脑肌酸缺乏综合征：发育落后、语言障碍与癫痫，尿血检查与波谱可以提示Cerebral creatine deficiency syndromes

脑肌酸缺乏综合征概述

1994 年，Stöckler 等在一名有锥体外系运动障碍、血尿肌酐极低的患儿身上，用脑质子磁共振波谱发现全脑肌酸缺乏，报告了第一种肌酸代谢缺陷，后来明确为 GAMT 缺乏症。^[4],[3]

2001 年，Salomons 等报告了 X 连锁的肌酸转运体（SLC6A8）缺陷：男性先证者脑波谱上肌酸信号消失，而血尿肌酸升高；同年，Item 等在两名智力障碍的姐妹中发现 AGAT 缺乏症，是第三种肌酸代谢缺陷。^[5],[6]

早期识别信号

三型的表现都不特异，单看症状很难与其他原因的发育落后区分；线索在于化验指纹与家族史——同胞或舅舅有类似表现，提示 X 连锁的肌酸转运体缺乏症。^[3]

• 3 月龄至 2 岁GAMT 缺乏症首发多在 3 至 6 月龄到 2 岁之间；肌酸转运体缺乏的男孩首发在 4 至 54 个月；以发育迟缓与肌张力低下起病。^[3]
• 幼儿期言语落后突出；癫痫陆续出现，GAMT 缺乏症的发作类型包括肌阵挛、强直-阵挛、复杂部分性、点头与失张力发作；行为问题（多动、孤独症样、自伤）在 GAMT 缺乏症中超过 75%。^[3]
• 学龄期肌酸转运体缺乏的男孩 85% 有行为问题，最常见的是注意缺陷和／或多动（55%）与孤独症样表现（41%），也有社交焦虑、刻板、冲动与攻击；约 45% 有面容特点（小头、前额宽、面中部后缩、耳廓异常、眼窝深、体形瘦长）；35% 有体重增长差、呕吐、便秘等胃肠问题；部分心电图 QTc 延长。^[3]
• 12 岁前GAMT 缺乏症约 30% 出现舞蹈样动作、手足徐动、肌张力障碍或共济失调，头颅磁共振可见基底节信号异常；肌酸转运体缺乏的男孩 26% 有痉挛。^[3]
• 成年肌酸转运体缺乏的成年男性可有肌病面容、上睑下垂、眼外肌麻痹或帕金森综合征；慢性便秘可发展为巨结肠、肠梗阻甚至肠穿孔。诊断年龄 1 至 66 岁都有，寿命可以正常。^[3]
• 全程肌酸转运体缺乏症的杂合女性多数无症状或只有轻度智力障碍，少数表现接近男性（智力障碍、难治性癫痫与行为问题）。^[3]

上述首发表现各有一页，写明更常见的原因是什么、什么情况需要排查病因：肌张力低下、语言发育迟缓、全面发育迟缓、癫痫发作、共济失调。

病因与遗传

肌酸由两步酶促反应合成：先由 AGAT 把精氨酸的脒基转给甘氨酸，生成胍基乙酸；再由 GAMT 给胍基乙酸加上甲基，生成肌酸。合成主要在肾脏、胰腺（AGAT 活性高）与肝脏（GAMT 活性高）中进行。^[3]

合成的肌酸经血液运到肌肉与大脑，靠钠、氯依赖的肌酸转运体（SLC6A8 编码）进入细胞。肌酸-磷酸肌酸系统是肌肉与大脑储存和转换能量的关键。^[3]

GAMT 或 GATM 的双等位致病变异使酶缺乏、肌酸合成不足，GAMT 缺乏时还会堆积达到神经毒性水平的胍基乙酸；SLC6A8 的半合子（男性）或杂合（女性）致病变异使转运体缺乏，肌酸运不进大脑与肌肉。三型都没有发现有临床意义的基因型与表型对应关系。^[3]

