Cornelia de Lange 综合征（德朗热综合征）：从怀孕时就长得慢Cornelia de Lange syndrome
Cornelia de Lange 综合征是一种影响多个器官系统的遗传性发育障碍，其严重程度分布在一个很宽的谱系上。经典型以特殊面容、生长障碍（常从宫内起病，身高体重终生低于第 5 百分位）、多毛与肢体畸形为特征。肢体畸形的轻重差别很大，从肘部或前臂完全缺如、少指、小手，到仅有细微的指骨异常。
Cornelia de Lange 综合征概述
本病最早由 Vrolik 于 1849 年描述；20 世纪 30 年代，荷兰儿科医生 Cornelia de Lange 报告了两名彼此没有亲缘关系、表现相似的女童，病名即由此而来。[3],[6]
中文名称有两种用法并行：医学期刊大多直接沿用英文原名而不翻译，患者组织与科普材料则采用音译名「德朗热综合征」。两种名称指的是同一种疾病。[6]
| 国家目录 | 未列入《第一批罕见病目录》与《第二批罕见病目录》[1],[2]。这不影响诊断，也不影响康复训练；影响的是罕见病相关的用药与保障政策——那些政策以目录为准，本病不适用 |
|---|---|
| 致病基因 | NIPBL（最常见）、SMC1A、SMC3、HDAC8、RAD21 等，其中 NIPBL 位于 5p13.2；这些基因编码 Nipped-B 样蛋白等粘连蛋白复合体相关蛋白[3],[4],[7] |
| 遗传方式 | 随分型而定 |
| OMIM | 122470 |
| ORPHAcode | 199 |
| MeSH | D003635 |
| 别名 | 德朗热综合征、CdLS、Brachmann-de Lange 综合征 |
| 权威条目 | Orphanet ORPHA:199OMIM 122470GeneReviewsMedlinePlus GeneticsWikidata Q1133289 |
早期识别信号
各项发育里程碑的数字只是大致参考：致病基因不同、病情轻重不同，患儿之间相差很大。一组 51 例的小样本中，NIPBL 变异的患儿学会坐、走与说出第一个词的年龄都晚于 SMC1A 变异的患儿；NIPBL 变异的患儿 5 岁时约六成能独走，不到四成开始说话。[3],[7]
- 孕期宫内生长受限，见于多数患者。[3]
- 出生时特殊面容（眉毛拱形浓密、在中央相连、长睫毛、鼻梁低平鼻孔前展、人中长而平滑、上唇薄、嘴角下垂），以及不同程度的肢体畸形——从肘部或前臂完全缺如到细微的指骨改变。[3]
- 婴儿期起多毛，见于头皮、面部、耳朵、背部与手臂。[3]
- 约 24 月龄半数患儿在这一年龄会走；到 10 岁时，95% 会走。[3]
- 约 3 岁半数患儿在这一年龄能自己吃饭；到 10 岁时，95% 能做到。[3]
- 幼儿期及以后出现类似孤独症的表现，可能导致回避或拒绝社交互动与身体接触。[3]
- 儿童期56% 的患者出现有临床意义的自伤行为，以手部动作最常见。[3]
可通过以下症状与体征页面，了解常见原因、评估要点及就诊建议：粗大运动发育落后、喂养困难、全面发育迟缓、身材矮小。
病因与遗传
相关基因编码的蛋白大多与「粘连蛋白复合体」有关。这一复合体是一种蛋白机器：细胞分裂时，它把复制好的两条染色体粘在一起；它还帮助 DNA 在细胞核内正确折叠，并调控邻近基因的开关。[4]
这些基因异常时，粘连蛋白复合体的功能受损，胚胎发育过程中一系列基因的开关时机随之打乱，面部、四肢骨骼与神经系统的发育因而受到影响。这也解释了本病为何同时出现特殊面容、肢体畸形、生长迟缓与智力障碍。[4],[3]
NIPBL 是最常见的致病基因，其所占比例的估计值从 50% 至 60% 到约 80% 不等。其余基因包括 SMC1A、SMC3、HDAC8、RAD21 等，各自所占比例为几个百分点或更低。[3],[4],[6]
再发风险
分型与病程
本病没有按病程划分的正式分期，而是按表现轻重分为经典型与非经典型，这一区分与变异的类型有关。
| 分型／分期 | 起病 | 特征 |
|---|---|---|
| 经典型（重型） | 宫内起病 | 生长迟缓重、结构畸形多、智力障碍重。多见于 NIPBL 的功能丧失型变异（如截断或剪接变异）。[3] |
| 非经典型（轻型） | 宫内或出生后 | 生长迟缓较轻、智力障碍较轻、结构异常较少。见于 NIPBL 的错义变异与框内缺失。[3] |
患病率与人群
诊断路径
诊断时先按临床特征评分，再做多基因检测。2018 年的国际共识声明定义了核心特征与提示特征。
- 临床怀疑[3]新生儿或婴儿期出现生长迟缓（常从产前起病）、特殊面容与肢体畸形等提示性表现。
- 临床评分[3]采用 2018 年国际共识声明的核心特征与提示特征评分系统，区分经典型与非经典型。
- 多基因组合检测[3]临床表现符合时，对 NIPBL、HDAC8、SMC1A、RAD21、SMC3、BRD4、MAU2 等做序列分析与缺失重复检测。
