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染色体与基因组印记异常

本类疾病多数涉及染色体片段缺失、重复或基因组印记异常等机制（部分病种也可由单基因变异引起，如 Smith-Magenis 综合征、Kleefstra 综合征；Noonan 综合征则是单基因病），可累及多个系统。发育迟缓、特殊面容、喂养困难和行为异常等表现，可为进一步检查提示方向；具体检测方法需根据临床表现选择。

本类病种（19）

UBE3A　15q11.2-q13Angelman 综合征（天使综合征）Angelman syndrome　AS天使综合征、安格曼综合征、ASAngelman 综合征是一种神经发育障碍，病根在 15 号染色体上一小段区域内的 UBE3A 基因：在脑神经元里，这个基因只有来自母亲的那一份在工作，来自父亲的那一份天生沉默，因此母源那一份一旦缺失或失效，神经元便没有可用的拷贝。孩子表现为严重的发育迟缓、几乎不会说话、走路摇晃不稳，以及颇具辨识度的行为特点——爱笑、容易兴奋、常常拍手。多数孩子在两岁前后确诊，此前常被当作脑瘫或孤独症。本病在《第一批罕见病目录》中列第 5 项。早期识别、诊断路径与康复要点
SNRPN 等（15q11.2-q13 父源印记区）　15q11.2-q13Prader-Willi 综合征（小胖威利）Prader-Willi syndrome　PWS普拉德-威利综合征、小胖威利综合征、小胖威利Prader-Willi 综合征是一种由 15 号染色体上父源片段基因表达缺失引起的疾病。它在孩子身上的表现分为前后两幕：新生儿期全身松软、吸不动奶、哭声弱、体重增长不足；幼儿期以后则转向另一个极端，食欲逐渐亢进，很难有饱腹感，加之运动量少、身材矮小，体重容易失控。其间还伴有运动与语言发育迟缓、性腺功能减退，以及行为与睡眠问题。本病列于《第一批罕见病目录》第 93 项，确诊依靠 DNA 甲基化检测。早期识别、诊断路径与康复要点
7q11.23 区域（含 ELN 等 25 至 27 个基因）　7q11.23威廉姆斯综合征（小精灵脸综合征）Williams syndrome　WS小精灵脸综合征、威廉姆斯-伯伦综合征、Williams 综合征威廉姆斯综合征是由 7 号染色体上一小段缺失引起的先天性疾病，影响心血管、生长发育、认知与性格。家长最常在婴儿期，因孩子喂养困难、有心脏杂音或体检发现血钙偏高，而被提醒进一步检查。本病有一个特别之处：孩子的语言相对是强项，性格外向友好，而视空间能力是明确的短板。早期识别、诊断路径与康复要点
PTPN11（约一半）、SOS1、LZTR1、RAF1、RIT1、KRAS 等　12q24.13（PTPN11）Noonan 综合征（努南综合征）Noonan syndrome　NS努南综合征、Noonan 综合征、NSNoonan 综合征是一种影响心脏、生长与外貌的遗传病，典型表现是身材矮小、特殊面容与先天性心脏病。家长常在婴儿期因喂养困难或体检时发现心脏杂音而察觉异常。它属于 RAS-MAPK 信号通路相关疾病，同一通路上还有几种表现相近的疾病。本病为单基因病，约半数由 PTPN11 基因变异引起，按常染色体显性方式遗传，确诊依靠基因测序。早期识别、诊断路径与康复要点
11p15.5 印记控制区（ICR1）甲基化异常为主　11p15.5Silver-Russell 综合征（银罗素综合征）Silver-Russell syndrome　SRS银罗素综合征、西尔弗-拉塞尔综合征、SRSSilver-Russell 综合征以宫内生长受限和出生后长不上来为核心，常伴严重的喂养困难、身体两侧不对称和前额突出的三角脸。家长多在孕期产检发现胎儿偏小，或者产后体重一直追不上时察觉。它的病因不是某个基因本身有缺陷，而是基因组印记出了问题——同一段基因该按父源那份工作还是母源那份工作，标记错了。早期识别、诊断路径与康复要点
21 号染色体（多一份拷贝）　21 号染色体21 三体综合征（唐氏综合征）Down syndrome唐氏综合征、唐氏症、先天愚型21 三体综合征由 21 号染色体多出一份拷贝引起，以智力障碍、特征性面容与婴儿期肌张力低下为特征。在中文里，「唐氏综合征」这一名称远比正式病名流传得广。需要首先说明的是，按中国现行的罕见病定义，本病不属于罕见病，两批国家罕见病目录也均未收录。之所以仍将它与罕见病一并介绍，是因为两者的康复路径一致。早期识别、诊断路径与康复要点
22q11.2 区域（含 TBX1 等 30 至 40 个基因）　22q11.222q11.2 缺失综合征（DiGeorge 综合征）22q11.2 deletion syndromeDiGeorge 综合征、迪乔治综合征、腭心面综合征22q11.2 缺失综合征由 22 号染色体上一段约 3 Mb 的区域缺失引起，表现差异很大，即使在同一家庭中，病情轻重也可能不同。主要表现包括先天性心脏病、腭部异常、免疫缺陷、特征性面容与学习困难。本病有不少旧称，如 DiGeorge 综合征、腭心面综合征等，所指都是同一分子病因之下侧重不同的表现。早期识别、诊断路径与康复要点
