科病历与出院记录
• 既往做过的发育评估与康复记录
• 正在使用的药物、特殊配方、矫形器或辅具
• 家长录的视频：孩子平时的姿势、动作、发音与互动，比诊室里的十分钟更有代表性

先做儿童发育评估，确诊之后的长期训练见训练项目。

患者组织与家庭支持

• 中国罕见病联盟^[17]2018 年 10 月成立，由北京协和医院等发起，做罕见病的诊疗协作、研究与政策研究。
• 蔻德罕见病中心^[18]2013 年成立的罕见病领域公益组织，原名罕见病发展中心，可协助家庭对接病友社群与援助信息。
• 各病的患者组织脊髓性肌萎缩症、杜氏肌营养不良、天使综合征都有面向家庭的公益组织，链接在各自的病种页里。

患者组织提供的是信息与家庭互助，不替代医疗意见；本院与上述组织没有合作关系，列出是为方便家长自行联系。

参考文献与出处

1. 中华医学会医学遗传学分会, 中国医师协会医学遗传医师分会, 中国罕见病联盟, 北京协和医院. 《中国罕见病定义研究报告 2021》发布[EB/OL]. 新华网, 2021. (访问于 2026-09-10).　中国罕见病定义：新生儿发病率小于万分之一、患病率小于万分之一、患病人数少于 14 万，三者符合其一即为罕见病。
2. 国家卫生健康委员会, 科学技术部, 工业和信息化部, 国家药品监督管理局, 国家中医药管理局. 关于公布第一批罕见病目录的通知（国卫医发〔2018〕10 号）[S]. 中国政府网, 2018. (访问于 2026-09-10).　收录 121 种罕见病。
3. 国家卫生健康委员会, 科学技术部, 工业和信息化部, 国家药品监督管理局, 国家中医药管理局, 中央军委后勤保障部卫生局. 关于公布第二批罕见病目录的通知（国卫医政发〔2023〕26 号）[S]. 中华人民共和国工业和信息化部, 2023. (访问于 2026-09-10).　收录 86 种罕见病。
4. 国家卫生健康委员会办公厅. 关于印发罕见病诊疗指南（2019 年版）的通知（国卫办医函〔2019〕198 号）[S]. 国家卫生健康委员会, 2019. (访问于 2026-09-10).　对应第一批目录的 121 种病，由北京协和医院牵头编写。
5. 国家卫生健康委员会. 86 个罕见病病种诊疗指南（2025 年版）[S]. 国家卫生健康委员会, 2025. (访问于 2026-09-10).　对应第二批罕见病目录的 86 种病，Rett 综合征为第 72 章。
6. 国家卫生健康委员会办公厅. 关于建立全国罕见病诊疗协作网的通知（国卫办医函〔2019〕157 号）[S]. 中国政府网, 2019. (访问于 2026-09-10).　首批 324 家医院：国家级牵头医院 1 家（北京协和医院）、省级牵头医院 32 家、成员医院 291 家；北京市 13 家。
7. 国家卫生健康委员会. 国务院政策例行吹风会：介绍罕见病防治与保障工作有关情况[EB/OL]. 中国政府网, 2024. (访问于 2026-09-10).　全国罕见病诊疗协作网 2024 年扩至 419 家医院。
8. 国家卫生计生委办公厅. 儿童心理保健技术规范（含儿童心理行为发育问题预警征象筛查表）[S]. 国家卫生计生委, 2013. (访问于 2026-09-07).
9. 国家卫生计生委. 0 岁～6 岁儿童发育行为评估量表 WS/T 580—2017[S]. 中华人民共和国卫生行业标准, 2017. (访问于 2026-09-07).
10. 北京医学会罕见病分会, 北京医学会神经内科分会神经肌肉病学组, 中国肌萎缩侧索硬化协作组. 脊髓性肌萎缩症多学科管理专家共识[J]. 中华医学杂志, 2019, 99(19): 1460-1467. DOI: 10.3760/cma.j.issn.0376-2491.2019.19.006.
11. 北京医学会医学遗传学分会, 北京罕见病诊疗与保障学会. 脊髓性肌萎缩症遗传学诊断专家共识[J]. 中华医学杂志, 2020, 100(40): 3130-3140. DOI: 10.3760/cma.j.cn112137-20200803-02267.
12. 中华医学会医学遗传学分会遗传病临床实践指南撰写组, 谭虎, 梁德生, 等. 杜氏进行性肌营养不良的临床实践指南[J]. 中华医学遗传学杂志, 2020, 37(3): 258-262. DOI: 10.3760/cma.j.issn.1003-9406.2020.03.006.
13. Darras B T, Urion D K, Ghosh P S. Dystrophinopathies[EB/OL]. GeneReviews®, University of Washington, Seattle, 2022. (访问于 2026-09-10).
14. Williams C A, Beaudet A L, Clayton-Smith J, 等. Angelman syndrome 2005: updated consensus for diagnostic criteria[J]. American Journal of Medical Genetics Part A, 2006, 140(5): 413-418. DOI: 10.1002/ajmg.a.31074.
15. Dagli A I, Mathews J, Williams C A. Angelman Syndrome[EB/OL]. GeneReviews®, University of Washington, Seattle, 2025. (访问于 2026-09-10).
16. 中华医学会儿科学分会内分泌遗传代谢学组, 等. 中国 Prader-Willi 综合征诊治专家共识（2015）[J]. 中华儿科杂志, 2015, 53(6): 419-424. DOI: 10.3760/cma.j.issn.0578-1310.2015.06.006.
17. 中国罕见病联盟. 联盟简介[EB/OL]. 中国罕见病联盟, 2018. (访问于 2026-09-10).　2018 年 10 月成立，北京协和医院等发起。
18. 蔻德罕见病中心. 关于我们[EB/OL]. 蔻德罕见病中心（CORD）, 2013. (访问于 2026-09-10).　2013 年成立的罕见病领域公益组织，原名罕见病发展中心。