同型半胱氨酸血症：发育落后、晶状体脱位与血栓风险Homocystinuria
同型半胱氨酸是蛋氨酸代谢的中间产物。经典型同型半胱氨酸血症由胱硫醚 β-合成酶缺乏引起，转硫途径受阻，同型半胱氨酸在血与尿中异常升高。眼、骨骼、血管与中枢神经这四个系统都可能受累，可以只累及其中一个。孩子出生时多无异常，婴儿期只表现为生长与发育迟缓，常在 3 岁以后因为眼部问题（近视、晶状体脱位）才被诊断。本病要与体检中常见的「同型半胱氨酸偏高」区分开：后者多由生活方式、基础疾病、药物或叶酸代谢的常见多态性引起，不是这个罕见病。
同型半胱氨酸血症概述
广义的高同型半胱氨酸血症指各种原因造成的血同型半胱氨酸升高，包括后天获得型；狭义的同型半胱氨酸血症（同型半胱氨酸尿症）特指 CBS 缺乏所致的经典型。[3]
先天遗传型主要有三类原因：CBS 缺乏、钴胺素代谢障碍与叶酸代谢障碍（如亚甲基四氢叶酸还原酶缺陷）。它们都使同型半胱氨酸升高，但伴随表现与蛋氨酸水平不同。[3]
| 国家目录 | 《第一批罕见病目录》第 45 项：同型半胱氨酸血症[1] |
|---|---|
| 致病基因 | CBS（经典型）；MMACHC 等（钴胺素代谢障碍），位于 21q22.3（CBS），编码胱硫醚 β-合成酶（CBS）[3],[10] |
| 遗传方式 | 常染色体隐性遗传 |
| OMIM | 236200（经典型（CBS 缺乏））、277400（cblC 型（伴甲基丙二酸血症）） |
| ORPHAcode | 394 |
| ICD-10 | E72.1（含硫氨基酸代谢紊乱） |
| MeSH | D006712 |
| 别名 | 同型半胱氨酸尿症、高同型半胱氨酸血症、经典型同型半胱氨酸血症、CBS 缺乏症、胱硫醚 β-合成酶缺乏症 |
| 权威条目 | Orphanet ORPHA:394OMIM 236200GeneReviews：CBS 缺乏所致同型半胱氨酸尿症GeneReviews：细胞内钴胺素代谢障碍MedlinePlus Genetics |
早期识别信号
婴儿期只有「长得慢、发育慢」这一条，难以识别。提示诊断的往往是眼部表现：3 岁以后近视加深很快，或查出晶状体脱位；再加上类似马方综合征的体型。[3]
- 婴儿期出生时多无异常，表现只有生长与发育迟缓，没有特异性。[3]
- 3 岁以后·眼部晶状体异位引起的近视与虹膜震颤，晚期可合并散光、青光眼、葡萄肿、白内障、视网膜脱离与视神经萎缩。多数未治疗者在 8 岁前出现晶状体脱位。[3],[4]
- 学龄期·神经与精神智力障碍较常见且多为进展性；约半数有精神或行为障碍，约两成合并惊厥。对维生素 B6 治疗敏感的类型智力损害较轻。[3]
- 骨骼类似马方综合征的体型，可合并脊柱侧凸、漏斗胸、鸡胸、膝外翻与弓形足；X 线可见全身性骨质疏松。[3]
- 各年龄·血管血栓事件可发生在各个年龄段、累及各类血管，尤其是脑血管。也有既往无症状者以一次血栓事件起病的情况。[3],[4]
- 少见表现自发性气胸与急性胰腺炎较少见。[3]
可通过以下症状与体征页面，了解常见原因、评估要点及就诊建议：发育倒退、全面发育迟缓、癫痫发作、新生儿筛查结果异常。
病因与遗传
CBS 位于 21q22.3，编码胱硫醚 β-合成酶。酶缺乏时，同型半胱氨酸不能经转硫途径转化为胱硫醚与半胱氨酸，在体内堆积；血蛋氨酸随之升高，胱氨酸降低。[3]