SHANK3（22q13.3 区域缺失或基因本身变异）　22q13.3Phelan-McDermid 综合征（22q13 缺失综合征）Phelan-McDermid syndrome　PMS22q13 缺失综合征、SHANK3 相关综合征、PMSPhelan-McDermid 综合征由 22 号染色体 22q13.3 区域缺失或 SHANK3 基因变异引起，表现为新生儿期肌张力低下、语言从缺失到严重迟缓、发育迟缓与轻微的面部特征。多数患者有中度至重度智力障碍。这个病在儿童康复门诊尤其需要留意：临床上可能错误地给这些孩子用「脑性瘫痪」这个诊断。早期识别、诊断路径与康复要点
RAI1（17p11.2 区域缺失或基因本身变异）　17p11.2Smith-Magenis 综合征（史密斯-马吉利综合征）Smith-Magenis syndrome　SMS史密斯-马吉利综合征、SMS、17p11.2 缺失综合征Smith-Magenis 综合征由 17 号染色体 17p11.2 区域的微缺失（通常约 3.7 Mb，含 RAI1 基因）或 RAI1 基因本身的变异引起。它影响多个系统，但真正定义这个病的是睡眠：患者体内褪黑素的分泌节律是倒过来的——白天分泌、夜里不分泌。家长最先注意到的通常是婴儿期的松软和喂养困难，以及此后贯穿始终、极其突出的睡眠问题。早期识别、诊断路径与康复要点
5 号染色体短臂（5p）末端缺失，区域内含 CTNND2　5p猫叫综合征（5p 缺失综合征）Cri-du-chat syndrome5p 缺失综合征、猫哭综合征、5p- 综合征猫叫综合征由 5 号染色体短臂末端缺失引起，主要表现为婴儿期高调、类似猫叫的特征性哭声、智力障碍与发育迟缓、小头畸形以及特殊面容。家长通常在新生儿期或婴儿期先注意到哭声异常和喂养、发育方面的问题。病名来自法语「猫的叫声」，说的就是这个哭声。早期识别、诊断路径与康复要点
MECP2（Xq28 区域重复）　Xq28MECP2 重复综合征MECP2 duplication syndromeXq28 重复综合征、Lubs 型 X 连锁综合征性智力障碍、MECP2 重复MECP2 重复综合征是 X 染色体 Xq28 区域一段重复、使 MECP2 基因多出一份所致的重度神经发育障碍，几乎只见于男孩：婴儿期严重肌张力低下与喂养困难，言语与运动重度落后，反复呼吸道感染，约一半发生癫痫，儿童期后逐渐出现痉挛。它与 Rett 综合征是同一个基因、方向相反——一个是蛋白不足，一个是蛋白过多。早期识别、诊断路径与康复要点
15q11.2-q13.1 区域（含 UBE3A 与 GABA-A 受体基因簇）　15q11.2-q13.115q11.2-q13.1 重复综合征（Dup15q 综合征）Maternal 15q11.2-q13.1 duplication syndrome　Dup15q母源 15q 重复综合征、等臂双着丝粒 15 号染色体综合征、idic(15)15q11.2-q13.1 重复综合征（Dup15q）是母源 15 号染色体 15q11.2-q13.1 区段（含 Prader-Willi／Angelman 关键区）多出一份或两份所致，特征是肌张力低下与运动落后、智力障碍、孤独症谱系障碍，以及包括婴儿痉挛在内的癫痫。多出的部分有两种主要形式：额外的一条小染色体（等臂双着丝粒，四份）表现通常更重，同一条染色体上的间隙重复（三份）相对较轻。早期识别、诊断路径与康复要点
RAI1（17p11.2 区域重复）　17p11.2Potocki-Lupski 综合征（17p11.2 重复综合征）Potocki-Lupski syndrome　PTLS17p11.2 重复综合征、17p11.2 微重复综合征、dup(17)(p11.2p11.2)Potocki-Lupski 综合征由 17 号染色体短臂 17p11.2 区段的重复引起，重复区都包含 RAI1 基因。它影响认知、行为与多个器官：多数先表现为发育迟缓，之后符合中度智力障碍，语言落后见于全部患者，孤独症样表现常见；婴儿期可有低张、吞咽困难与体重不增，约四成有心血管畸形。同一段染色体缺失导致的是 Smith-Magenis 综合征。早期识别、诊断路径与康复要点
