苯丙酮尿症（PKU）：筛查早期发现，病情可以控制Phenylketonuria
苯丙酮尿症由一种酶（苯丙氨酸羟化酶）缺乏引起：食物里的苯丙氨酸不能正常转化成酪氨酸，在血里越积越多，损害脑发育。它有一个和多数罕见病不同的地方：只要新生儿筛查发现得早并开始饮食管理，孩子的发育可以走在正常轨道上。按病因，它现在称为苯丙氨酸羟化酶缺乏症。
苯丙酮尿症概述
病名对应的是患者体内苯丙氨酸代谢副产物——苯丙酮酸等「苯丙酮」类物质在尿里蓄积这一生化特征。[4]
国家罕见病目录里另有「高苯丙氨酸血症」（第一批第 49 项）与「四氢生物蝶呤缺乏症」（第一批第 113 项）两条。高苯丙氨酸血症是血苯丙氨酸升高的总称，本病是其中最主要的一种；四氢生物蝶呤缺乏症的血苯丙氨酸也升高，但病因和治疗都不一样。[1],[4]
| 国家目录 | 《第一批罕见病目录》第 90 项：苯丙酮尿症[1] |
|---|---|
| 致病基因 | PAH，位于 12q23.2，编码苯丙氨酸羟化酶[4] |
| 遗传方式 | 常染色体隐性遗传 |
| OMIM | 261600 |
| ORPHAcode | 716 |
| ICD-10 | E70.0（经典型苯丙酮尿症） |
| MeSH | D010661 |
| 别名 | PKU、苯丙氨酸羟化酶缺乏症、高苯丙氨酸血症 |
| 权威条目 | Orphanet ORPHA:716OMIM 261600GeneReviewsMedlinePlus GeneticsWikidata Q194041 |
早期识别信号
以下表现见于没有经过新生儿筛查、或者发现后没有及时干预的孩子。在现行的筛查制度下，完整的病程已经很少见到，但它说明了筛查为什么值得做。[4]
- 出生时外观与正常新生儿没有区别，必须采血筛查才能发现。[4],[5]
- 数月起皮肤湿疹。[4]
- 数月起头发、皮肤的颜色比家里人浅，汗液和尿里有特殊的霉味或鼠尿样气味。[4],[5]
- 婴儿期起运动发育逐渐落后。[4]
- 1 岁以后智力发育明显落后，可出现癫痫发作与震颤等运动障碍，头围偏小。[4]
可通过以下症状与体征页面，了解常见原因、评估要点及就诊建议：全面发育迟缓、癫痫发作、头围增长异常、新生儿筛查结果异常。
病因与遗传
苯丙氨酸羟化酶负责把苯丙氨酸转化成酪氨酸，是这条通路的限速酶，工作时需要四氢生物蝶呤作辅因子。[4]
酶缺乏之后，苯丙氨酸以及苯丙酮酸、苯乙酸等代谢产物在体内蓄积，对发育中的脑有毒性；同时酪氨酸减少，影响多巴胺等神经递质的合成。这就是为什么控制饮食里的苯丙氨酸能保护脑发育。[4]
再发风险
分型与病程
按血苯丙氨酸的浓度分档。这个分档直接决定饮食控制的严格程度。
| 分型／分期 | 起病 | 特征 |
|---|---|---|
| 经典型 | 出生即存在 | 血苯丙氨酸达到或超过 1200 μmol/L。酶活性几乎完全缺失。[4],[8] |
| 轻度苯丙酮尿症 | 出生即存在 | 360 至 1200 μmol/L。酶有部分活性。[4],[8] |
| 轻度高苯丙氨酸血症 | 出生即存在 | 120 至 360 μmol/L。一般不需要饮食治疗，但要定期监测血苯丙氨酸；治疗前血苯丙氨酸在 360 μmol/L 以上的孩子需要治疗。[4],[8],[7] |
| 四氢生物蝶呤缺乏症 | 出生即存在 | 血苯丙氨酸同样升高。国家目录第一批第 113 项，不是 PAH 基因缺陷。国际上约占血苯丙氨酸升高病例的 2%，我国的比例更高，南方尤其明显（福建、江西的筛查资料分别约为 16% 与 29%）；治疗还需处理神经递质。[4],[1],[11],[12] |