- 外显子组或全基因组测序[3]表现不典型时直接选用，不必先锁定候选基因。
- 发育与功能评估[3]评估患儿当前的运动、进食自理与沟通水平，作为设定训练目标的基线。本院承担这一部分。
临床评分与基因检测由遗传科完成。宝秀兰评估本病时有一点与其他疾病不同：部分患儿有肘部或前臂缺如等严重肢体畸形，标准化量表中需要双手完成的条目对他们没有意义。宝秀兰儿童神经发育综合评估系统会把因肢体条件无法测查的条目从本次年龄标尺中剔除，再重新计算，而不记为零分；这样得出的结果反映的才是孩子真实的能力，而不是肢体的缺失。喂养问题按喂养困难分类跟踪。
鉴别诊断与病因评估
以下列出表现可能相近、需要鉴别或进一步评估病因的情况。部分临床诊断可与本病同时存在，具体判断应结合病史、体格检查及相关检查结果。
| 相关诊断或表现 | 评估线索 |
|---|---|
| Rubinstein-Taybi 综合征 | 通过 CREBBP、EP300 基因检测区分。[3] |
| KBG 综合征与 Bohring-Opitz 综合征 | 同样需要与本病鉴别，分别通过 ANKRD11 与 ASXL1 基因检测区分。[3] |
| 胎儿酒精谱系障碍 | 两者的面容与生长表现有重叠，因此问清孕期饮酒史很重要。[3] |
| 全面发育迟缓与孤独症谱系障碍 | 发育迟缓伴宫内生长受限、连眉、肢体或手部异常时，应考虑本病等综合征性病因；孤独症相关行为或自伤行为也需纳入综合评估。[3] |
治疗现状
本病没有针对病因的药物。结构畸形由相应外科处理，其余方面则依靠长期的对症管理。
- 针对病因的治疗[3]目前没有针对病因的获批药物。膈疝、心脏缺陷等结构畸形由相应外科专科处理。国内的获批与医保情况以经治医院的信息为准。
- 用药与随访药品的获批适应证、用法与医保支付条件会随时间变动，具体以药品说明书、经治医院的意见和当期公布的国家医保药品目录为准。本院不开展药物治疗，也不提供用药建议。
对症与并发症管理
康复与长期管理
在本病患者中，56% 出现有临床意义的自伤，以手部动作最常见。自伤不是「不听话」，而是本病表现的一部分，也可能是疼痛的信号。处理时需要先由医生仔细排查胃食管反流、中耳炎、便秘、牙病与髋关节问题等常见的疼痛来源，再结合行为评估与环境因素，针对行为的功能实施干预。
- 言语训练[3]建议早期开始言语治疗。言语认知训练
- 运动训练[3]物理治疗力求最大限度地提高移动能力。设定训练目标时，要以本病里程碑的实际时间表为参考，而不是照搬普通孩子的节奏。运动训练
- 作业训练[3]针对精细动作障碍，同时训练进食自理；本病患儿掌握进食自理所需的时间尤其长，半数要到 3 岁才能做到。作业训练
- 行为干预[3]患儿可能符合孤独症谱系障碍干预的条件并从中获益，干预方式包括应用行为分析；但这并不意味着本病就是孤独症。行为矫正训练
对有肢体畸形的患儿，运动与作业训练的方案由康复科与骨科共同评估其实际肢体结构后制定，不能套用肢体结构正常孩子的动作模板，这是宝秀兰在本病康复中最要紧的一条。部分患儿有先天性心脏病，运动强度先经心脏科评估。训练内容方面，言语训练归入言语认知训练并尽早建立替代沟通，运动训练针对姿势与移动，作业训练针对够取与自理的代偿方式。
对应的训练项目：言语认知训练、运动训练、行为矫正训练、作业训练。
相关的康复方法：
- S-S 法：言语认知训练的主要方法
- 目标导向与任务导向训练：运动训练的主要方法
- 应用行为分析（ABA）：行为矫正训练的主要方法
患者组织与家庭支持
- 全国罕见病诊疗协作网[8],[9]国家卫生健康委公布的成员医院名单。国家级牵头医院为北京协和医院；2024 年协作网已扩至 419 家医院。
- 中国罕见病联盟[10]2018 年 10 月成立，由北京协和医院等单位发起。
- 蔻德罕见病中心[11]2013 年成立的罕见病领域公益组织，可协助家庭对接病友社群、获取援助信息。
患者组织提供的是信息与家庭互助，不替代医疗意见；本院与上述组织没有合作关系，列出它们，是为了方便家长自行联系。
本院服务
Cornelia de Lange 综合征的孩子在本院可以接受发育评估、康复训练与家庭指导：医师评估后，按孩子当前的功能与疾病阶段确定训练目标，并分阶段复评；康复方案与经治医院的诊疗意见衔接。Cornelia de Lange 综合征的基因检测、确诊、专项药物治疗与手术不在本院开展，由专科医院或全国罕见病诊疗协作网成员医院完成。完整的承接范围与转诊路径见儿童罕见病总览。
初评需携带：
- 出生记录：出生证、出院小结，以及胎龄、出生体重、Apgar 评分等资料
- 既往诊断资料：基因检测报告、影像与化验结果、专科病历及出院记录
- 既往发育评估报告与康复记录
- 正在使用的药物、特殊配方、矫形器或辅具的相关资料
- 日常活动视频：记录儿童的姿势、动作、发音与互动表现，供评估时参考
