四氢生物蝶呤缺乏症：苯丙氨酸升高之外，还缺神经递质Tetrahydrobiopterin deficiency
四氢生物蝶呤缺乏症是四氢生物蝶呤（BH4）合成或再生途径中的酶先天缺陷引起的一组遗传代谢病，常见的是 6-丙酮酰四氢蝶呤合成酶（PTPS）缺乏症与二氢蝶啶还原酶（DHPR）缺乏症。四氢生物蝶呤是苯丙氨酸、酪氨酸与色氨酸三种羟化酶的辅因子：缺了它，血苯丙氨酸升高，出现类似苯丙酮尿症的表现；同时多巴胺与 5-羟色胺合成受阻，出现肌张力异常、运动障碍与智力发育障碍，病情通常比苯丙酮尿症更重。新生儿筛查阳性的孩子，必须与苯丙酮尿症鉴别。
四氢生物蝶呤缺乏症概述
PTPS 缺乏症曾被称为「高苯丙氨酸血症Ⅲ型」，这一名称现已不用；由四氢生物蝶呤缺乏引起的各型高苯丙氨酸血症，现统称 BH4 缺乏型高苯丙氨酸血症。[4]
上海交通大学医学院附属新华医院牵头的多中心研究汇总了 1985 至 2010 年出生的 256 例中国大陆患者：随着新生儿筛查与鉴别诊断的推广，诊断年龄的中位数从 1985 至 1999 年出生者的 12.0 个月，提前到 2005 至 2010 年出生者的 2.0 个月。[6]
2019 年，国家卫生健康委发布的《罕见病诊疗指南（2019 年版）》单列本病一章；2020 年，国际神经递质相关疾病工作组发表了四氢生物蝶呤缺乏症的诊断与治疗共识指南。[3],[5]
| 国家目录 | 《第一批罕见病目录》第 113 项：四氢生物蝶呤缺乏症[1] |
|---|---|
| 致病基因 | PTS、QDPR、GCH1、PCBD1 等，位于 11q23.1（PTS）、4p15.32（QDPR）、14q22.2（GCH1），编码 6-丙酮酰四氢蝶呤合成酶（PTPS）、二氢蝶啶还原酶（DHPR）、鸟苷三磷酸环化水解酶 1（GTPCH）等[3],[4],[10] |
| 遗传方式 | 常染色体隐性遗传 |
| OMIM | 261640（PTPS 缺乏症（BH4 缺乏型高苯丙氨酸血症 A 型））、261630（DHPR 缺乏症（BH4 缺乏型高苯丙氨酸血症 C 型））、233910（隐性 GTPCH 缺乏症（BH4 缺乏型高苯丙氨酸血症 B 型））、612719（PTS 基因） |
| ORPHAcode | 238583 |
| ICD-10 | E70.1（其他高苯丙氨酸血症） |
| 别名 | BH4 缺乏症、BH4D、四氢生物喋呤缺乏症、PTPS 缺乏症、6-丙酮酰四氢蝶呤合成酶缺乏症、DHPR 缺乏症、非苯丙酮尿症型高苯丙氨酸血症 |
| 权威条目 | Orphanet ORPHA:238583Orphanet ORPHA:13（PTPS 缺乏症）OMIM 261640GeneReviewsMedlinePlus Genetics |
早期识别信号
经新生儿筛查发现的孩子，早期除了血苯丙氨酸升高多没有表现；下面介绍的是没有及时鉴别或只按苯丙酮尿症处理时逐渐出现的情况。[4]
- 出生前后较易早产（程度多较轻）与低出生体重，PTPS 缺乏症在各型中宫内生长受限与小于胎龄最多见；出生时多无症状。[4],[3]
- 1 至 3 月龄除类似苯丙酮尿症的表现外，出现多巴胺缺乏的症状（运动障碍、肌张力低下、嗜睡、眼球震颤、吞咽困难）、5-羟色胺缺乏的症状（反应迟钝、失眠）与去甲肾上腺素缺乏的症状（躯干肌张力低下、眼睑下垂），可有反复发热；发育落后常在 1 月龄左右就被注意到。[3],[4]
