Noonan 综合征：个子矮、有心脏杂音、容易瘀青Noonan syndrome
Noonan 综合征是一种影响心脏、生长与外貌的遗传病，典型表现是身材矮小、特殊面容与先天性心脏病。家长常在婴儿期因喂养困难或体检时发现心脏杂音而察觉异常。它属于 RAS-MAPK 信号通路相关疾病，同一通路上还有几种表现相近的疾病。本病为单基因病，约半数由 PTPN11 基因变异引起，按常染色体显性方式遗传，确诊依靠基因测序。
Noonan 综合征概述
国家罕见病目录的用名是「Noonan综合征」，音译名「努南综合征」在中文里也很常用，两者所指为同一疾病。[1]
本病与心面皮肤综合征、Costello 综合征等同属 RAS-MAPK 通路相关疾病。这一组疾病的表现相互重叠，依靠基因检测加以区分。过去称为 LEOPARD 综合征的「伴多发性雀斑样痣型」，现在也归入本病谱系。[3],[6]
| 国家目录 | 《第一批罕见病目录》第 84 项：Noonan综合征[1] |
|---|---|
| 致病基因 | PTPN11（约一半）、SOS1、LZTR1、RAF1、RIT1、KRAS 等，其中 PTPN11 位于 12q24.13；这些基因编码酪氨酸蛋白磷酸酶非受体型 11 等[3] |
| 遗传方式 | 常染色体显性遗传 |
| OMIM | 163950 |
| ORPHAcode | 648 |
| ICD-10 | Q87.1（主要与身材矮小有关的先天性畸形综合征） |
| MeSH | D009634 |
| 别名 | 努南综合征、Noonan 综合征、NS |
| 权威条目 | Orphanet ORPHA:648OMIM 163950GeneReviewsMedlinePlus GeneticsWikidata Q1543446 |
早期识别信号
本病的不少线索在出生时即已出现：特殊面容出生后即可辨认，在婴幼儿期至儿童期表现明显，随年龄增长逐渐变淡；新生儿还可有手足背水肿与颈后皮肤松弛。身高落后则不同，出生时正常，此后才逐渐显现。各项线索按最早能被注意到的时间先后排列。[3],[5],[4]
- 出生至婴幼儿期这一阶段面部特征明显，表现为眼距宽、眼裂下斜、上睑下垂、耳位低且向后旋转。[3],[5],[4]
- 0 至 1 月龄喂养困难明显，表现为吃奶慢、容易呛奶，每次喂奶耗时很长。[3]
- 0 至 6 月龄哭声弱、肌张力偏低，竖头、翻身偏慢。[3]
- 0 至 6 月龄体检时发现心脏杂音，多由肺动脉瓣狭窄所致。[3]
- 6 至 12 月龄身高增长曲线逐渐低于同龄儿。需要注意的是，孩子并非出生时就矮，而是在生长过程中逐渐落后。[3]
- 约 10 月龄独坐比同龄儿晚，平均约 10 月龄。[3]
- 12 至 24 月龄走路偏晚，平均约 21 月龄。[3]
- 2 至 6 岁容易瘀青，或轻微磕碰后出血偏多。[3]
可通过以下症状与体征页面，了解常见原因、评估要点及就诊建议：肌张力低下、粗大运动发育落后、喂养困难、全面发育迟缓、身材矮小。
病因与遗传
相关基因编码的蛋白均参与 RAS-MAPK 细胞信号通路，致病变异使该通路持续过度激活。[3]
通路过度激活影响心脏瓣膜、软骨与骨骼生长板以及神经系统的发育，分别对应先天性心脏病、矮小与不同程度的发育迟缓。[3]
再发风险
分型与病程
本病不按年龄分期，而按致病基因分型；不同基因型在心脏问题与并发症上各有侧重。
| 分型／分期 | 起病 | 特征 |
|---|---|---|
| PTPN11 相关型 | 出生起 | 约占一半病例。肺动脉瓣狭窄多见，需关注听力与肿瘤风险。[3] |
| SOS1 相关型 | 出生起 | 面容表现常较典型。矮小相对不突出。[3] |
| RAF1 相关型 | 出生起 | 与肥厚型心肌病关联更强[3] |
| LZTR1 相关型（隐性） | 出生起 | 心脏受累可较重。遗传方式与其他型不同，同胞再发风险 25%。[3] |
| 伴多发性雀斑样痣型 | 婴儿期后渐现雀斑样痣 | 与经典型高度重叠。原称 LEOPARD 综合征，雀斑样痣随年龄增多。[3],[6] |
患病率与人群
诊断路径
诊断时需要注意，约两成临床诊断的病例目前查不到已知基因，因此基因检测阴性不能排除诊断。
- 临床评估[3]矮小、特殊面容与先天性心脏病（尤其肺动脉瓣狭窄）等提示性表现。
- 心脏超声[3]明确心脏结构异常，为诊断提供重要的支持证据。
- 多基因组合检测[3]对 PTPN11、SOS1、RAF1、RIT1、LZTR1 等基因测序；表型典型时首选此项检测。
- 全外显子组或全基因组测序[3]表型不典型或组合检测阴性时使用。
- 确诊与阴性的处理[3]检出上述基因之一的杂合致病变异（或 LZTR1 双等位变异）即确诊。约 20% 的临床诊断病例目前测不到已知基因，因此检测阴性不能排除诊断。