患病率与人群
诊断路径
确诊路径里有一步不能省：排除四氢生物蝶呤缺乏症。两者的筛查结果一样，治法却不同。
- 新生儿疾病筛查[4],[3],[10],[9]出生满 48 小时或 72 小时之后（各地执行的要求不同）、7 天之内，并在充分哺乳后采足跟血测苯丙氨酸，结果异常者召回复查。
- 血浆氨基酸分析[4]确认血苯丙氨酸超过 120 μmol/L，且苯丙氨酸与酪氨酸的比值达到或超过 3。
- 排除四氢生物蝶呤缺乏症[4]查尿蝶呤谱与二氢蝶啶还原酶活性。这一步必须做——本病与四氢生物蝶呤缺乏症的筛查异常一样，但四氢生物蝶呤缺乏症的治疗还要处理神经递质。
- PAH 基因检测[4]检出双等位致病变异即可确诊，同时能预测对饮食与药物的反应性。
- 发育评估[4]确诊时已有发育落后的孩子，需要做发育评估以确定训练目标。本院承担这一部分。
新生儿筛查、血苯丙氨酸监测与基因检测都在筛查中心与代谢专科完成。宝秀兰评估的是发育：筛查确诊、饮食治疗开始之后，用宝秀兰儿童神经发育综合评估系统按固定间隔连续评估，七大领域一并出具结果，重点关注认知与语言两个领域。治疗依从性好的孩子发育多在正常范围，连续的评估记录既是训练依据，也是可供家长查看的一条曲线。
鉴别诊断与病因评估
以下列出表现可能相近、需要鉴别或进一步评估病因的情况。部分临床诊断可与本病同时存在，具体判断应结合病史、体格检查及相关检查结果。
| 相关诊断或表现 | 评估线索 |
|---|---|
| 四氢生物蝶呤缺乏症 | 同样表现为血苯丙氨酸升高，但病因是四氢生物蝶呤的合成或再生障碍，而不是 PAH 酶本身。必须查尿蝶呤谱与二氢蝶啶还原酶活性来区分，因为它的治疗除了控制饮食还要补充神经递质前体。[4] |
| 全面发育迟缓与孤独症谱系障碍 | 未经及时诊断和治疗的高苯丙氨酸血症可伴全面发育迟缓及孤独症样表现。血氨基酸分析有助于识别苯丙氨酸升高，异常后仍需进一步明确病因与分型。[4] |
治疗现状
标准治疗是终身的低苯丙氨酸饮食加医学配方营养品。这不是「忌口」，是治疗本身。
- 饮食治疗[4]终身低苯丙氨酸饮食配合医学配方营养品。饮食方案由营养科按血苯丙氨酸的监测结果调整，不能自行增减。
- 药物[4],[13],[14],[15]sapropterin dihydrochloride、pegvaliase、sepiapterin 均为美国已获批的治疗药物，其中 pegvaliase 在美国的适应证为成人及 12 岁及以上儿童中、现有管理下血苯丙氨酸仍超过 600 μmol/L 者。国内 2023 年获批的盐酸沙丙蝶呤片（sapropterin dihydrochloride），适应证是四氢生物蝶呤缺乏症所致的高苯丙氨酸血症，不包括本病；pegvaliase 与 sepiapterin 在国内的获批与医保情况请以经治医院的信息为准。
- 用药与随访药品的获批适应证、用法与医保支付条件会随时间变动，具体以药品说明书、经治医院的意见和当期公布的国家医保药品目录为准。本院不开展药物治疗，也不提供用药建议。
对症与并发症管理
康复与长期管理
饮食控制是治疗，康复训练解决的是另一个问题。确诊时已经出现语言、行为或运动落后的孩子，仅靠控制饮食不能弥补已有的落后，训练要同步进行。
- 早期综合监测与训练[4]婴儿期确诊的孩子同步做 0 至 1 岁的早期综合发育监测，及时发现偏离。早期综合训练
- 言语认知训练[4]已经出现语言落后的孩子做言语与认知训练。言语认知训练
- 行为矫正[4]出现多动、情绪行为问题时介入行为训练。行为矫正训练