钴胺素代谢障碍（cblC、cblD、cblE、cblG、cblF、cblJ 等，另有 X 连锁遗传的 cblX 型）与叶酸代谢障碍（MTHFR 缺陷）涉及的是另一条通路——再甲基化，这些类型的血蛋氨酸不升反降；其中 cblC 等类型同时伴甲基丙二酸血症。[3],[10],[9]
高水平的同型半胱氨酸会改变血管壁、增加血小板黏附性，这是本病各年龄段都有血栓风险的原因。[3]
再发风险
分型与病程
本病按对维生素 B6 的反应分型，这决定了治疗方案与预后的差别；另按病因分为经典型与其他遗传型。
| 分型／分期 | 起病 | 特征 |
|---|---|---|
| 经典型·维生素 B6 反应型 | 婴儿期起病、多在 3 岁后诊断 | 智力损害较轻，晶状体脱位出现较晚。靠维生素 B6 负荷试验判断[3],[4] |
| 经典型·维生素 B6 无反应型 | 同上 | 表现通常更重，晶状体脱位出现更早。需要限制蛋氨酸的饮食治疗[3],[4] |
| 钴胺素代谢障碍（如 cblC 型） | 多在婴儿期 | 智力低下常见，可有肾动脉栓塞、溶血尿毒综合征、肺动脉高压与视神经萎缩。无晶状体脱位与骨骼畸形；部分类型同时伴甲基丙二酸血症[3] |
| 叶酸代谢障碍（MTHFR 缺陷） | 早发型在婴幼儿期，晚发型在儿童期至成年 | 以神经系统表现为主：发育迟缓、小头、共济失调、癫痫，晚发型可有精神障碍与脑血管意外。无骨骼与眼部病变[3] |
患病率与人群
诊断路径
生长发育迟缓加精神神经异常的患者，若血蛋氨酸与同型半胱氨酸升高、血胱氨酸降低、尿同型半胱氨酸升高，结合 CBS 酶活性降低与基因检测，可以确诊经典型。蛋氨酸是升还是降，是区分几条通路的关键。
- 血尿氨基酸检测[3]典型表现是血蛋氨酸与同型半胱氨酸升高、胱氨酸降低甚至测不出。尿中这些化合物不稳定、容易分解，取样要用新鲜尿液。
- 看蛋氨酸的方向[3]经典型的蛋氨酸升高；钴胺素代谢障碍与亚甲基四氢叶酸还原酶缺陷所致者蛋氨酸降低。钴胺素代谢障碍通常还有巨幼细胞性贫血。
- 眼科检查[3]散瞳查晶状体位置：晶状体脱位是经典型的重要线索，钴胺素与叶酸代谢障碍没有这一表现。
- 酶活性与基因检测[3]CBS 酶活性可有不同程度降低；基因检测明确病因、指导家系遗传咨询与产前诊断。已报道 140 余种 CBS 变异。
- 维生素 B6 负荷试验[3],[4]判断是否为维生素 B6 反应型，这决定后续的治疗方案。由代谢专科执行。
- 发育与学习能力评估[3]认知、语言与学习能力的基线评估与定期复评；有视力损害的孩子要一并评估学习通道。本院承担这一部分。
血尿氨基酸检测、酶活性与基因检测由代谢专科完成，眼科检查由眼科完成。宝秀兰做的是发育与学习能力评估：这个病的孩子不少是到学龄期才因为学习吃力而受到注意，用宝秀兰儿童神经发育综合评估系统评估整体水平；学龄期的韦氏儿童智力量表第四版由具备资质的机构施测，宝秀兰关注其各分测验之间的落差。晶状体脱位影响视力时，认知评估的结果要结合视力一并解读，否则会把「看不清」误记成「不会」。
鉴别诊断与病因评估
以下列出表现可能相近、需要鉴别或进一步评估病因的情况。部分临床诊断可与本病同时存在，具体判断应结合病史、体格检查及相关检查结果。
| 相关诊断或表现 | 评估线索 |
|---|---|
| 马方综合征 | 两者表现相似：细长体型、脊柱侧凸、漏斗胸、晶状体脱位。区别在于马方综合征的晶状体多向上脱位、智力正常，本病常有智力障碍、骨质疏松与血同型半胱氨酸升高。检测血同型半胱氨酸即可区分。[3] |
| 甲基丙二酸血症 | cblC 等钴胺素代谢障碍同时有甲基丙二酸血症与同型半胱氨酸血症，是我国较常见的一类。靠血蛋氨酸方向、尿甲基丙二酸与基因检测区分。[3] |
