SYNGAP1 相关智力障碍：发育落后在先，全面性癫痫随后出现SYNGAP1-related intellectual disability
SYNGAP1 相关智力障碍由 SYNGAP1 基因的一个拷贝功能丧失引起：发育迟缓与智力障碍见于全部患者，绝大多数随后出现全面性癫痫，约半数合并孤独症谱系障碍。发育落后通常在癫痫之前就已存在，因此孩子常先以「发育迟缓」或「孤独症」就诊，直到癫痫出现或做了基因检测才明确病因。
SYNGAP1 相关智力障碍概述
病名取自致病基因 SYNGAP1，不是人名命名；OMIM 中对应「常染色体显性智力障碍 5 型」（MRD5），Orphanet 将其归入发育性癫痫性脑病。[3],[9]
2009 年，Hamdan 等在非综合征性智力障碍患者中首次报告 SYNGAP1 的新发截短变异（3 例）；此后陆续积累的病例显示，癫痫与孤独症样表现是本病的组成部分，而不是另外的合并症。[6],[3]
2019 年一项纳入 57 例患者的国际多中心研究（北京大学第一医院儿科参与）系统描述了本病的癫痫特征：以眼睑肌阵挛伴失神和肌阵挛-失张力发作为主，并有由进食诱发发作的倾向。[5]
| 国家目录 | 未列入《第一批罕见病目录》与《第二批罕见病目录》[1],[2]。这不影响诊断与康复训练；与目录挂钩的罕见病用药与保障政策，本病目前不适用 |
|---|---|
| 致病基因 | SYNGAP1，位于 6p21.32，编码突触 Ras/Rap GTP 酶激活蛋白（SynGAP）[3] |
| 遗传方式 | 多数为新发变异 |
| OMIM | 612621（常染色体显性智力障碍 5 型）、603384（SYNGAP1 基因） |
| ORPHAcode | 544254 |
| ICD-10 | G40.4（其他全身性癫痫和癫痫综合征） |
| 别名 | SYNGAP1 脑病、SYNGAP1 相关发育性癫痫性脑病、常染色体显性智力障碍 5 型、MRD5 |
| 权威条目 | Orphanet ORPHA:544254OMIM 612621GeneReviewsMedlinePlus GeneticsWikidata Q97610297 |
早期识别信号
下列表现按出现的先后排列。要点是发育落后出现在癫痫之前，所以癫痫出现以前，本病与其他原因的发育迟缓或孤独症无法区分。[3]
- 婴儿期肌张力低下，运动与语言发育落后；在有早期发育记录的患者中，96% 在癫痫起病前就已落后。[5],[3]
- 1 岁以内全面发育迟缓逐渐明显，国内一组病例全部在 1 岁内出现。[7]
- 1 至 5 岁独走平均在 26 月龄，最晚可到 5 岁；部分孩子走路摇晃、呈共济失调步态。[3]
- 6 月龄至 7 岁癫痫起病，中位年龄约 2 岁。眼睑快速抽动伴短暂愣神（眼睑肌阵挛伴失神）最常见，可伴点头、跌倒；约四分之一的孩子有进食诱发的发作。[3],[5]
- 学龄前语言明显落后，5 岁以上约三分之一仍没有口语。[3]
- 儿童期约半数符合孤独症谱系障碍；行为问题（73%）、痛阈偏高（72%）与睡眠问题（62%）常见，可有拍手等刻板动作。[5],[3]
可通过以下症状与体征页面，了解常见原因、评估要点及就诊建议：肌张力低下、语言发育迟缓、喂养困难、全面发育迟缓、癫痫发作、共济失调。
病因与遗传
SYNGAP1 编码的 SynGAP 蛋白位于神经细胞之间的连接处（突触），参与调节突触随学习与经验发生的可塑性变化，这一作用在早期脑发育的关键期尤为重要。[8]
致病变异使一个拷贝不能产生有功能的蛋白（单倍剂量不足）。SynGAP 活性下降会使突触过早成熟，扰乱学习与记忆所依赖的突触调整，从而导致智力障碍、癫痫与行为方面的问题。[8],[3]
约 89% 的患者是 SYNGAP1 基因内的变异，约 11% 是包含该基因的 6p21.3 微缺失。变异类型与认知水平及共患病之间没有发现明确的对应关系。[3]
再发风险
分型与病程
下表按临床演变的先后整理，便于理解不同年龄段的重点。
| 分型／分期 | 起病 | 特征 |
|---|---|---|
| 发育落后期 | 婴儿期 | 肌张力低下，运动与语言落后。九成以上出现在癫痫之前[5] |
| 癫痫起病 | 6 月龄至 7 岁 | 中位起病年龄约 2 岁，以全面性发作为主。眼睑肌阵挛伴失神最常见，部分进展为失张力跌倒[3],[5] |
| 发作活跃期 | 随癫痫出现 | 发育可停滞或倒退，符合发育性癫痫性脑病。约半数用一种抗癫痫药即可控制，其余为药物难治[3],[5] |