再发风险

• GAMT 缺乏症与 AGAT 缺乏症：常染色体隐性遗传。父母都是携带者时，每一胎有 25% 的机会患病、50% 是携带者、25% 既不患病也不携带。携带者的生化检查正常，只能靠家系变异的分子检测识别。^[3]
• 肌酸转运体缺乏症：X 连锁遗传。母亲携带变异时，每一胎有 50% 的机会遗传：男孩遗传即患病，女孩遗传后为杂合子，可能出现相关表现。一项 85 个家系的研究中，30% 的男性患者是新发变异，7% 的母亲存在体细胞或生殖细胞嵌合。杂合的母亲可有学习困难、轻度智力障碍或癫痫史。^[3]
• 建议对家族中的高危新生儿尽早做分子或生化检测，以便早诊断、早治疗（肌酸转运体缺乏症早治疗能否改变结局尚未证实）。家系变异明确后，可做产前诊断或胚胎植入前遗传学检测，分子检测是首选。^[3]

分型与病程

本病按缺陷的环节分三型，外加肌酸转运体缺乏症的杂合女性。三型的发育与语言问题相同，差别在癫痫、运动障碍、肌病与化验指纹上。

患病率与人群

• 三型的构成。按已登记的家系数据，肌酸转运体缺乏约占 64% 的家系，GAMT 缺乏约 33%，AGAT 缺乏约 3%。已报道的 GAMT 缺乏症约 130 例、AGAT 缺乏症 16 例、肌酸转运体缺乏症约 130 例。^[3]
• 患病率。GAMT 缺乏症在普通人群中的发病率估计为 1/2640000 至 1/250000，美国犹他与纽约的新生儿中估计约 1/405655。肌酸转运体缺乏症在智力障碍男性中占 0.4% 至 1.4%，一项神经发育障碍人群研究中为 2.64%。AGAT 缺乏症的携带率估计约 1/1292。^[3]
• 中国数据。复旦大学附属儿科医院 2017 至 2022 年对 3500 余名发育迟缓、智力障碍、癫痫、行为或运动障碍、言语语言障碍的儿童做血尿代谢物与基因检测，经磁共振波谱确诊 14 例（约 0.39%），其中 GAMT 缺乏症 6 例、肌酸转运体缺乏症 8 例；起病都在 1 至 2 岁，全部发育迟缓，9 例有癫痫，8 例有运动或行为障碍。截至该研究，国内共报道 30 例，尚无 AGAT 缺乏症的报道。首都医科大学附属北京儿童医院 2016 至 2024 年确诊的 5 例肌酸转运体缺乏症均为男孩，1 岁 1 个月至 1 岁 10 个月起病，确诊时 1 岁 3 个月至 9 岁；全部有智力与运动发育落后，4 例有抽搐、2 例有孤独症样行为，头颅磁共振都有髓鞘化不良或轻度落后，磁共振波谱都见肌酸峰降低。^[7],[8]

诊断路径

确诊依靠检出 GAMT 或 GATM 的双等位致病变异，或 SLC6A8 的半合子（男性）、杂合（女性）致病变异。尿血胍基乙酸、尿肌酸/肌酐比与脑磁共振波谱能在基因检测之前给出提示，也用于判断意义未明的变异。

• 临床怀疑^[3]发育迟缓、认知或智力障碍、肌张力低下、癫痫或难治性癫痫、运动障碍（舞蹈样动作、手足徐动、肌张力障碍）、行为问题（注意缺陷多动、孤独症谱系、攻击）；家族中男性同胞或舅舅有类似表现，或父母近亲结婚、同胞患病。
• 尿血生化^[3],[7]GAMT 缺乏：尿、血或脑脊液胍基乙酸升高，肌酸与肌酐降低或偏低；AGAT 缺乏：胍基乙酸降低，肌酸与肌酐降低或偏低；肌酸转运体缺乏：男性尿肌酸/肌酐比升高，女性可正常或轻度升高。国内有医院用液相色谱-串联质谱测干血斑与尿样做初筛。
• 脑磁共振波谱^[3]GAMT 缺乏、AGAT 缺乏与肌酸转运体缺乏的男性，脑内肌酸峰缺失或明显降低；杂合女性部分降低或正常。
• 基因检测^[3]按生化结果选定基因测序，只找到一个或找不到变异时加做缺失与重复分析；也可选用含这三个基因的癫痫、智力障碍或孤独症多基因组合，或外显子组测序。SLC6A8 在 16 号染色体上有一个旁系同源拷贝，可能干扰检测结果。
• 确诊后的评估^[3]疑有发作时做脑电图；发育与神经心理评估；有运动障碍时录像记录；1 岁以后筛查行为、睡眠、注意缺陷多动、焦虑与孤独症特征；补充治疗前查基线肾功能；肌酸转运体缺乏症做心电图与心脏超声；营养与生长评估。
• 标准化发育评估^[3]评估运动、适应、认知与言语语言能力，并用客观测验评估智力。本院承担这一部分。

