瓜氨酸血症：一个名字下的两个病Citrullinemia
瓜氨酸血症Ⅰ型由精氨酸琥珀酸合成酶缺陷引起：瓜氨酸不能继续进入尿素循环，氨与瓜氨酸在血液、尿液与脑脊液中蓄积，引起惊厥甚至昏迷，严重时导致脑水肿。Ⅱ型由希特林蛋白缺陷引起，这个蛋白是线粒体内膜上的天冬氨酸-谷氨酸载体，它失效后尿素循环受阻、胞质内还原状态改变，同时干扰糖酵解、糖异生与脂肪代谢。Ⅱ型在 1 岁内发病的称为希特林蛋白缺陷导致的新生儿肝内胆汁淤积症（NICCD），青春期以后发病的称为成人发作的瓜氨酸血症Ⅱ型（CTLN2）。
瓜氨酸血症概述
本病分为瓜氨酸血症Ⅰ型与Ⅱ型，均属于常染色体隐性遗传的尿素循环障碍性疾病。Ⅰ型由 ASS1 基因变异所致，Ⅱ型由编码希特林蛋白的 SLC25A13 基因变异所致。[3]
希特林蛋白缺陷在不同年龄有不同表型：1 岁内发病的是新生儿肝内胆汁淤积症，青春期以后发病的是成人发作的瓜氨酸血症Ⅱ型，还有介于两者之间的一型，表现为生长落后与血脂异常。[3],[5]
| 国家目录 | 《第一批罕见病目录》第 18 项：瓜氨酸血症[1] |
|---|---|
| 致病基因 | ASS1 / SLC25A13，位于 9q34.11 / 7q21.3，编码精氨酸琥珀酸合成酶（ASS）／ 希特林蛋白（Citrin），线粒体内膜上的天冬氨酸-谷氨酸载体[3],[10] |
| 遗传方式 | 常染色体隐性遗传 |
| OMIM | 215700（瓜氨酸血症Ⅰ型）、603471（瓜氨酸血症Ⅱ型（成人发作型））、605814（NICCD） |
| ORPHAcode | 187 |
| ICD-10 | E72.2（尿素循环代谢紊乱） |
| MeSH | D020159 |
| 别名 | 希特林蛋白缺陷病、Citrin 缺乏症、NICCD、CTLN1、CTLN2、新生儿肝内胆汁淤积症 |
| 权威条目 | Orphanet ORPHA:187OMIM 215700GeneReviews · Citrullinemia Type IGeneReviews · Citrin DeficiencyWikidata Q859142 |
早期识别信号
两型的第一印象完全不同：Ⅰ型是新生儿期急转直下的高氨血症，Ⅱ型是「黄疸一直不退、大便颜色浅」的小婴儿。两型归在同一个病名之下，是因为化验结果都有瓜氨酸升高。[3],[4]
- 出生后数天（Ⅰ型经典型）出生时看起来正常，随后出现高氨血症：逐渐嗜睡、吃奶差、常呕吐，可出现颅内压增高的表现；不及时处理会出现肌张力增高、痉挛、踝阵挛、惊厥与意识丧失。及时治疗的孩子可以存活，但通常留有明显的神经系统后遗症。[4]
- 出生后至 5 月龄（Ⅱ型 NICCD）最常见的表现是出生后黄疸持续不退，可伴大便颜色浅淡，肝脏轻度肿大或无明显肿大。其他表现包括喂养困难、生长发育迟缓、腹泻、低血糖与凝血时间延长。[3]
- 6 月龄至 1 岁（Ⅱ型的转归）大多数 NICCD 患儿的症状与体征在 6 个月至 1 岁左右自然缓解，或经饮食结构调整与药物治疗缓解。少部分在青春期以后发展为成人发作的瓜氨酸血症Ⅱ型。[3]
- 幼儿期以后（Ⅱ型的饮食偏好）大部分患者有明显的饮食偏好：嗜食豆类、高蛋白与高脂食物，厌食高糖类食物，体形多消瘦。这不是挑食，是身体在替自己做代谢上的选择——强行纠正反而有害。[3]
