鸟氨酸氨甲酰基转移酶缺乏症：血氨升高的那几个小时Ornithine transcarbamylase deficiency
鸟氨酸氨甲酰基转移酶把氨甲酰基磷酸与鸟氨酸催化成瓜氨酸，是尿素循环中的一步。这一步受阻时，氨不能变成尿素排出体外，在血里堆积并毒害中枢神经系统；同时大量氨甲酰基磷酸转入胞质，使尿中乳清酸排出增多。男性患儿多在生后数天急性起病，表现为易激惹、嗜睡、拒食与呼吸急促，进展很快；较大年龄发病的孩子症状相对轻但形式多样，常在发热、感染、高蛋白饮食或手术后发作。血氨的高度与病情和预后密切相关。
鸟氨酸氨甲酰基转移酶缺乏症概述
本病属于尿素循环障碍，又称高氨血症 2 型，是这一组病里最常见的一种。致病基因 OTC 位于 X 染色体短臂。[3],[8]
鸟氨酸氨甲酰基转移酶在胞质中合成，转入线粒体后发挥作用；它在肝组织与小肠黏膜中表达，所以酶活性测定取的是肝细胞。[3]
| 国家目录 | 《第一批罕见病目录》第 85 项：鸟氨酸氨甲酰基转移酶缺乏症[1] |
|---|---|
| 致病基因 | OTC，位于 Xp11.4，编码鸟氨酸氨甲酰基转移酶（OTC），一种线粒体酶[3],[4],[8] |
| 遗传方式 | X 连锁遗传 |
| OMIM | 311250（鸟氨酸氨甲酰基转移酶缺乏症）、300461（OTC 基因） |
| ORPHAcode | 664 |
| ICD-10 | E72.4（鸟氨酸代谢紊乱） |
| MeSH | D020163 |
| 别名 | OTC 缺乏症、OTCD、高氨血症 2 型、尿素循环障碍 |
| 权威条目 | Orphanet ORPHA:664OMIM 311250GeneReviewsWikidata Q3043161 |
早期识别信号
这个病最值得记住的一句话是：新生儿期的重症经过很像败血症，而真正的分界线在血氨。男孩生后第一周出现不明原因的嗜睡、拒食与呼吸急促，查一次血氨的代价很小。[3],[4]
- 生后数天（早发型）出生时可无异常，生后数天出现易激惹、嗜睡、拒食、呼吸急促与昏睡，可迅速发展为痉挛、昏迷与呼吸衰竭。不紧急处理很快发展为代谢性脑病，常在生后 1 周内死亡；幸存者多遗留严重的智力损害。[3]
- 婴幼儿至学龄期（晚发型）发作性呕吐、头痛、行为异常、谵妄与精神错乱；可有肝大、反复癫痫发作与生长发育迟缓。发作之间可以完全正常，因此常被按消化系统疾病、脑炎或精神疾病处理。[3]
- 发作的诱因疾病、感染、应激、高蛋白饮食是常见的诱因。晚发型虽然症状较轻，但在这些情况下同样会出现危及生命的急性高氨血症发作。[3]
- 女性杂合子多数终身无症状，少数发病；发病年龄与临床表现有个体差异，既有早发型，也可表现为晚发型。家族里有男孩夭折史时，母亲与姐妹的评估不能省略。[3]
- 长期的神经心理表现本病常见的神经心理并发症包括发育落后、学习障碍、智力障碍、注意缺陷多动障碍与执行功能缺陷。这一条对学龄前与入学阶段的安排影响最直接。[4]
可通过以下症状与体征页面，了解常见原因、评估要点及就诊建议：发育倒退、喂养困难、全面发育迟缓、癫痫发作、急性代谢危象。
病因与遗传
OTC 基因变异使酶活性降低或丧失，瓜氨酸合成障碍，尿素循环中断，尿素不能正常生成，于是出现高血氨，引起中枢神经系统功能障碍以及血、尿中多种有机酸的代谢异常。[3]