- 3 月龄以后运动障碍逐渐明显：肌张力障碍、震颤、步态异常、帕金森样表现、运动性抽动，以及眼动危象——眼球突然不自主地持续向上凝视；PTPS 缺乏症与 DHPR 缺乏症患者中，有眼动危象的约占 5% 至 15%。流涎、出汗与体温不稳也常见。[4],[5]
- 幼儿至学龄期言语落后最突出，可有构音障碍；可出现注意缺陷多动、焦虑、抑郁、攻击、对立违抗、情绪调节困难与易激惹；睡眠问题；多巴胺作用不足可引起血泌乳素升高、垂体异常与生长激素缺乏。[4]
- 全程（部分型）部分型（外周型）除血苯丙氨酸升高外通常没有症状，脑脊液神经递质多正常；部分人随年龄出现轻度发育落后与神经递质不足，需要长期随访。[4],[3]
可通过以下症状与体征页面，了解常见原因、评估要点及就诊建议：肌张力低下、语言发育迟缓、喂养困难、全面发育迟缓、癫痫发作、新生儿筛查结果异常。
病因与遗传
四氢生物蝶呤由鸟苷三磷酸经 GTPCH、PTPS 与墨蝶呤还原酶三步合成，用过之后再经 PCD 与 DHPR 再生。任何一步的酶缺陷，都会使四氢生物蝶呤生成不足或完全缺乏。[4],[3]
它是苯丙氨酸羟化酶、酪氨酸羟化酶与色氨酸羟化酶的辅因子。缺乏时，苯丙氨酸不能转化为酪氨酸，血苯丙氨酸升高；同时左旋多巴与 5-羟色氨酸生成受阻，脑内多巴胺与 5-羟色胺合成不足——神经递质不足与血苯丙氨酸无关，所以单靠降低血苯丙氨酸不能阻止神经系统损害。[3],[4]
口服的四氢生物蝶呤能到达肝脏、恢复苯丙氨酸羟化酶的功能，但进入中枢神经系统很有限，不能使酪氨酸与色氨酸羟化酶的活性恢复正常，这就是多数严重型患者还需要补充神经递质前体的原因。[4]
再发风险
分型与病程
PTPS 缺乏症分为严重型、部分型与暂时型；其余各型按缺陷的酶命名，尿蝶呤谱各有特点。
| 分型／分期 | 起病 | 特征 |
|---|---|---|
| PTPS 缺乏症·严重型（经典型） | 新生儿期至 3 月龄 | PTPS 完全缺乏，脑脊液神经递质代谢物降低，神经系统症状明显。尿新蝶呤明显升高、生物蝶呤比例多低于 5%[3] |
| PTPS 缺乏症·部分型（外周型） | 新生儿期 | 仅有高苯丙氨酸血症，脑脊液神经递质代谢物大多正常。部分随年龄出现轻度发育落后，需要随访[3],[4] |
| PTPS 缺乏症·暂时型 | 新生儿期 | PTPS 成熟延迟所致。随酶完全成熟，表现逐渐消失[3] |
| DHPR 缺乏症 | 婴儿期 | 尿生物蝶呤多明显增高，红细胞 DHPR 活性极低。易合并继发性脑叶酸缺乏[3] |
| GTPCH 与 PCD 缺乏症 | 婴儿期 | 少见；GTPCH 缺乏尿新蝶呤与生物蝶呤均极低，PCD 缺乏尿中出现 7-生物蝶呤。靠尿蝶呤谱与基因检测分型[3] |
患病率与人群
- 患病率。在多数人群中，四氢生物蝶呤缺乏症约占高苯丙氨酸血症的 1% 至 2%（高苯丙氨酸血症约为 1/15000），PTPS 缺乏症约占四氢生物蝶呤缺乏症的 54%；在苯丙酮尿症较少见的人群（如日本、中国台湾），高苯丙氨酸血症由蝶呤代谢障碍引起的比例要高得多。[4]