鉴别诊断

治疗现状

没有发表过临床实践指南，也没有任何机构批准用于本病的药物。三型都有针对性的营养补充方案，由遗传代谢科制定并随访，不能自行购买补充剂替代。

• GAMT 缺乏症^[3]口服一水肌酸补充脑肌酸，同时补充鸟氨酸，并限制精氨酸或蛋白质（很多中心以限蛋白代替限精氨酸），配合必需氨基酸配方防止蛋白质营养不良。
• AGAT 缺乏症^[3]口服一水肌酸补充脑肌酸。
• 肌酸转运体缺乏症^[3]口服一水肌酸，同时补充精氨酸与甘氨酸；建议新确诊者三种同时开始，但这一方案的临床效果尚未得到证实。
• 针对病因的药物^[3]目前没有针对病因的获批药物，几种候选药物仍在细胞或动物实验阶段。国内的获批与医保情况以经治医院的信息为准。
• 用药与随访药品的获批适应证、用法与医保支付条件会随时间变动，以药品说明书、经治医院的意见和当期公布的国家医保药品目录为准。本院不开展药物治疗，也不提供用药建议。

对症与并发症管理

• 癫痫。由有经验的神经科医生按常规方案用抗癫痫药；没有哪一种药被证实专门适用于本病。^[3]
• 运动障碍。由运动障碍专科用药处理，药物无效时可考虑脑深部电刺激。^[3]
• 补充治疗期间的监测。用磁共振波谱定期复查脑肌酸水平；每年查一次肾功能（肾小球滤过率），排查肌酸相关肾病；GAMT 缺乏症每 3 至 6 个月查生长、营养、血胍基乙酸、氨基酸、血氨与蛋白指标，肌酸转运体缺乏症每 3 至 6 个月查血胍基乙酸与氨基酸。^[3]
• 心脏与消化。肌酸转运体缺乏症的一组男孩中 39% 心电图 QTc 延长，确诊时做心电图与心脏超声；便秘要积极处理，成年患者有慢性便秘发展为巨结肠、肠梗阻的报道。^[3]

康复与长期管理

发育迟缓与言语语言障碍是三型共有的表现，行为问题在 GAMT 缺乏症与肌酸转运体缺乏症中都很常见。康复要与代谢科的补充治疗同步进行：建议每次随访都评估发育与神经系统，并按个人情况安排教育与训练。

• 言语训练^[3]针对表达与理解分别训练；肌酸转运体缺乏的孩子要留意语义理解与口腔运动计划的困难，训练不只是「多说」。言语认知训练
• 替代沟通^[3]表达困难的孩子由言语治疗师做替代与辅助沟通评估，从图片交换到语音输出设备；替代沟通不会妨碍口语发展。言语认知训练
• 行为干预^[3]多动、孤独症样表现、冲动与自伤常见，可以接受孤独症的干预方法，如应用行为分析；需要用药时由发育儿科医生评估。行为矫正训练
• 运动训练^[3]肌张力低下、宽基底步态或共济失调、肌张力障碍都可见，物理治疗提高活动能力、减少挛缩等后期问题，按需使用辅具。运动训练
• 作业治疗^[3]精细动作困难影响进食、梳洗、穿衣与书写时，由作业治疗师训练。作业训练
• 早期综合训练^[3]0 至 3 岁转诊早期干预，统筹运动、言语、喂养与行为。早期综合训练
• 融合教育支持^[3]按客观测验得到的认知水平与行为情况制定个别化的教育计划。融合教育