瓜氨酸合成受阻后，大量氨甲酰基磷酸进入胞质，嘧啶合成增加，乳清酸磷酸核糖转移酶活性被抑制，乳清酸在体内蓄积、从尿中排出增多——这是尿乳清酸升高的由来，也是与氨甲酰磷酸合成酶 1 缺乏症等同样血瓜氨酸降低的尿素循环障碍鉴别的关键。[3],[5]
高血氨对神经系统毒性较大：干扰脑细胞能量代谢，使脑内兴奋性神经递质减少、抑制性神经递质增多，这是神经系统损伤的基础。[3]
再发风险
分型与病程
临床按起病年龄分为早发型与晚发型两类。下表按这两类整理，并把无症状杂合子与长期随访各单列一行。
| 分型／分期 | 起病 | 特征 |
|---|---|---|
| 早发型 | 新生儿期 | 起病急、病情凶险，血氨常高于 300 µmol/L 并持续升高。主要发生在男性患儿；不紧急处理常在生后 1 周内死亡[3] |
| 晚发型 | 儿童期至成年 | 发作性神经精神症状，发作间期可完全正常。半合子男性与杂合子女性都可能；发作时血氨高于 150 µmol/L[3] |
| 无症状杂合子 | 不定 | 多数终身无症状。少数在妊娠、感染或手术等应激下首次发病[3] |
| 长期随访 | 确诊之后 | 重点是防止再次发作，并处理发育、学习与注意力方面的问题。康复与教育支持在这一段介入[4] |
患病率与人群
诊断路径
诊断靠典型临床特征、家族史与实验室结果三者结合。典型的生化表型是血氨增高、血瓜氨酸降低、尿乳清酸增高；这三项不典型时再做肝细胞酶活性测定或基因检测。
- 临床怀疑[3]新生儿男婴出现急性脑病（易激惹、喂养困难、呼吸急促、嗜睡）与低体温；或儿童、青少年、成人出现脑病或精神症状发作，包括不稳定行为、意识障碍与谵妄。
- 家族史[3]男孩在生后第 1 周因「败血症」或不明原因的嗜睡、拒食、呼吸急促而死亡，或家族中有人反复发作性呕吐、行为异常与意识障碍——这类病史要主动询问。
- 血氨[3]血氨峰值与病情严重程度及预后密切相关：超过 100 µmol/L 可有兴奋与行为异常，超过 200 µmol/L 可有意识障碍与惊厥，达到 400 µmol/L 以上可出现昏迷、呼吸困难、智力低下甚至猝死。晚发型在发作间期可以正常，所以要在发作当时查。
- 尿有机酸[3],[5],[6]气相色谱质谱可见尿乳清酸与尿嘧啶排出明显增加，与血瓜氨酸降低同时出现时指向本病，可与同样血瓜氨酸降低、但尿乳清酸不高的氨甲酰磷酸合成酶 1 缺乏症和 N-乙酰谷氨酸合成酶缺乏症分开；瓜氨酸血症Ⅰ型、精氨酸酶缺乏症与 HHH 综合征的尿乳清酸也可升高，单凭这一项不能定为本病。
- 血氨基酸[3],[5]血瓜氨酸水平降低、谷氨酰胺水平增高；也有部分患者血瓜氨酸正常。
- 酶活性与基因[3]男性患者或发病的女性，肝细胞 OTC 酶活性通常为正常人的 5% 至 25%。基因检测在男性患者可发现半合子致病变异，女性患者携带一个致病变异（与 X 染色体失活有关）。
- 发育与学习能力评估[4]病情稳定后要系统评估运动、语言、认知、注意力与执行功能，作为康复与入学支持的依据，并定期复评。本院承担这一部分。
血氨、血氨基酸与基因检测由代谢专科完成。宝秀兰做发育与学习能力评估：这个病里发病的女性杂合子与晚发型男孩常常表现为注意力差、学习吃力，而不是明显的发育落后，用宝秀兰儿童神经发育综合评估系统评估整体水平，学龄期加用 SNAP-Ⅳ 评定量表评估注意力；韦氏儿童智力量表第四版由具备资质的机构施测，宝秀兰结合其结果分析具体环节。每一次高氨血症发作之后都要重新评估一次，与上一次对照。