- 中国数据。我国 1985 至 2011 年 3500 万新生儿的筛查资料显示，高苯丙氨酸血症的发病率为 1/10397；2000 至 2007 年的筛查资料中，12.9% 的高苯丙氨酸血症为四氢生物蝶呤缺乏症。截至 2015 年，本病在南方地区约占高苯丙氨酸血症的 29%，北方约 6% 至 7%，中部约 14%。[3]
- 分型构成。中国大陆 256 例患者中，PTPS 缺乏症占 96.0%；4 个热点变异占 PTS 致病变异的 76.6%。c.155A>G、c.259C>T、c.286G>A 导致严重型，c.166G>A 与 IVS1-291A>G 可能与部分型有关。[6],[3]
诊断路径
本病早期除血苯丙氨酸升高外多无明显表现，容易被误诊为苯丙酮尿症；给予低（无）苯丙氨酸奶粉后血苯丙氨酸虽然很快下降，神经系统损害却逐渐出现，主要表现为躯干肌张力低下、四肢肌张力增高。所以所有高苯丙氨酸血症都要做尿蝶呤谱分析与 DHPR 活性测定，或联合四氢生物蝶呤负荷试验鉴别，并做基因检测。
- 新生儿筛查与召回[3]足跟血苯丙氨酸超过 120 μmol/L，或同时苯丙氨酸与酪氨酸之比超过 2.0，为筛查阳性，需召回复查；蛋白质摄入不足可致假阴性。
- 尿蝶呤谱[3]用高效液相色谱测尿新蝶呤、生物蝶呤并计算生物蝶呤比例，是国内诊断本病的重要方法：PTPS 缺乏症新蝶呤明显增加、生物蝶呤明显降低，比例多低于 5%；DHPR 缺乏症生物蝶呤多明显增高；GTPCH 缺乏症两者都极低；PCD 缺乏症尿中出现 7-生物蝶呤。
- 红细胞 DHPR 活性[3]用干血滤纸片测定，是 DHPR 缺乏症的确诊方法。
- 四氢生物蝶呤负荷试验[3]辅助诊断方法，在留取尿蝶呤标本后进行：PTPS 缺乏症患儿服药后数小时内血苯丙氨酸降至正常，DHPR 缺乏症下降缓慢，多数经典型苯丙酮尿症变化不明显。
- 基因检测[3]确诊病因的方法，建议常规进行，包括 PAH 与四氢生物蝶呤代谢途径的 PTS、QDPR、PCBD1、GCH1、SPR 以及 DNAJC12 等基因。
- 确诊后的评估[4]转诊有遗传代谢病管理经验的专科中心；神经科评估，必要时查脑脊液神经递质代谢物；血泌乳素；发育评估与物理、作业、言语治疗评估；心理与社工支持。
- 标准化发育评估[3]建议在 1、2、3、6 岁时评估智能发育，学龄儿童参考学习成绩。本院承担这一部分。
新生儿筛查召回、尿蝶呤谱与负荷试验由筛查中心和代谢专科完成。宝秀兰做的是治疗开始之后的发育随访：用宝秀兰儿童神经发育综合评估系统按固定间隔连续评估，七大领域同时给出结果。这个病与苯丙酮尿症的筛查结果相同，但治疗完全不同，发育的走向也不同，连续的评估记录是判断治疗是否到位的一条旁证。
鉴别诊断与病因评估
以下列出表现可能相近、需要鉴别或进一步评估病因的情况。部分临床诊断可与本病同时存在，具体判断应结合病史、体格检查及相关检查结果。
| 相关诊断或表现 | 评估线索 |
|---|---|
| 苯丙酮尿症 | 新生儿筛查结果完全一样。苯丙酮尿症的尿蝶呤谱与 DHPR 活性正常，多数经典型在四氢生物蝶呤负荷试验中血苯丙氨酸下降不明显；本病则尿蝶呤谱或 DHPR 活性异常。两者的治疗不同，必须加以鉴别。[3] |
| 脑瘫 | 躯干肌张力低下伴四肢肌张力增高或肌张力障碍，可与脑瘫的运动表现重叠。若伴苯丙氨酸升高、眼动危象或自主神经症状，应考虑尿蝶呤谱及二氢蝶啶还原酶活性等检查。[4],[3] |