- 运动训练[4]有运动发育落后的孩子按评估结果安排粗大与精细动作训练。运动训练
这个病没有与训练直接相关的运动禁忌，要紧的是另一件事：训练加餐。点心、奖励用的食物都可能含蛋白，含阿斯巴甜的无糖饮料、口香糖、糖果、果冻和部分药品也是苯丙氨酸的来源，必须与营养科的饮食方案一致——宝秀兰在建档时就把孩子的饮食限制写进训练档案，所有接触孩子的治疗师都要知道，不用食物作为奖励。训练内容方面，一岁以内安排早期综合训练，此后按评估结果安排言语认知训练、运动训练，行为问题突出的增加行为矫正。
对应的训练项目：早期综合训练、言语认知训练、运动训练、行为矫正训练。
相关的康复方法：
- 高危儿早期干预：早期综合训练的主要方法
- S-S 法：言语认知训练的主要方法
- 应用行为分析（ABA）：行为矫正训练的主要方法
- 目标导向与任务导向训练：运动训练的主要方法
患者组织与家庭支持
- 全国罕见病诊疗协作网[16],[17]国家卫生健康委公布的成员医院名单。国家级牵头医院为北京协和医院；2024 年协作网已扩至 419 家医院。
- 中国罕见病联盟[18]2018 年 10 月成立，由北京协和医院等单位发起。
- 蔻德罕见病中心[19]2013 年成立的罕见病领域公益组织，可协助家庭对接病友社群、获取援助信息。
患者组织提供的是信息与家庭互助，不替代医疗意见；本院与上述组织没有合作关系，列出它们，是为了方便家长自行联系。
本院服务
苯丙酮尿症的孩子在本院可以接受发育评估、康复训练与家庭指导：医师评估后，按孩子当前的功能与疾病阶段确定训练目标，并分阶段复评；康复方案与经治医院的诊疗意见衔接。苯丙酮尿症的基因检测、确诊、专项药物治疗与手术不在本院开展，由专科医院或全国罕见病诊疗协作网成员医院完成。完整的承接范围与转诊路径见儿童罕见病总览。
初评需携带：
- 出生记录：出生证、出院小结，以及胎龄、出生体重、Apgar 评分等资料
- 既往诊断资料：基因检测报告、影像与化验结果、专科病历及出院记录
- 既往发育评估报告与康复记录
- 正在使用的药物、特殊配方、矫形器或辅具的相关资料
- 日常活动视频：记录儿童的姿势、动作、发音与互动表现，供评估时参考
相关的诊疗领域：高危儿与早产儿早期干预、全面发育迟缓、语言发育迟缓与构音障碍、儿童发育与行为评估。
关于苯丙酮尿症
筛查报告说苯丙氨酸偏高，就是苯丙酮尿症吗？
不一定。需要复查确认，并且要排除四氢生物蝶呤缺乏症等其他类型的高苯丙氨酸血症——它们的筛查结果一样，但治疗方案不同。确诊要靠血浆氨基酸分析、尿蝶呤谱与基因检测。
了解详情吃低苯丙氨酸奶粉后还需要做康复训练吗？
如果确诊时已经有发育落后或者语言、行为问题，饮食控制之外仍然建议同步做评估与训练。饮食治疗预防的是此后的损害，已经出现的落后要靠训练弥补。
以后再生一胎会不会也得病？
常染色体隐性遗传，同一对父母再生育时每一胎有 25% 的患病风险，50% 的概率是无症状的携带者。建议再生育前做遗传咨询。
孩子来做训练，吃的方面要注意什么？
要提前告诉治疗师孩子在做饮食治疗。训练中的加餐、奖励用的食物都可能含蛋白，含阿斯巴甜的无糖饮料、口香糖、糖果、果冻和部分药品也是苯丙氨酸的来源，必须与营养科给的饮食方案一致，不能临时随意提供。
这个病能治好吗？
不能根治，需要终身的饮食管理。但和多数罕见病不同的是：只要发现得早、控制得住，孩子的发育可以走在正常轨道上。这也是新生儿筛查值得做的原因。
图片来源与许可
参考文献与出处
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