KANSL1（17q21.31 缺失或基因内变异）　17q21.31Koolen-de Vries 综合征（17q21.31 微缺失综合征）Koolen-de Vries syndrome　KdVS17q21.31 微缺失综合征、KANSL1 相关疾病、库伦-德弗里斯综合征Koolen-de Vries 综合征由 17 号染色体 17q21.31 区段的杂合微缺失（含 KANSL1，约占 60%）或 KANSL1 基因内致病变异（约占 40%）引起。特征是先天畸形、发育迟缓与智力障碍（多为轻至中度）、新生儿与儿童期肌张力低下、癫痫、面容特点与行为特点。语言落后见于全部患者，婴幼儿期以口腔低张加言语失用为主；约三分之一有癫痫，先天性心脏病与泌尿系统畸形各占四分之一到一半。多数孩子友善、随和、合作。早期识别、诊断路径与康复要点
7q11.23 区域（Williams-Beuren 关键区，含 GTF2I、ELN 等）　7q11.237q11.23 重复综合征7q11.23 duplication syndrome7q11.23 微重复综合征、Williams-Beuren 区域重复、Dup77q11.23 重复综合征由 7 号染色体 Williams-Beuren 关键区 1.5 至 1.8 Mb 的反复性重复引起。特点是幼儿期运动、语言与社交发育落后，神经系统异常（低张、不自主动作、步态与平衡问题），以儿童言语失用为主的言语语音障碍，以社交焦虑、选择性缄默、注意缺陷多动、对立与攻击行为及孤独症为主的行为问题，部分有智力障碍。约一半有升主动脉扩张，约三成有一种以上先天畸形。早期识别、诊断路径与康复要点
EHMT1（9q34.3 缺失或基因内变异）　9q34.3Kleefstra 综合征（9q34.3 微缺失综合征）Kleefstra syndrome9q34.3 微缺失综合征、9q 亚端粒缺失综合征、9q- 综合征Kleefstra 综合征由 9 号染色体长臂末端 9q34.3 的杂合缺失（约占一半）或 EHMT1 基因内致病变异（约占一半）引起，两者都使 EHMT1 只剩一份有功能。特征是智力障碍（多为中至重度）、孤独症样表现、儿童期肌张力低下与特殊面容；多数孩子表达性语言严重落后、几乎不说话，但语言理解好得多。约半数有先天性心脏病，肾脏、男孩生殖器畸形、癫痫、听力与视力问题也较常见；少数在青春期后出现极度淡漠或紧张症样表现。早期识别、诊断路径与康复要点
1p36 区段（含 RERE、KCNAB2、GABRD、PRDM16、SKI 等）　1p361p36 缺失综合征1p36 deletion syndrome1p36 微缺失综合征、1 号染色体 1p36 缺失、远端 1p36 单体1p36 缺失综合征由 1 号染色体短臂末端区域的缺失引起，是人类最常见的末端缺失综合征。核心表现是发育迟缓与智力障碍、表达性语言严重受限（多数不说话或只会说几个词）、肌张力低下与吞咽困难、癫痫，以及小而短宽的头与特殊面容（深陷的眼、平直的眉、面中部发育不足、宽平的鼻、人中长、下巴尖、耳位低且形态异常）。多数患儿还有脑结构异常；部分患儿合并心脏缺陷与心肌病、听力与视力问题，以及骨骼、消化道、肾脏或外生殖器异常。早期识别、诊断路径与康复要点
4p16.3 区段（含 NSD2、LETM1 等；缺失延伸到 4p16.2 时还累及 MSX1）　4p16.3Wolf-Hirschhorn 综合征（4p 缺失综合征）Wolf-Hirschhorn syndrome　WHS4p 缺失综合征、4p- 综合征、沃夫-贺许宏综合征Wolf-Hirschhorn 综合征由 4 号染色体短臂末端的缺失（4p-）引起。主要表现是特征性面容（宽鼻梁与前额连成一线的「希腊头盔」样外观、眼距宽、眼球突出、人中短、嘴角下垂、小下颌、耳朵形态异常伴耳前小凹或皮赘）、宫内与生后生长迟缓、小头、不同程度的智力障碍，以及几乎所有患儿都有的癫痫与常见的喂养困难。一半以上的孩子存在抗体缺乏，容易反复感染；听力下降、心脏缺陷、唇腭裂、泌尿系统与脑结构异常也不少见。社交能力相对较好，语言与言语沟通是更弱的一环。早期识别、诊断路径与康复要点
11p15.5 印记中心 IC1、IC2 调控异常；少数为 CDKN1C 变异　11p15.5（CDKN1C 在 11p15.4）Beckwith-Wiedemann 综合征（贝克威思-威德曼综合征）Beckwith-Wiedemann syndrome　BWS贝克威思-威德曼综合征、BWS、Beckwith-Wiedemann 谱系（BWSp）Beckwith-Wiedemann 综合征是 11 号染色体短臂 11p15.5 印记区调控异常引起的过度生长性疾病，也是儿童巨舌最常见的原因。孩子多在出生时或婴儿早期被注意到：舌头大而厚、有脐膨出或脐疝、出生个头偏大，约半数在新生儿期出现低血糖，部分孩子一侧肢体比另一侧粗大。认知发育多数正常，成年身高一般在正常范围。需要长期关注的是两件事：幼儿期肾母细胞瘤、肝母细胞瘤等胚胎性肿瘤的风险升高，要按计划筛查；巨舌与双下肢不等长带来进食、发音和步态问题，要评估与训练。早期识别、诊断路径与康复要点