| 全面发育迟缓 | 高苯丙氨酸血症儿童在血苯丙氨酸控制后仍有发育落后与肌张力异常时，应复核病因检查是否完整，包括尿蝶呤谱和二氢蝶啶还原酶活性测定。[3] |
| 多巴反应性肌张力障碍 | 由 GCH1 杂合变异引起，常染色体显性遗传，只有多巴胺缺乏的表现，没有 5-羟色胺缺乏与高苯丙氨酸血症，新生儿筛查不能发现；肢体运动障碍从一侧逐渐扩展，晨起或休息后减轻，呈昼间波动。[3] |
| 暂时性或继发性高苯丙氨酸血症 | 早产儿肝功能不成熟可致暂时性升高；发热、感染、肠外营养或输血也可使血苯丙氨酸升高；酪氨酸血症、希特林蛋白缺乏症等可引起继发性升高。[3] |
| DNAJC12 缺乏症 | 脑脊液神经递质代谢物降低，像本病；但蝶呤代谢物正常，又像苯丙酮尿症。表现从无症状到严重残疾都有，靠基因检测区分。[4] |
治疗现状
治疗由遗传代谢专科中心负责，目标一是降低血苯丙氨酸，二是补充不足的神经递质，国家诊疗指南提倡终生治疗。以下只写获批与保障情况及治疗组成，剂量由专科医生决定。
- 盐酸沙丙蝶呤片 sapropterin dihydrochloride，四氢生物蝶呤的合成制剂[7],[8],[9]2023 年 6 月获国家药监局批准上市（国药准字 H20233796），适应证为对本品治疗有反应的四氢生物蝶呤缺乏症所致的高苯丙氨酸血症，可用于成人及 4 岁以上儿童；原研药 2010 年在国内上市、2023 年退市。已列入国家医保局、人力资源社会保障部发布的《商业健康保险创新药品目录（2025 年）》，有效期 2026 年 1 月 1 日至 2027 年 12 月 31 日——这份目录收录超出基本医保保障范围的创新药，供商业健康保险等参考使用，不属于基本医保支付。
- 神经递质前体[3],[4]左旋多巴（配合脱羧酶抑制剂）与 5-羟色氨酸，用于补充多巴胺与 5-羟色胺的前体。绝大多数 PTPS 缺乏症与 DHPR 缺乏症都需要，部分型 PTPS 缺乏症可以不用；剂量由专科医生按脑脊液神经递质代谢物、临床表现与血泌乳素逐步调整。
- 低苯丙氨酸饮食[3],[4],[5]DHPR 缺乏症以及四氢生物蝶呤治疗困难的患儿，采用低苯丙氨酸特殊奶粉或饮食；DHPR 缺乏症易合并继发性脑叶酸缺乏，需要补充亚叶酸钙；普通叶酸不能代替亚叶酸，在这种情况下属于禁忌，可能加重脑叶酸缺乏。确诊前的新生儿常先按苯丙酮尿症给予低苯丙氨酸饮食，但单靠饮食不能阻止本病的神经系统损害。
- 用药与随访药品的获批适应证、用法与医保支付条件会随时间变动，具体以药品说明书、经治医院的意见和当期公布的国家医保药品目录为准。本院不开展药物治疗，也不提供用药建议。
对症与并发症管理
- 运动障碍与帕金森样表现。由专科优化左旋多巴的剂量与服药间隔；肌张力增高或肌张力障碍明显时，由相应专科评估其他药物或骨科处理。[4]
- 内分泌。血泌乳素升高提示多巴胺作用不足，每次随访都要测，也用于调整药物剂量；确有生长激素缺乏者补充生长激素；成年后定期查甲状旁腺激素与骨密度。[4],[3]
- 流涎、出汗与反复发热。优化神经递质前体治疗；流涎明显时可考虑抗胆碱药。[4]
- 睡眠。可考虑褪黑素，必要时转诊睡眠门诊。[4]