| 亚甲基四氢叶酸还原酶缺陷 | 以神经系统表现为主，无骨骼与眼部病变；血蛋氨酸降低。早发型在婴幼儿期起病，可有发育迟缓、小头、共济失调与癫痫。[3] |
| 后天的维生素 B12 与叶酸缺乏 | 也可使同型半胱氨酸升高，发病年龄普遍较晚，与饮食、吸收与药物有关。体检发现同型半胱氨酸偏高时，多数属于这一类或常见多态性，不要直接按罕见病处理。[3] |
| 全面发育迟缓 | 婴幼儿期可仅表现为生长或发育迟缓。若同时存在近视加深、细长体型或相关血栓病史，应进一步评估血同型半胱氨酸和氨基酸等指标。[3] |
治疗现状
治疗目标是降低血同型半胱氨酸水平、支持神经系统发育、延缓并发症。方案取决于是否为维生素 B6 反应型，由代谢专科决定。
- 维生素 B6[3]先做负荷试验分出反应型与无反应型；反应型者按专科方案长期维持，部分患儿因叶酸缺乏而反应不佳，需要同时补充叶酸，并按血维生素 B12 水平补充维生素 B12。
- 饮食治疗[3]对大剂量维生素 B6 无反应者，需严格限制蛋氨酸摄入并补充胱氨酸，同时由营养师保证整体营养。
- 甜菜碱[3]通过把同型半胱氨酸重新甲基化为蛋氨酸来降低血同型半胱氨酸。它在降低同型半胱氨酸的同时会使血蛋氨酸升高，曾有使用后蛋氨酸升高引起脑水肿的个案报道，因此需要监测。
- 用药与随访药品的获批适应证、用法与医保支付条件会随时间变动，具体以药品说明书、经治医院的意见和当期公布的国家医保药品目录为准。本院不开展药物治疗，也不提供用药建议。
对症与并发症管理
康复与长期管理
康复针对的是已经出现的发育与学习问题，以及视力受限带来的适应问题。训练与代谢治疗并行。
- 早期综合训练[3]婴幼儿期按发育评估结果安排运动、认知与语言训练。早期综合训练
- 学习支持[3]学龄期关注学习能力与注意力，结合视力情况调整学习通道（放大、听觉材料、座位安排）。融合教育
- 运动训练[3],[6]脊柱侧凸与骨质疏松的孩子以姿势控制与核心稳定训练为主，避免高冲击性项目。脱水会增加血栓风险，训练前后与训练中都要保证饮水，生病时尤其要注意；训练中突然出现一侧肢体无力、说话不清或剧烈头痛时，立即停止并送急诊。运动训练
- 作业治疗[3]精细动作与生活自理训练；视力受限时做适应性训练与环境调整。作业训练
- 行为支持[3]出现情绪与行为问题时，先做评估再安排干预，必要时转专科。行为矫正训练
治疗以饮食与维生素为主，宝秀兰不开展这一部分。训练上，一岁以内纳入早期综合训练，此后运动训练针对协调与体能，作业治疗针对书写与生活自理，行为支持处理情绪问题，融合教育提供学习支持。有一条要向家长说明清楚：体检发现「同型半胱氨酸偏高」不等于这个病，先由医生判断是后天因素、常见多态性还是遗传代谢病，再决定是否进一步检查氨基酸谱与基因。
对应的训练项目：早期综合训练、融合教育、运动训练、行为矫正训练、作业训练。
相关的康复方法：
- 高危儿早期干预：早期综合训练的主要方法
- 目标导向与任务导向训练：运动训练的主要方法
- 应用行为分析（ABA）：行为矫正训练的主要方法
患者组织与家庭支持
- HCU Network America同型半胱氨酸尿症家庭组织，提供饮食管理与家庭支持资料。
- 全国罕见病诊疗协作网[11],[12]国家卫生健康委公布的成员医院名单。国家级牵头医院为北京协和医院；2024 年协作网已扩至 419 家医院。
- 中国罕见病联盟[13]2018 年 10 月成立，由北京协和医院等单位发起。