对应的训练项目：早期综合训练、融合教育、言语认知训练、运动训练、行为矫正训练、作业训练。

患者组织与家庭支持

• Association for Creatine Deficiencies^[3]面向三型家庭的组织。本页的通路示意图由该组织以开放许可发布。
• 全国罕见病诊疗协作网^[10],[11]国家卫生健康委公布的成员医院名单，北京地区的牵头医院是北京协和医院；2024 年协作网已扩至 419 家医院。
• 中国罕见病联盟^[12]2018 年 10 月成立，由北京协和医院等发起。
• 蔻德罕见病中心^[13]2013 年成立的罕见病领域公益组织，可协助家庭对接病友社群与援助信息。

患者组织提供的是信息与家庭互助，不替代医疗意见；本院与上述组织没有合作关系，列出是为方便家长自行联系。

本院服务

罕见病儿童确诊之后的长期康复训练，本院承接。北京宝秀兰爱儿门诊部是经北京市大兴区卫生健康委员会执业登记的综合门诊部，诊疗科目含儿科与康复医学科：8 个训练项目覆盖运动、作业、言语认知、感觉统合、行为矫正、融合教育、早期综合与小儿推拿，30 位教学人员分 6 个方向，由医生评估后制定方案，按孩子当前的功能与所处分期定训练目标，每个阶段复评一次。确诊之前的一段本院同样承担：在发育评估中识别需要进一步查病因的孩子，并告知转诊方向。基因检测、确诊、药物治疗与手术不在本院的诊疗科目内，由全国罕见病诊疗协作网的成员医院完成，训练方案与经治医院的意见衔接。

初评需携带：

• 出生记录：出生证、出院小结（含胎龄、出生体重、Apgar 评分）
• 已有的诊断资料：基因检测报告、影像与化验单、专科病历与出院记录
• 既往做过的发育评估与康复记录
• 正在使用的药物、特殊配方、矫形器或辅具
• 家长录的视频：孩子平时的姿势、动作、发音与互动，比诊室里的十分钟更有代表性

相关的诊疗领域：自闭症谱系障碍 ASD、全面发育落后、言语发音障碍、多动症 ADHD。

图片来源与许可

1. 肌酸的合成与转运，以及三型缺陷各断在哪一环：正常时 AGAT 生成胍基乙酸，GAMT 生成肌酸，再经转运体进入大脑；AGAT 或 GAMT 缺乏时合不成肌酸，转运体缺乏时肌酸进不了脑．The Association for Creatine Deficiencies．CC BY 4.0．维基共享资源文件页　原始出处：creatineinfo.org
2. 一名肌酸转运体缺乏症女孩枕叶灰质的磁共振波谱：A 为基线，B 为 28 个月后复查；C、D 放大显示肌酸（Cr）与胆碱（Cho）两个峰的高低，E 为 86 名健康人的平均谱．Malene Mejdahl Nielsen, Esben Thade Petersen, 等．CC BY 4.0．维基共享资源文件页　原始出处：Molecular Genetics and Metabolism, 2023, 140(3): 107694. DOI: 10.1016/j.ymgme.2023.107694.

参考文献与出处

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2. 国家卫生健康委员会, 科学技术部, 工业和信息化部, 国家药品监督管理局, 国家中医药管理局, 中央军委后勤保障部卫生局. 关于公布第二批罕见病目录的通知（国卫医政发〔2023〕26 号）[S]. 中华人民共和国工业和信息化部, 2023. (访问于 2026-09-10).　收录 86 种罕见病。
3. Mercimek-Andrews S, Salomons G S. Creatine Deficiency Disorders[EB/OL]. GeneReviews®, University of Washington, Seattle, 2025. (访问于 2026-09-11).　2009 年 1 月首发，2022 年 2 月全面更新，2025 年 8 月修订。
4. Stöckler S, Holzbach U, Hanefeld F, 等. Creatine deficiency in the brain: a new, treatable inborn error of metabolism[J]. Pediatric Research, 1994, 36(3): 409-413. DOI: 10.1203/00006450-199409000-00023.　第一种肌酸代谢缺陷的报告，后来明确为 GAMT 缺乏症。
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