- 食品与药物中的阿斯巴甜。采用低苯丙氨酸饮食的孩子，要避开含阿斯巴甜的饮料、食品与药物（部分抗生素也含），或把其中的苯丙氨酸计入每日总量。[4]
- 血苯丙氨酸与生长监测。国家诊疗指南的控制目标：PTPS 缺乏症血苯丙氨酸低于 120 μmol/L，DHPR 缺乏症低苯丙氨酸饮食期间 120 至 240 μmol/L；治疗后每 3 至 6 个月评估身高、体重与营养。[3]
康复与长期管理
言语通常是本病受影响最重的发育领域；运动方面则是躯干肌张力低下与四肢肌张力增高并存，常伴肌张力障碍等运动障碍。康复训练要与代谢科的治疗同步进行：训练中观察到的肌张力、动作变化与眼动危象出现的时间，都可以反馈给专科医生。
- 运动训练[4]物理治疗针对姿势控制与运动发育，牵伸减少挛缩与跌倒，按需使用体位与移动辅具。运动训练
- 言语训练与替代沟通[4]言语落后最突出，构音障碍常见；表达困难明显时引入替代与辅助沟通，替代沟通不会妨碍口语发展。言语认知训练
- 喂养训练[4]吞咽困难与喂养问题在婴儿期常见，出现呛咳、体重增长差时做喂养评估或吞咽造影；多数不需要胃造口。
- 作业治疗[4]精细动作与日常生活能力的训练，由作业治疗师评估后安排。作业训练
- 行为与情绪[4]注意缺陷多动、焦虑、情绪调节困难与攻击行为较常见，可借用孤独症与发育障碍的行为干预方法，需要时由发育儿科评估用药。行为矫正训练
- 早期综合训练[4]开展早期干预，统筹运动、言语、喂养与发育训练。早期综合训练
- 融合教育支持[3]建议入学后告知学校老师，配合饮食与教育指导，并做好心理辅导。融合教育
采用低苯丙氨酸饮食的孩子，训练时的零食与饮料要避开含阿斯巴甜的产品——宝秀兰把这一条写进训练档案并在训练区执行。开始或调整左旋多巴期间，如出现不自主动作、抽动样动作或兴奋失眠，要告诉专科医生，这类反应在儿童初始治疗时较易发生。内容上，运动训练、言语训练与替代沟通、喂养训练、作业治疗、行为与情绪按评估结果安排，一岁以内纳入早期综合训练。
对应的训练项目：早期综合训练、融合教育、言语认知训练、运动训练、行为矫正训练、作业训练。
相关的康复方法：
- 目标导向与任务导向训练：运动训练的主要方法
- S-S 法：言语认知训练的主要方法
- 应用行为分析（ABA）：行为矫正训练的主要方法
- 高危儿早期干预：早期综合训练的主要方法
患者组织与家庭支持
- Pediatric Neurotransmitter Disease Association[4]面向神经递质相关疾病家庭的组织。同类的还有英国 Metabolic Support UK 的本病信息页。
- 全国罕见病诊疗协作网[13],[14]国家卫生健康委公布的成员医院名单。国家级牵头医院为北京协和医院；2024 年协作网已扩至 419 家医院。
- 中国罕见病联盟[15]2018 年 10 月成立，由北京协和医院等单位发起。
- 蔻德罕见病中心[16]2013 年成立的罕见病领域公益组织，可协助家庭对接病友社群、获取援助信息。
患者组织提供的是信息与家庭互助，不替代医疗意见；本院与上述组织没有合作关系，列出它们，是为了方便家长自行联系。
本院服务
四氢生物蝶呤缺乏症的孩子在本院可以接受发育评估、康复训练与家庭指导：医师评估后，按孩子当前的功能与疾病阶段确定训练目标，并分阶段复评；康复方案与经治医院的诊疗意见衔接。四氢生物蝶呤缺乏症的基因检测、确诊、专项药物治疗与手术不在本院开展，由专科医院或全国罕见病诊疗协作网成员医院完成。完整的承接范围与转诊路径见儿童罕见病总览。