- 成年（Ⅱ型 CTLN2）通常在饮酒、摄入甜食、服用某些药物或感染后突然出现高氨血症所致的谵妄与意识混乱等精神异常，严重者易与肝性脑病混淆，病情发展急剧。[3]
可通过以下症状与体征页面，了解常见原因、评估要点及就诊建议：喂养困难、全面发育迟缓、癫痫发作、新生儿筛查结果异常、急性代谢危象。
病因与遗传
Ⅰ型：精氨酸琥珀酸合成酶把瓜氨酸与天冬氨酸合成精氨酸琥珀酸。这一步受阻，氨在体内蓄积出现高氨血症，瓜氨酸及尿素循环的其他副产物在血液、尿液与脑脊液中蓄积，造成一系列毒性损害。[3]
Ⅱ型：希特林蛋白是线粒体内膜上天冬氨酸-谷氨酸的载体，向胞质提供天冬氨酸参与尿素、蛋白质与核苷酸合成，同时把胞质中的还原型辅酶运进线粒体。它失效后胞质内天冬氨酸缺乏，尿素循环受阻、瓜氨酸蓄积。[3]
Ⅱ型还有一条代谢后果：胞质内还原状态升高，抑制糖酵解与糖异生，干扰蛋白质及核酸合成，同时抑制脂肪酸氧化、促进脂肪合成。这解释了患者为什么厌食高糖类食物而偏好高蛋白高脂食物，也解释了肝脂肪变性。[3]
再发风险
分型与病程
下表把两型按发病年龄并列，方便对照——同一张化验单上的瓜氨酸升高，在不同年龄指向的方向不一样。
| 分型／分期 | 起病 | 特征 |
|---|---|---|
| Ⅰ型经典型 | 新生儿期 | 高氨血症急性起病，存活者多有神经系统后遗症。ASS1 变异；血瓜氨酸升高更明显[4] |
| Ⅰ型迟发型 | 婴儿期以后 | 高氨血症发作形式与经典型相似，但神经系统表现更隐匿。也有终身无症状者[4] |
| Ⅱ型 NICCD | 出生后至 5 月龄 | 黄疸不退、肝大、生长发育迟缓。多数在 1 岁左右缓解[3] |
| Ⅱ型 CTLN2 | 青春期以后 | 发作性神经精神症状与高氨血症。少部分 NICCD 患儿会发展到这一型[3] |
患病率与人群
- 我国的分布。我国南方 SLC25A13 基因纯合变异频率约为 1/9200，北方约为 1/3500000，南方明显高于北方。这个差别决定了在南方出生或有南方家系背景的孩子，黄疸不退时要考虑到这个病。[3]
- 日本的数据。日本人群中 SLC25A13 纯合变异频率约 1/19000，与 NICCD 的发病率一致；成人发作型的发病率为 1/230000 至 1/100000。[3]
- 分布。瓜氨酸血症Ⅱ型在亚洲、北美与欧洲均有报道，患者主要分布在东亚地区。[3]
- 起病年龄。NICCD 患儿多在 2 月龄内发病，很少晚于 5 月龄；成人发作型大部分在成年后发病。Ⅰ型的经典型在新生儿期起病。[3],[4]
诊断路径
1 岁以内起病、以黄疸为主要表现、血清总胆红素与直接胆红素升高、血瓜氨酸等多种氨基酸升高的孩子应考虑 NICCD；确诊靠基因检测。Ⅰ型靠血氨、血瓜氨酸浓度与 ASS1 双等位基因变异确诊。
- 常规生化[3]NICCD 可见血清总胆红素与直接胆红素升高、转氨酶轻度升高、总胆汁酸显著升高、总蛋白与白蛋白降低、甲胎蛋白显著升高，以及低血糖、高脂血症、半乳糖血症与凝血功能轻度异常。
- 血串联质谱[3],[4]瓜氨酸、苏氨酸、蛋氨酸、酪氨酸与精氨酸水平增高，部分患者仅有瓜氨酸增高，可伴多种酰基肉碱增高。Ⅰ型的血瓜氨酸通常高于 500 µmol/L，血氨高于 150 µmol/L。