| 儿童期以后 | 学龄前起 | 多数为中重度智力障碍。语言、行为与睡眠问题是长期管理的重点；成年期资料有限，已有患者报告至 31 岁[3] |
患病率与人群
诊断路径
本病没有正式的临床诊断标准，确诊依靠基因检测。基因内变异靠外显子组测序、基因组测序或多基因组合检出，6p21.3 缺失靠染色体微阵列或测序数据的拷贝数分析检出；先做哪一项、是否同时做，由经治专科医生决定。
- 临床怀疑[3],[5]发育迟缓或智力障碍的孩子，无论是否伴全面性癫痫或孤独症谱系障碍，都应考虑本病；眼睑肌阵挛伴失神、进食诱发的发作是有提示意义的线索。
- 脑电图与头颅影像[3]脑电图多为全面性癫痫样放电，常以后头部为主，部分有光敏性与合眼诱发现象；头颅核磁共振多数正常。
- 染色体微阵列[3],[4]可发现包含 SYNGAP1 的 6p21.3 缺失（约占 11%），查不出基因内变异；微阵列正常不能排除本病。
- 多基因组合或外显子组测序[3],[4]用于检出基因内变异（约占 89%），可以作为一线检测，不必等微阵列结果。不建议一开始就只检测这一个基因。
- 标准化发育评估[3]确诊前后都需要把运动、语言、认知与社会适应的起点量出来，作为训练目标与复评的依据。本院承担这一部分。
脑电图、影像与基因检测由神经科和遗传科完成。宝秀兰承担的是标准化发育评估：用宝秀兰儿童神经发育综合评估系统按七大领域出具结果，这个病的语言落后通常比运动落后更重，而癫痫起病之后各领域的进度还会再次变化，所以确诊后与发作控制后各评估一次，两次结果的差距是确定训练目标的依据。
鉴别诊断与病因评估
以下列出表现可能相近、需要鉴别或进一步评估病因的情况。部分临床诊断可与本病同时存在，具体判断应结合病史、体格检查及相关检查结果。
| 相关诊断或表现 | 评估线索 |
|---|---|
| 孤独症谱系障碍 | 约半数患者符合孤独症谱系障碍诊断，两者可同时存在。明显发育迟缓先于癫痫出现，随后伴全面性癫痫时，应考虑包括 SYNGAP1 在内的遗传病因。[3],[5] |
| 全面发育迟缓 | 早期可仅表现为全面发育迟缓，单凭发育表现难以确定病因。随后出现全面性癫痫，尤其眼睑肌阵挛伴失神时，可提示相关遗传学评估。[5],[3] |
| 肌阵挛-失张力癫痫（Doose 综合征） | 部分患者曾按发作类型诊断为这一癫痫综合征或肌阵挛失神癫痫。本病的不同在于发育落后早于癫痫出现，且多为中重度智力障碍。[3],[5] |
| 其他智力障碍与癫痫性脑病 | 本病与多数智力障碍及癫痫性脑病相关基因的表型重叠，尤其是能独立行走的患者；临床表现本身不能确诊，需要依靠基因检测。[3] |
治疗现状
本病没有针对病因的获批药物。癫痫由神经科按常规方案治疗，其余问题对症处理。
- 抗癫痫药物与生酮饮食[3]目前没有关于抗癫痫药选择的指南；约半数患者用一种抗癫痫药即可控制发作，其余为药物难治，有个案报道生酮饮食改善了部分患者的发作。国内的获批与医保情况以经治医院的信息为准。
- 用药与随访药品的获批适应证、用法与医保支付条件会随时间变动，具体以药品说明书、经治医院的意见和当期公布的国家医保药品目录为准。本院不开展药物治疗，也不提供用药建议。
对症与并发症管理
康复与长期管理
康复围绕三个方面安排：语言与沟通（5 岁以上约三分之一没有口语）、行为与社交（约半数伴孤独症），以及运动与平衡（独走平均晚到 26 月龄，部分有共济失调步态）。癫痫活跃期可能出现发育停滞，训练目标需要随发作控制情况调整。
- 早期综合训练[3]建议 0 至 3 岁接受早期干预，包括作业、物理、言语与喂养治疗。早期综合训练
- 沟通与替代沟通[3]做言语与语言评估；表达困难明显的孩子，评估图片交换、沟通板或语音输出设备等替代沟通方式。言语认知训练
- 行为干预[3]可按孤独症谱系障碍的干预方法安排，包括应用行为分析，针对孩子的行为、社交与适应能力定目标。行为矫正训练
- 运动训练[3]物理治疗以提高移动能力为目标，同时降低挛缩、脊柱侧弯与髋关节脱位等骨科并发症的风险；需要时配轮椅、助行器或矫形器。运动训练
- 作业训练[3]针对影响进食、梳洗、穿衣与书写的精细动作困难进行训练。作业训练
- 喂养训练[3]口腔运动控制差、进食困难的孩子，在确认经口进食安全的前提下，由作业或言语治疗师做喂养训练。
- 融合教育支持[3]按孩子的功能水平制定个别化教育计划。融合教育