初评需携带：
- 出生记录：出生证、出院小结，以及胎龄、出生体重、Apgar 评分等资料
- 既往诊断资料：基因检测报告、影像与化验结果、专科病历及出院记录
- 既往发育评估报告与康复记录
- 正在使用的药物、特殊配方、矫形器或辅具的相关资料
- 日常活动视频：记录儿童的姿势、动作、发音与互动表现，供评估时参考
相关的诊疗领域：高危儿与早产儿早期干预、儿童脑瘫康复、全面发育迟缓、语言发育迟缓与构音障碍。
关于四氢生物蝶呤缺乏症
新生儿筛查说苯丙氨酸高，是不是就是苯丙酮尿症？
不一定。四氢生物蝶呤缺乏症的筛查结果和苯丙酮尿症完全一样，而两者的治疗不同，所以所有高苯丙氨酸血症都要做尿蝶呤谱分析与 DHPR 活性测定，并做基因检测。
了解详情孩子一直吃特殊奶粉，血苯丙氨酸控制得很好，为什么还是发软、发育慢？
要想到四氢生物蝶呤缺乏症：它同时缺多巴胺与 5-羟色胺，单靠饮食降低血苯丙氨酸不能阻止神经系统损害，常表现为躯干软、四肢硬与发育落后。请复核是否做过尿蝶呤谱与 DHPR 活性测定。
孩子的眼睛会突然往上翻、定住一阵，是抽搐吗？
可能是眼动危象：眼球突然不自主地持续向上凝视，一部分 PTPS 缺乏症患者会出现，属于神经递质不足引起的运动障碍，本身不是癫痫发作。但本病也可以合并癫痫，DHPR 缺乏症尤其多见，两者在家里不容易分清：发作时录下视频，尽快带给神经科或代谢科医生判断；伴意识丧失、肢体抽动或长时间不缓解时，立即就医。
盐酸沙丙蝶呤片国内能用吗？医保报销吗？
国内 2023 年获批，适应证是对本品有反应的四氢生物蝶呤缺乏症所致的高苯丙氨酸血症，可用于成人及 4 岁以上儿童。它列入的是《商业健康保险创新药品目录（2025 年）》（有效期 2026 至 2027 年），不属于基本医保目录，能否报销取决于所参加的商业健康保险等。
下一胎还会是这个病吗？
父母都是携带者时，每一胎有 25% 的机会患病。致病变异明确后可做产前诊断；没有做产前诊断的弟弟妹妹，出生后 24 小时左右就应测血苯丙氨酸，尽早诊断与治疗。
图片来源与许可
- 新生儿足跟血滤纸片：采集的血斑用于苯丙酮尿症等疾病的筛查检测．U.S. Air Force photo/Staff Sgt Eric T. Sheler．公有领域．维基共享资源文件页 原始出处：USAF Photographic Archives ( image permalink )
- 四氢生物蝶呤（BH4）的合成、再生与辅因子作用：由 GTPCH、PTPS、墨蝶呤还原酶三步合成，经 PCD 与 DHPR 再生；它是苯丙氨酸、酪氨酸与色氨酸羟化酶的辅因子，参与多巴胺与 5-羟色胺的合成．Opladen T, López-Laso E, Cortès-Saladelafont E, 等．CC BY 4.0．维基共享资源文件页 原始出处：Orphanet Journal of Rare Diseases, 2020, 15: 126. DOI: 10.1186/s13023-020-01379-8.
参考文献与出处
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