- 尿气相色谱质谱[3]NICCD 可见半乳糖、半乳糖醇、半乳糖酸与 4-羟基苯乳酸、4-羟基苯丙酮酸增高。
- 基因检测[3],[4]检测到两个 SLC25A13 等位基因均有致病变异即可确诊Ⅱ型；Ⅰ型为 ASS1 双等位基因致病变异。基因检测被认为是确诊 NICCD 的可靠手段。
- 肝脏病理与蛋白表达[3]NICCD 的显著改变是肝脂肪变性，可见微泡或大泡状脂肪变性、毛细胆管胆汁淤积、轻到中度纤维化；肝组织中希特林蛋白表达水平降低。
- 发育与喂养评估[3],[4]婴儿期有生长发育迟缓与喂养困难时，做发育评估与喂养评估，定期复评生长曲线；Ⅰ型经典型存活的孩子要系统评估运动、语言与认知。本院承担这一部分。
血串联质谱、尿气相色谱质谱与基因检测由筛查中心和代谢专科完成。宝秀兰做发育与喂养评估：Ⅱ型新生儿肝内胆汁淤积症的孩子在婴儿期以黄疸和生长迟缓为主，用 7 岁以下儿童生长标准与喂养困难分类跟踪；此后用宝秀兰儿童神经发育综合评估系统按固定间隔连续评估，每次危象之后增加一次评估。
鉴别诊断与病因评估
以下列出表现可能相近、需要鉴别或进一步评估病因的情况。部分临床诊断可与本病同时存在，具体判断应结合病史、体格检查及相关检查结果。
| 相关诊断或表现 | 评估线索 |
|---|---|
| 先天性胆道闭锁 | NICCD 与肝外胆道梗阻都表现为黄疸不退与大便颜色浅淡，这是最需要先分开的一组。胆道闭锁要争取时间手术，而 NICCD 的处理是换奶粉与补脂溶性维生素——方向完全不同。靠影像、肝活检与基因检测区分。[3] |
| 进行性家族性肝内胆汁淤积症 | 临床表现相似，但一般不会有氨基酸异常、低血糖与血清蛋白降低；其Ⅰ型与Ⅱ型的谷氨酰转肽酶水平正常也是鉴别要点。[3] |
| Alagille 综合征 | 同样可表现为胆汁淤积，但是累及肝、心脏、肾、椎骨与眼的多系统显性遗传病，有特殊面容；肝穿刺见肝内胆管发育不良，基因检测可确诊。[3] |
| 先天性胆汁酸合成障碍 | 新生儿期即可出现胆汁淤积，但不会有低血糖、甲胎蛋白显著升高、血清蛋白降低与氨基酸代谢异常；血清胆汁酸水平正常或极低，胆汁酸成分分析有助于鉴别。[3] |
| 其他尿素循环障碍 | 鸟氨酸氨甲酰基转移酶缺乏症的特点是尿乳清酸升高合并血瓜氨酸降低，与本病的瓜氨酸升高方向相反；精氨酸琥珀酸裂解酶缺乏症则可测到精氨酸琥珀酸。[3],[4] |
| 全面发育迟缓 | 婴儿期生长或发育迟缓，伴持续黄疸、低血糖或凝血异常时，应考虑相关代谢性疾病。功能评估不能代替病因检查，需结合代谢和遗传学结果判断。[3] |
治疗现状
两型的处理不同，且有一条关键的反直觉之处：常规治疗肝性脑病的高糖类、低蛋白饮食与输注高糖溶液，不能用于成人发作型的患者。以下只写治疗的构成，具体方案由代谢专科决定。
- NICCD 的饮食治疗[3]需改用无乳糖配方奶和（或）强化中链甘油三酯的治疗奶粉，同时补充脂溶性维生素 A、D、E、K。大部分患者预后良好，症状可在 1 岁内缓解。
- 利胆[3]熊去氧胆酸可用于利胆。
- 成人发作型的饮食治疗[3],[8],[5]适当降低糖类在总热量中的占比、适当提高蛋白与脂类的占比；血氨明显升高时蛋白质摄入量如何调整由代谢专科决定。