宝秀兰承担的是喂养、生长与发育三方面的评估。婴儿期喂养困难突出时，以喂养困难分类判断问题出在吸吮、吞咽还是行为，同时参照 7 岁以下儿童生长标准跟踪体重与身长曲线；发育方面，一岁以内采用 INMA 0～1 岁神经运动 20 项检查，一岁以后采用宝秀兰儿童神经发育综合评估系统。多数孩子的智力在正常范围，发育落后集中在运动与语言两方面，评估的作用是把这两方面的问题单独识别出来。
鉴别诊断与病因评估
以下列出表现可能相近、需要鉴别或进一步评估病因的情况。部分临床诊断可与本病同时存在，具体判断应结合病史、体格检查及相关检查结果。
| 相关诊断或表现 | 评估线索 |
|---|---|
| 全面发育迟缓 | 肌张力低下、喂养困难和运动发育迟缓伴特征性面容或心脏异常时，应考虑 Noonan 综合征等遗传性病因，并转诊评估是否需要 RAS-MAPK 通路相关基因检测。[3] |
| 孤独症谱系障碍 | 部分筛查研究提示本病患者的孤独症相关表现增多，但筛查阳性不等于确诊。有持续社交沟通困难时，仍需完整的诊断性评估。[3] |
| 心面皮肤综合征 | 与本病重叠度最高的同通路疾病，但智力障碍更重，中枢神经结构异常更常见，皮肤病变也更明显。[3] |
| Costello 综合征 | 婴儿期喂养困难更严重、皮肤松软粗糙更突出、肿瘤易感性更高。[3] |
| Turner 综合征 | 女孩出现的矮小、颈蹼、先天性心脏病等表现与本病相似，但该病为 45,X 核型、只见于女性，染色体核型分析即可区分。[3] |
| 神经纤维瘤病 1 型 | 约 12% 的神经纤维瘤病 1 型患者呈 NF1-Noonan 表型，两者容易混淆，依靠基因检测区分。[9] |
治疗现状
本病没有针对病因的治疗。矮小有相应的处理方案，出血倾向则是日常管理中最容易被忽略的一项。
- 生长激素治疗[3]本病所致的矮小是生长激素在美国已获批的适应证之一。国内的获批与医保情况请以经治医院与内分泌科的意见为准。
- 用药与随访药品的获批适应证、用法与医保支付条件会随时间变动，具体以药品说明书、经治医院的意见和当期公布的国家医保药品目录为准。本院不开展药物治疗，也不提供用药建议。
对症与并发症管理
康复与长期管理
训练方向与一般发育迟缓孩子的训练接近，区别在于两项前提：心脏情况与出血倾向。
- 喂养与生长管理[3]对婴儿期喂养困难与肌张力低的孩子及早介入，同时做好生长监测。早期综合训练
- 粗大动作训练[3]独坐与独走的里程碑落后时，开展针对性的粗大动作训练。运动训练
- 言语认知训练[3]约四分之一的孩子有轻度智力障碍，需要在语言与认知评估之后接受针对性训练。言语认知训练
- 精细动作与生活技能[3]手功能与日常生活能力训练。作业训练
- 行为干预[3]合并孤独症样表现或注意力问题时，给予相应的行为干预。行为矫正训练
婴儿期以喂养与生长管理为先，安排早期综合训练；此后粗大动作训练归入运动训练，语言落后的干预归入言语认知训练，精细动作与生活技能归入作业训练，行为问题突出者增加行为干预。训练中有两条安全要求。其一，有出血或瘀伤倾向的孩子避开明显冲击性、容易造成软组织出血的动作，开始训练前要让宝秀兰的治疗师了解凝血异常的病史；其二，有心脏结构异常的孩子，运动强度先经心脏专科评估。
对应的训练项目：早期综合训练、言语认知训练、运动训练、行为矫正训练、作业训练。
相关的康复方法：
- 认知能力训练：约四分之一的患儿有轻度智力障碍，在语言与认知评估之后安排针对性的训练。
- 高危儿早期干预：早期综合训练的主要方法
- 目标导向与任务导向训练：运动训练的主要方法
- S-S 法：言语认知训练的主要方法
- 应用行为分析（ABA）：行为矫正训练的主要方法
患者组织与家庭支持
- 全国罕见病诊疗协作网[10],[11]国家卫生健康委公布的成员医院名单。国家级牵头医院为北京协和医院；2024 年协作网已扩至 419 家医院。
- 中国罕见病联盟[12]2018 年 10 月成立，由北京协和医院等单位发起。
- 蔻德罕见病中心[13]2013 年成立的罕见病领域公益组织，可协助家庭对接病友社群、获取援助信息。
患者组织提供的是信息与家庭互助，不替代医疗意见；本院与上述组织没有合作关系，列出它们，是为了方便家长自行联系。
本院服务
Noonan 综合征的孩子在本院可以接受发育评估、康复训练与家庭指导：医师评估后，按孩子当前的功能与疾病阶段确定训练目标，并分阶段复评；康复方案与经治医院的诊疗意见衔接。Noonan 综合征的基因检测、确诊、专项药物治疗与手术不在本院开展，由专科医院或全国罕见病诊疗协作网成员医院完成。完整的承接范围与转诊路径见儿童罕见病总览。
初评需携带：
- 出生记录：出生证、出院小结，以及胎龄、出生体重、Apgar 评分等资料
- 既往诊断资料：基因检测报告、影像与化验结果、专科病历及出院记录
- 既往发育评估报告与康复记录