相关的诊疗领域：孤独症谱系障碍（自闭症）、全面发育迟缓、喂养困难与儿童营养咨询、儿童发育与行为评估。
关于Cornelia de Lange 综合征
孩子以后能自己吃饭、走路吗？
多数能够做到，但时间明显晚于普通孩子：半数患儿 3 岁时能自己吃饭，10 岁时 95% 能做到；半数在 24 月龄时会走，10 岁时 95% 会走。这些数字只是大致参考：一组 51 例的小样本中，NIPBL 变异的患儿学会坐、走与说出第一个词的年龄都晚于 SMC1A 变异的患儿；NIPBL 变异的患儿 5 岁时约六成能独走，不到四成开始说话。了解大致的时间表，有助于把训练目标定得恰当。
为什么孩子会咬自己、打自己？
56% 的患者出现有临床意义的自伤行为，以手部动作最常见。这是本病表现的一部分，并非孩子不听话。自伤也可能是疼痛的信号，需要先由医生排查胃食管反流、中耳炎、便秘、牙病与髋关节问题，再开展专门的行为干预，找出行为背后的功能。
孩子的睡眠问题怎么办？
尚无证据显示哪一种睡眠治疗方法对本病患者更有效。可以从常规的睡眠卫生入手，但不要期待某个特定方案有特别的效果。
这个病会遗传给下一胎吗？
多数患者的致病变异为新发变异。由于父母可能存在生殖腺嵌合，同胞再发风险约为 1.5%；另有估计为 2% 至 5%。SMC1A 与 HDAC8 相关型为 X 连锁，若母亲携带该变异，每次妊娠有 50% 的概率传给孩子。建议接受遗传咨询，按实际情况评估。
「德朗热综合征」和「Cornelia de Lange 综合征」是一个病吗？
是同一种疾病。中文有两种叫法并行：医学期刊大多直接使用英文原名，患者组织与科普材料则使用音译名「德朗热综合征」。检索时两个名称都可以使用。
图片来源与许可
参考文献与出处
- 国家卫生健康委员会, 科学技术部, 工业和信息化部, 国家药品监督管理局, 国家中医药管理局. 关于公布第一批罕见病目录的通知（国卫医发〔2018〕10 号）[S]. 中国政府网, 2018. (访问于 2026-09-10). 收录 121 种罕见病。
- 国家卫生健康委员会, 科学技术部, 工业和信息化部, 国家药品监督管理局, 国家中医药管理局, 中央军委后勤保障部卫生局. 关于公布第二批罕见病目录的通知（国卫医政发〔2023〕26 号）[S]. 中华人民共和国工业和信息化部, 2023. (访问于 2026-09-10). 收录 86 种罕见病。
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- MedlinePlus Genetics. Cornelia de Lange syndrome[EB/OL]. 美国国立医学图书馆, 2026. (访问于 2026-09-10).
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- 王荻兰, 杨玉, 杨利, 等. 2 例德朗热综合征的临床表现及遗传学特征分析[J]. 南昌大学学报（医学版）, 2021, 61(6). 中文文献里使用「德朗热综合征」这一译名的来源之一。
- Kline AD, Moss JF, Selicorni A, 等. Diagnosis and management of Cornelia de Lange syndrome: first international consensus statement[J]. Nature Reviews Genetics, 2018, 19(10): 649–666. DOI: 10.1038/s41576-018-0031-0.
- 国家卫生健康委员会办公厅. 关于建立全国罕见病诊疗协作网的通知（国卫办医函〔2019〕157 号）[S]. 中国政府网, 2019. (访问于 2026-09-10). 首批 324 家医院：国家级牵头医院 1 家（北京协和医院）、省级牵头医院 32 家、成员医院 291 家；北京市共 15 家，其中成员医院 13 家。
- 新华社. 诊疗水平再提升！全国罕见病诊疗协作网医院达 419 家[EB/OL]. 中国政府网, 2024. (访问于 2026-10-07). 2024 年 10 月 19 日报道：全国罕见病诊疗协作网医院总数达到 419 家，涵盖全国所有省份。
- 中国罕见病联盟. 联盟简介[EB/OL]. 中国罕见病联盟, 2018. (访问于 2026-09-10). 2018 年 10 月成立，北京协和医院等发起。
- 蔻德罕见病中心. 关于我们[EB/OL]. 蔻德罕见病中心（CORD）, 2013. (访问于 2026-09-10). 2013 年成立的罕见病领域公益组织，原名罕见病发展中心。
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