- 禁用的常规处理[3],[6],[7]饮酒、含糖食物及某些药物可诱发或加重成人发作型的症状；常规治疗肝性脑病的方法，如高糖类、低蛋白饮食以及输注高糖溶液，均不能用于这类患者；出现脑水肿时，含甘油或果糖的脱水剂（如甘油果糖注射液）同样禁用，降颅压用药由经治医生决定。这一条要写进病历首页与急救卡。
- 补充丙酮酸[3]有个案报道显示口服丙酮酸钠可减少成人发作型患者的高氨血症发作。
- 肝移植[3]肝移植是目前公认对本病最有效的治疗方法，可预防高氨血症相关脑病、纠正代谢紊乱并改变嗜好高蛋白的饮食习惯。
- 用药与随访药品的获批适应证、用法与医保支付条件会随时间变动，具体以药品说明书、经治医院的意见和当期公布的国家医保药品目录为准。本院不开展药物治疗，也不提供用药建议。
对症与并发症管理
康复与长期管理
康复的分量在两型之间差别很大：NICCD 多数在 1 岁内缓解，重点是这一段的喂养与生长；Ⅰ型经典型存活的孩子往往有明确的神经系统后遗症，需要长期康复。
- 喂养与进食[3]婴儿期喂养困难时做喂养评估与进食指导，配合治疗奶粉的方案；进食量不足影响生长时与营养科一起调整。言语认知训练
- 早期综合训练[4]生长发育迟缓或有神经系统后遗症时，按评估结果安排运动、认知、语言与生活自理的综合训练。早期综合训练
- 运动功能[4]高氨血症脑损伤后出现肌张力异常与运动障碍时，安排训练与体位管理，维持关节活动度与转移能力。运动训练
- 言语与沟通[4]语言发育落后或构音受影响时做言语训练；表达受限而理解较好的孩子可以引入替代沟通方式。言语认知训练
- 发育随访[5]即使婴儿期症状缓解，仍建议在 1 岁、2 岁与学龄前做发育评估，早发现学习与语言方面的问题。早期综合训练
康复不能替代代谢管理：训练要避开饥饿与感染期。有一条与其他代谢病相反，必须牢记：希特林蛋白缺陷的孩子（包括新生儿肝内胆汁淤积症已经缓解的）和成人发作型的患者都不能用高糖食物补充能量，训练前后的加餐安排要先与代谢专科确认——宝秀兰不自行决定这类孩子的饮食。内容上，喂养与进食、言语与沟通归入言语认知训练，运动功能归入运动训练，一岁以内的训练与长期发育随访归入早期综合训练。
相关的康复方法：
- S-S 法：言语认知训练的主要方法
- 高危儿早期干预：早期综合训练的主要方法
- 目标导向与任务导向训练：运动训练的主要方法
患者组织与家庭支持
- National Urea Cycle Disorders Foundation尿素循环障碍的患者家庭组织，提供疾病资料、急救卡模板与家庭支持信息。
- 全国罕见病诊疗协作网[11],[12]国家卫生健康委公布的成员医院名单。国家级牵头医院为北京协和医院；2024 年协作网已扩至 419 家医院。
- 中国罕见病联盟[13]2018 年 10 月成立，由北京协和医院等单位发起。
- 蔻德罕见病中心[14]2013 年成立的罕见病领域公益组织，可协助家庭对接病友社群、获取援助信息。
患者组织提供的是信息与家庭互助，不替代医疗意见；本院与上述组织没有合作关系，列出它们，是为了方便家长自行联系。
本院服务