- 正在使用的药物、特殊配方、矫形器或辅具的相关资料
- 日常活动视频：记录儿童的姿势、动作、发音与互动表现，供评估时参考
相关的诊疗领域：全面发育迟缓、喂养困难与儿童营养咨询、儿童发育与行为评估。
关于Noonan 综合征
孩子矮、有心脏杂音，是 Noonan 综合征吗？
需要结合特殊面容与心脏超声结果判断，并通过 PTPN11 等基因检测确诊，不能只凭矮小和心脏杂音下结论。需要注意的是，本病的矮小并非出生时就有，身高曲线是在六个月到一岁以后才逐渐落后的。
我小时候会不会也有，只是没查出来？
有可能。30% 至 75% 的患者可以追溯到一位患病的亲代。由于本病表现轻重差别很大，这位家长本人的症状可能很轻、从未被识别。孩子确诊后，建议父母接受相应检测。
生长激素能让孩子长高吗？
本病所致的矮小是生长激素在美国已获批的适应证之一。获益因人而异，是否使用需要由内分泌科评估后决定；国内的获批与医保情况请以经治医院与内分泌科的意见为准。
孩子容易瘀青正常吗？
多数患者有不同程度的出血或瘀伤倾向，这是本病的常见表现。要避免使用阿司匹林，并在每次就诊时主动告知医生这一病史。
康复训练要注意什么？
需要注意两点：有出血倾向的孩子避开明显冲击性、容易造成软组织出血的动作；有心脏结构异常的孩子，运动强度先经心脏专科评估。除此之外，训练方向与一般发育迟缓孩子的训练接近。
了解详情图片来源与许可
- Noonan 综合征女孩的照片：眼距宽、睑裂下斜、颈蹼、耳位低．Konstantinos C Soultanis, Alexandros H Payatakes, Vasilios T Chouliaras, Georgios C Mandel．CC BY 2.0．维基共享资源文件页
- 肺动脉瓣狭窄示意图：瓣膜开口变窄，右心室排血受阻．Mariana Ruiz LadyofHats．公有领域．维基共享资源文件页 原始出处：the image i made myself using adobe ilustrator using this images as source: [1] , [2] , [3] , and a diagram found on the book "Pädiatrie" from Karl Heinz Niessen.
参考文献与出处
- 国家卫生健康委员会, 科学技术部, 工业和信息化部, 国家药品监督管理局, 国家中医药管理局. 关于公布第一批罕见病目录的通知（国卫医发〔2018〕10 号）[S]. 中国政府网, 2018. (访问于 2026-09-10). 收录 121 种罕见病。
- 国家卫生健康委员会办公厅. 关于印发罕见病诊疗指南（2019 年版）的通知（国卫办医函〔2019〕198 号）[S]. 国家卫生健康委员会, 2019. (访问于 2026-09-10). 对应第一批目录的 121 种病，由北京协和医院牵头编写。
- Noonan Syndrome[EB/OL]. GeneReviews®, University of Washington, Seattle, 2026. (访问于 2026-09-10).
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- Li X, Yao R, Tan X, 等. Molecular and phenotypic spectrum of Noonan syndrome in Chinese patients[J]. Clinical Genetics, 2019, 96(4): 290-299. DOI: 10.1111/cge.13588. 103 例中国患者的二代测序结果，是目前可查的较大规模中国人群基因构成数据。
- Orphanet. Noonan 综合征（ORPHA:648）[EB/OL]. Orphanet, 2026. (访问于 2026-09-10).
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- 新华社. 诊疗水平再提升！全国罕见病诊疗协作网医院达 419 家[EB/OL]. 中国政府网, 2024. (访问于 2026-10-07). 2024 年 10 月 19 日报道：全国罕见病诊疗协作网医院总数达到 419 家，涵盖全国所有省份。
- 中国罕见病联盟. 联盟简介[EB/OL]. 中国罕见病联盟, 2018. (访问于 2026-09-10). 2018 年 10 月成立，北京协和医院等发起。
- 蔻德罕见病中心. 关于我们[EB/OL]. 蔻德罕见病中心（CORD）, 2013. (访问于 2026-09-10). 2013 年成立的罕见病领域公益组织，原名罕见病发展中心。
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