鉴别诊断与病因评估
以下列出表现可能相近、需要鉴别或进一步评估病因的情况。部分临床诊断可与本病同时存在，具体判断应结合病史、体格检查及相关检查结果。
| 相关诊断或表现 | 评估线索 |
|---|---|
| 新生儿败血症 | 生后数天的嗜睡、拒食、呼吸急促与感染难以区分，这是本病最常见的被误认方向。区别的办法只有一个：在按感染处理的同时查一次血氨。血氨明显升高时要立即按代谢性脑病处理。[3] |
| 其他尿素循环障碍 | 氨甲酰磷酸合成酶 1 缺乏症、精氨酸琥珀酸合成酶缺乏症（瓜氨酸血症Ⅰ型）、精氨酸酶缺乏症都可引起高氨血症。本病的特点是尿乳清酸升高合并血瓜氨酸降低；瓜氨酸血症Ⅰ型则是血瓜氨酸明显升高。[3] |
| 有机酸血症 | 丙酸血症、甲基丙二酸血症与多种羧化酶缺乏症也可有高氨血症，但通常伴明显的代谢性酸中毒与酮症，血酰基肉碱谱与尿有机酸谱的形态不同。[3] |
| 脂肪酸氧化代谢病 | 中链酰基辅酶 A 脱氢酶缺乏症与原发性肉碱缺乏症在禁食后发作，特点是低酮性低血糖，靠血酰基肉碱谱区分。[3] |
| 脑炎与精神疾病 | 晚发型以发作性呕吐、行为异常、谵妄起病，容易被按脑炎或精神疾病处理。反复测血氨、查血氨基酸、酰基肉碱与尿乳清酸、有机酸有助于鉴别。[3] |
| 全面发育迟缓 | 发育迟缓伴不明原因的反复呕吐或意识改变时，应考虑尿素循环障碍。发育评估描述当前功能，病因判断还需相应代谢与遗传检查。[4] |
| 注意缺陷多动障碍 | 注意缺陷多动障碍与执行功能缺陷是本病的典型并发症。已确诊的孩子出现这些表现时，要按本病的并发症去管理，而不是当作独立问题；同时注意用药方案需与代谢专科沟通。[4] |
治疗现状
本病目前尚无特效治疗方法。主要原则是控制饮食、减少蛋白质摄入、减少血氨产生、避免出现高氨血症，并用药物促进血氨代谢。以下只写治疗的构成与用药边界，具体方案由代谢专科决定。
- 急症治疗[3]出现脑病与高氨血症时按急症处理：静脉注射苯甲酸钠或苯丁酸钠、精氨酸、左卡尼汀及乳果糖等降低血氨；严重高氨血症可通过血液滤过透析迅速降低血氨。同时停止蛋白质摄入、保证能量供给、保持大便通畅。
- 缓解期的饮食治疗[3]以低蛋白、高热量饮食为主。蛋白质摄入量维持在最低生理需要量，限制为每日每公斤体重 1 至 1.5 克，少食肉类与豆制品；热量以淀粉、糖类为主。具体由代谢专科与营养师制定。
- 降血氨药物[3]常用苯甲酸钠或苯丁酸钠、精氨酸与瓜氨酸。苯甲酸钠与苯乙酸钠可引起体内肉碱缺乏，因此需要同时补充左卡尼汀。
- 要避开的药物[3],[4],[5]丙戊酸钠、阿司匹林等药物可诱发或加重高氨血症，治疗时应注意避免使用；全身用糖皮质激素（口服或静脉）同样可诱发高氨血症，应避免使用，确需使用时由经治医生与代谢专科共同决定。这一条要写进孩子的病历首页与急救卡——本病的孩子常因为癫痫发作被处方抗癫痫药。
- 血液透析与肝移植[3]药物治疗效果欠佳时考虑尽快透析。活体肝移植是最有效的方法，可纠正尿素循环障碍、明显降低血氨，但不能逆转肝移植前已经发生的神经系统损伤。