瓜氨酸血症的孩子在本院可以接受发育评估、康复训练与家庭指导：医师评估后，按孩子当前的功能与疾病阶段确定训练目标，并分阶段复评；康复方案与经治医院的诊疗意见衔接。瓜氨酸血症的基因检测、确诊、专项药物治疗与手术不在本院开展，由专科医院或全国罕见病诊疗协作网成员医院完成。完整的承接范围与转诊路径见儿童罕见病总览。
初评需携带：
- 出生记录：出生证、出院小结，以及胎龄、出生体重、Apgar 评分等资料
- 既往诊断资料：基因检测报告、影像与化验结果、专科病历及出院记录
- 既往发育评估报告与康复记录
- 正在使用的药物、特殊配方、矫形器或辅具的相关资料
- 日常活动视频：记录儿童的姿势、动作、发音与互动表现，供评估时参考
相关的诊疗领域：高危儿与早产儿早期干预、全面发育迟缓、喂养困难与儿童营养咨询、儿童发育与行为评估。
关于瓜氨酸血症
新生儿筛查说瓜氨酸偏高，是不是就是这个病？
不一定，但不能等：接到通知后要立即联系医生复查并查血氨，孩子如有吃奶差、呕吐、嗜睡或呼吸急促，直接去急诊并告知筛查结果。瓜氨酸升高可以指向Ⅰ型，也可以指向希特林蛋白缺陷，还可能是采血时间、喂养状态造成的一过性变化。下一步通常是复查血串联质谱、查血氨与尿有机酸，必要时做基因检测。
了解详情孩子黄疸一个多月还不退，需要查这个吗？
值得查，尤其在我国南方或有南方家系背景的家庭——南方人群 SLC25A13 纯合变异频率约为 1/9200。黄疸不退合并大便颜色变浅时，首先要与先天性胆道闭锁分开，两者的处理完全不同。
孩子只吃肉和鸡蛋，不吃米饭和甜食，要不要纠正？
如果孩子确诊了希特林蛋白缺陷，这种偏好不是挑食，是身体在替自己做代谢上的选择，强行纠正可能有害。饮食怎么调整要由代谢专科与营养师决定。没有确诊的孩子，挑食另有原因，可以先做喂养评估。
这个病会影响智力吗？
看类型。Ⅱ型的婴儿期表现多数在 1 岁左右缓解，预后良好；Ⅰ型经典型即使及时治疗，存活者通常仍有明显的神经系统后遗症。所以Ⅰ型的孩子确诊后要尽早做发育评估并进入康复随访。
了解详情这个病在急诊要提醒医生什么？
三件事：一是发作时立刻查血氨；二是如果孩子确诊的是希特林蛋白缺陷，常规治疗肝性脑病用的高糖类低蛋白饮食与高糖输液不能用；三是希特林蛋白缺陷的患者出现脑水肿时，含甘油或果糖的脱水剂（如甘油果糖注射液）也不能用。把这三条写在随身的急救卡上。
了解详情图片来源与许可
- 新生儿足跟血滤纸片：采集的血斑用于苯丙酮尿症等疾病的筛查检测．U.S. Air Force photo/Staff Sgt Eric T. Sheler．公有领域．维基共享资源文件页 原始出处：USAF Photographic Archives ( image permalink )
- 儿童物理治疗室：治疗师在训练垫上带孩子做运动训练．P. K. Abdul Kader．CC BY-SA 4.0，本站的缩放版本沿用同一许可．维基共享资源文件页
- 尿素循环示意图（中文标注）：氨在线粒体内经氨甲酰磷酸、瓜氨酸进入胞质，依次生成精氨酸琥珀酸、精氨酸，最后由精氨酸酶水解为鸟氨酸与尿素．Yikrazuul，中文化 Shakiestone．CC BY-SA 3.0，本站的缩放版本沿用同一许可．维基共享资源文件页
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