有两条与安全有关的事项。一是约七成患儿痛阈偏高，磕碰受伤后可能表现不明显，宝秀兰在训练前后会主动检查孩子身上有无新的损伤；二是约四分之一的患儿有进食诱发的发作，涉及进食的训练宜在神经科评估发作情况后安排，并由熟悉孩子发作表现的人员在场。训练内容方面，一岁以内安排早期综合训练，此后替代沟通与言语认知训练、运动与作业训练、行为干预按评估结果安排，学龄前安排融合教育。
对应的训练项目：早期综合训练、融合教育、言语认知训练、运动训练、行为矫正训练、作业训练。
相关的康复方法：
- 家长行为管理培训（PMT）：行为问题可由发育行为儿科指导家庭进行行为管理，必要时用药；严重的攻击或破坏行为转诊至儿童精神科。
- 高危儿早期干预：早期综合训练的主要方法
- S-S 法：言语认知训练的主要方法
- 应用行为分析（ABA）：行为矫正训练的主要方法
- 目标导向与任务导向训练：运动训练的主要方法
患者组织与家庭支持
- SYNGAP1 Foundation[3]美国的患者家庭组织。同类的还有 SYNGAP1（MRD5）患者登记。
- 全国罕见病诊疗协作网[10],[11]国家卫生健康委公布的成员医院名单。国家级牵头医院为北京协和医院；2024 年协作网已扩至 419 家医院。
- 中国罕见病联盟[12]2018 年 10 月成立，由北京协和医院等单位发起。
- 蔻德罕见病中心[13]2013 年成立的罕见病领域公益组织，可协助家庭对接病友社群、获取援助信息。
患者组织提供的是信息与家庭互助，不替代医疗意见；本院与上述组织没有合作关系，列出它们，是为了方便家长自行联系。
本院服务
SYNGAP1 相关智力障碍的孩子在本院可以接受发育评估、康复训练与家庭指导：医师评估后，按孩子当前的功能与疾病阶段确定训练目标，并分阶段复评；康复方案与经治医院的诊疗意见衔接。SYNGAP1 相关智力障碍的基因检测、确诊、专项药物治疗与手术不在本院开展，由专科医院或全国罕见病诊疗协作网成员医院完成。完整的承接范围与转诊路径见儿童罕见病总览。
初评需携带：
- 出生记录：出生证、出院小结，以及胎龄、出生体重、Apgar 评分等资料
- 既往诊断资料：基因检测报告、影像与化验结果、专科病历及出院记录
- 既往发育评估报告与康复记录
- 正在使用的药物、特殊配方、矫形器或辅具的相关资料
- 日常活动视频：记录儿童的姿势、动作、发音与互动表现，供评估时参考
相关的诊疗领域：孤独症谱系障碍（自闭症）、全面发育迟缓、语言发育迟缓与构音障碍、儿童发育与行为评估。
关于SYNGAP1 相关智力障碍
孩子有孤独症样表现，后来又开始抽搐，需要查 SYNGAP1 吗？
值得由医生评估。本病约半数伴孤独症谱系障碍，多数（八成以上）会出现全面性癫痫，而且发育落后通常早于癫痫。孤独症或发育迟缓的孩子出现癫痫，尤其是眨眼样的发作时，基因检测的收益明显更高。检测要同时覆盖两类变异：外显子组测序或多基因组合查基因内变异，染色体微阵列或拷贝数分析查 6p21.3 缺失，先后顺序由经治专科医生决定。
了解详情眼睑肌阵挛伴失神是什么样的发作？
表现为眼睑快速、有节律地抽动，像连续眨眼，常伴几秒钟的愣神，容易被当成习惯性眨眼或走神。在一项 57 例的研究中，这是本病最常见的发作类型（65%），部分会进展为失张力跌倒。家长把发作录下来带给神经科医生，比口头描述更有帮助。
了解详情为什么孩子吃饭时会发作？
在一项 57 例的研究中，约四分之一患者的发作由进食诱发，这是本病相对特别的一点。进食时出现愣神、眨眼或跌倒，应当告诉神经科医生，喂养训练的安排也要把这一点考虑进去。
癫痫控制住以后，发育能追上来吗？
要分开看。约半数患者用一种抗癫痫药即可控制发作，发作频繁时可出现发育停滞或倒退，控制发作有助于保住已有的能力；但本病的智力障碍本身多为中重度，训练目标应放在沟通、行为与生活自理这些功能上。
下一胎还会是这个病吗？
绝大多数是新发变异，父母并不携带，同胞再发风险低；但因为存在生殖腺嵌合的可能，风险仍略高于一般人群，已有一个家系报告父亲是症状轻微的嵌合体。再生育前建议做遗传咨询。
图片来源与许可
参考文献与出处
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- 国家卫生健康委员会, 科学技术部, 工业和信息化部, 国家药品监督管理局, 国家中医药管理局, 中央军委后勤保障部卫生局. 关于公布第二批罕见病目录的通知（国卫医政发〔2023〕26 号）[S]. 中华人民共和国工业和信息化部, 2023. (访问于 2026-09-10). 收录 86 种罕见病。
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