- 用药与随访药品的获批适应证、用法与医保支付条件会随时间变动，具体以药品说明书、经治医院的意见和当期公布的国家医保药品目录为准。本院不开展药物治疗，也不提供用药建议。
对症与并发症管理
- 生病时的家庭应急方案。发热、呕吐、腹泻或不能进食时要尽早就医，按代谢专科给的方案提前增加热量、减少或暂停天然蛋白。不要在家等待观察——这段时间正是发作的窗口。[3]
- 癫痫发作。需要抗癫痫治疗时，用药选择要避开可诱发或加重高氨血症的药物，由神经科与代谢专科共同决定。[3]
- 手术、麻醉与预防接种。手术与麻醉都属于应激，围手术期的能量与蛋白管理要提前与代谢专科沟通。预防接种不明显增加高氨血症发作的风险，按与健康儿童相同的程序接种；接种后体温超过 38℃ 时及时退热。[3],[5],[7]
- 注意力与执行功能。学龄前后出现注意力、组织计划方面的困难时，先做评估再谈干预；用药方案需与代谢专科沟通。[4]
康复与长期管理
康复面对的是危象留下的问题与长期的学习能力问题两部分。前者多见于新生儿期起病的孩子，后者在症状较轻的孩子身上也会出现，往往到入园入学才被发现。
- 早期综合训练[4]危象之后按发育评估的结果安排运动、认知、语言与生活自理的综合训练，强度随代谢状态调整。早期综合训练
- 运动功能[3]针对高氨血症脑损伤后的运动障碍安排训练与体位管理，维持关节活动度、改善姿势与转移能力。运动训练
- 言语与沟通[4]语言落后或构音受影响时做言语训练；表达受限而理解较好的孩子可以引入替代沟通方式。言语认知训练
- 学习与注意力支持[4]学习障碍、注意缺陷与执行功能缺陷是本病常见的长期问题。做法是先评估、再针对具体环节做训练与环境调整，并与幼儿园、学校沟通支持方式。行为矫正训练
- 喂养与进食[3]低蛋白高热量饮食的执行难度不小，吃得少、挑食都会影响能量供给。喂养评估与进食指导要与营养科的方案一致。言语认知训练
康复不能替代代谢管理：训练要避开饥饿与感染期，长时间禁食或大强度运动都可能诱发高氨血症，安排训练前先与代谢专科确认。训练中出现呕吐、异常嗜睡要立即停止并就医——宝秀兰把这一条写在训练档案首页，所有接触孩子的治疗师都要知晓。内容上，一岁以内纳入早期综合训练，此后运动功能、言语与沟通、喂养与进食、学习与注意力支持按评估结果安排。
对应的训练项目：早期综合训练、言语认知训练、运动训练、行为矫正训练。
相关的康复方法：
- 高危儿早期干预：早期综合训练的主要方法
- 目标导向与任务导向训练：运动训练的主要方法
- S-S 法：言语认知训练的主要方法
- 应用行为分析（ABA）：行为矫正训练的主要方法
患者组织与家庭支持
- National Urea Cycle Disorders Foundation尿素循环障碍的患者家庭组织，提供疾病资料、急救卡模板与家庭支持信息。
- 全国罕见病诊疗协作网[9],[10]国家卫生健康委公布的成员医院名单。国家级牵头医院为北京协和医院；2024 年协作网已扩至 419 家医院。
- 中国罕见病联盟[11]2018 年 10 月成立，由北京协和医院等单位发起。
- 蔻德罕见病中心[12]2013 年成立的罕见病领域公益组织，可协助家庭对接病友社群、获取援助信息。
患者组织提供的是信息与家庭互助，不替代医疗意见；本院与上述组织没有合作关系，列出它们，是为了方便家长自行联系。
本院服务