- 蔻德罕见病中心[14]2013 年成立的罕见病领域公益组织，可协助家庭对接病友社群、获取援助信息。
患者组织提供的是信息与家庭互助，不替代医疗意见；本院与上述组织没有合作关系，列出它们，是为了方便家长自行联系。
本院服务
同型半胱氨酸血症的孩子在本院可以接受发育评估、康复训练与家庭指导：医师评估后，按孩子当前的功能与疾病阶段确定训练目标，并分阶段复评；康复方案与经治医院的诊疗意见衔接。同型半胱氨酸血症的基因检测、确诊、专项药物治疗与手术不在本院开展，由专科医院或全国罕见病诊疗协作网成员医院完成。完整的承接范围与转诊路径见儿童罕见病总览。
初评需携带：
- 出生记录：出生证、出院小结，以及胎龄、出生体重、Apgar 评分等资料
- 既往诊断资料：基因检测报告、影像与化验结果、专科病历及出院记录
- 既往发育评估报告与康复记录
- 正在使用的药物、特殊配方、矫形器或辅具的相关资料
- 日常活动视频：记录儿童的姿势、动作、发音与互动表现，供评估时参考
相关的诊疗领域：全面发育迟缓、学习困难与学习障碍、儿童发育与行为评估。
关于同型半胱氨酸血症
体检说同型半胱氨酸偏高，是得了这个罕见病吗？
多数不是。广义的同型半胱氨酸偏高很常见，与饮食、生活方式、基础疾病、药物以及叶酸代谢的常见多态性有关；本页说的经典型是 CBS 缺乏引起的罕见病，活产儿中约 1/20 万至 1/30 万。区分要看伴随表现（晶状体脱位、类马方体型、发育与智力问题）与血蛋氨酸的方向。
孩子近视度数长得特别快，需要查什么吗？
如果同时有发育落后、体型细长、脊柱侧凸或家族中有年轻人血栓病史，建议查一次血同型半胱氨酸与氨基酸谱，并做散瞳眼科检查看晶状体位置。经典型常常正是因为眼部问题才被诊断出来的。
维生素 B6 反应型是什么意思？
一部分患者补充维生素 B6 后血同型半胱氨酸能明显下降，称为反应型，通常表现也相对较轻；判断靠维生素 B6 负荷试验。无反应型则需要严格限制蛋氨酸的饮食并补充胱氨酸，可能还要用甜菜碱。方案由代谢专科决定。
为什么要特别注意血栓？
同型半胱氨酸升高会改变血管壁、增加血小板黏附性，各年龄段都可能发生血栓，尤其是脑血管。手术、长时间制动、脱水都会增加风险，就诊或手术前要主动告知这个诊断，麻醉与镇静应避免使用笑气（氧化亚氮）。
下一胎还会得吗？
常染色体隐性遗传，每一胎的再发风险是 25%。先证者与父母的致病变异明确的家庭，可以在孕期取绒毛或羊水细胞做基因产前诊断；变异不明确时，可用培养的羊水细胞测酶活性，绒毛不适合做酶活性检测。
图片来源与许可
- 晶状体脱位：晶状体偏离中央位置，可见被牵拉的悬韧带纤维。图中为马方综合征患者，同型半胱氨酸血症也有类似表现．Imrankabirhossain．CC BY-SA 4.0，本站的缩放版本沿用同一许可．维基共享资源文件页
- 含硫氨基酸代谢通路示意图（英文缩写）：蛋氨酸代谢生成同型半胱氨酸，后者或经再甲基化变回蛋氨酸，或由胱硫醚 β-合成酶（CBS，需维生素 B6）经转硫途径转为胱硫醚与半胱氨酸．Karim Zuhra, Fiona Augsburger, Tomas Majtan, Csaba Szabo．CC BY 4.0．维基共享资源文件页 原始出处：https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC7277093/
参考文献与出处
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