诊疗与康复要点

什么是基因组印记。基因组印记是指部分基因的表达受亲本来源的影响。例如，15q11.2-q13 区域父源基因的表达异常可能与 Prader-Willi 综合征有关，母源 UBE3A 的功能缺失可能与 Angelman 综合征有关。两者涉及同一区域，但分子机制与临床表现不同。⁠^[1],[2]⁠
根据临床疑诊选择检测。怀疑 Prader-Willi 综合征或 Angelman 综合征时，DNA 甲基化检测可用于评估相关印记异常；染色体微阵列可用于检测片段缺失或重复。各种方法的检出范围不同，部分患儿还需进一步检测以明确机制；甲基化结果正常，不能排除所有相关疾病类型。⁠^[3],[2]⁠
结合分子机制评估再发风险。同一临床诊断背后，可能是缺失、单亲二倍体、印记缺陷或基因变异等不同机制；机制不同，家庭的再发风险也可能不同。遗传咨询需结合患儿的检测结果及必要的亲本检测结果，不能直接套用某个统一的风险数值。⁠^[2],[1]⁠
按发育需求制定支持方案。多个发育领域受影响时，可根据功能评估结果安排运动、作业、言语沟通、行为支持与家庭指导，并随年龄、疾病阶段及复评结果调整目标。⁠^[4],[5]⁠

关于染色体与基因组印记异常

染色体检查和基因检测是一回事吗？

这些检查都属于遗传学评估，但关注的问题不同。染色体核型分析观察染色体的数目与较大的结构改变（如 21 三体、易位）；染色体微阵列主要检测拷贝数变化（不能检出平衡易位）；基因测序分析相应的序列变异；甲基化检测评估特定区域的甲基化模式。选择何种检查，需要结合临床疑诊与各方法的检出范围。

为什么同一段染色体会对应两个病？

部分基因的表达因亲本来源而异。以 15q11.2-q13 区域为例，父源相关基因的表达异常与母源 UBE3A 的功能缺失，可分别导致不同的疾病。具体机制需要结合甲基化、拷贝数或序列等检测确定，不能仅凭染色体区域相同，就将两者视为同一种病。

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参考文献与出处