鸟氨酸氨甲酰基转移酶缺乏症的孩子在本院可以接受发育评估、康复训练与家庭指导：医师评估后，按孩子当前的功能与疾病阶段确定训练目标，并分阶段复评；康复方案与经治医院的诊疗意见衔接。鸟氨酸氨甲酰基转移酶缺乏症的基因检测、确诊、专项药物治疗与手术不在本院开展，由专科医院或全国罕见病诊疗协作网成员医院完成。完整的承接范围与转诊路径见儿童罕见病总览。
初评需携带：
- 出生记录：出生证、出院小结，以及胎龄、出生体重、Apgar 评分等资料
- 既往诊断资料：基因检测报告、影像与化验结果、专科病历及出院记录
- 既往发育评估报告与康复记录
- 正在使用的药物、特殊配方、矫形器或辅具的相关资料
- 日常活动视频：记录儿童的姿势、动作、发音与互动表现，供评估时参考
相关的诊疗领域：全面发育迟缓、注意缺陷多动障碍（多动症）、学习困难与学习障碍、喂养困难与儿童营养咨询、儿童发育与行为评估。
关于鸟氨酸氨甲酰基转移酶缺乏症
男孩生后几天嗜睡、不吃奶，医生按感染治，需要提醒查什么吗？
可以请医生加一项血氨。新生儿期的尿素循环障碍与败血症在表现上几乎一样，区别在化验单上：血氨明显升高时要立即按代谢性脑病处理。这项检查在多数医院都能做，代价很小。
了解详情孩子平时都好好的，只是生病时会呕吐、变糊涂，这也是吗？
晚发型正是这个样子：发作之间可以完全正常，发作时才出现呕吐、头痛、行为异常与意识障碍。关键是在发作当时抽血查血氨——缓解之后再查，结果可能已经正常。
妈妈是携带者，自己会不会发病？
多数女性杂合子终身无症状，但少数会发病，与 X 染色体失活的偏移有关，发病年龄与轻重都有个体差异。家族里有男孩早年夭折史时，母亲与姐妹的评估不能省略，妊娠与手术前尤其要说明家族史。
孩子确诊后癫痫发作，用药有什么要注意的？
丙戊酸钠、阿司匹林等药物可诱发或加重高氨血症，治疗时应避免使用；全身用糖皮质激素（口服或静脉）同样可诱发高氨血症，确需使用时由经治医生与代谢专科共同决定。把这一条写进病历首页与随身急救卡，就诊时主动告诉医生。具体用药由神经科与代谢专科共同决定。
孩子智力没问题，但上幼儿园后坐不住、丢三落四，和这个病有关吗？
可能有关。发育落后、学习障碍、注意缺陷多动障碍与执行功能缺陷是本病常见的神经心理并发症，症状轻的孩子也可能出现。先做评估看落在哪些环节，再决定训练与学校支持的做法。
了解详情图片来源与许可
- 新生儿足跟血滤纸片：采集的血斑用于苯丙酮尿症等疾病的筛查检测．U.S. Air Force photo/Staff Sgt Eric T. Sheler．公有领域．维基共享资源文件页 原始出处：USAF Photographic Archives ( image permalink )
- 儿童物理治疗室：治疗师在训练垫上带孩子做运动训练．P. K. Abdul Kader．CC BY-SA 4.0，本站的缩放版本沿用同一许可．维基共享资源文件页
- 尿素循环示意图（中文标注）：氨在线粒体内经氨甲酰磷酸、瓜氨酸进入胞质，依次生成精氨酸琥珀酸、精氨酸，最后由精氨酸酶水解为鸟氨酸与尿素．Yikrazuul，中文化 Shakiestone．CC BY-SA 3.0，本站的缩放版本沿用同一许可．维基共享资源文件页
参考文献与出处
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