结节性硬化症：皮肤白斑伴抽搐，应一并考虑Tuberous sclerosis complex
结节性硬化症是一种基因病，会在脑、皮肤、肾、心、眼、肺等多个器官形成良性的肿瘤样病变。在儿童期，最先引起注意的通常是两点：皮肤上几处颜色比周围浅的白斑，以及两岁以内出现的癫痫发作。国际文献中又称 Bourneville 病。
结节性硬化症概述
中文里，「结节性硬化症」与「结节性硬化」两种名称并行使用。[3]
病名中的「结节」，指脑内形成的错构瘤样病变。本病的表现横跨多个科室——皮肤科诊治白斑与面部血管纤维瘤，神经科诊治癫痫，肾内科诊治肾血管肌脂肪瘤——因此国际上以 complex（复合体）一词强调它是一个整体。[3]
| 国家目录 | 《第一批罕见病目录》第 114 项：结节性硬化症[1] |
|---|---|
| 致病基因 | TSC1 或 TSC2，位于 9q34.13（TSC1）／16p13.3（TSC2），编码错构瘤蛋白（hamartin）／结节蛋白（tuberin）[3] |
| 遗传方式 | 常染色体显性遗传 |
| OMIM | 191100 |
| ORPHAcode | 805 |
| ICD-10 | Q85.1（结节性硬化） |
| MeSH | D014402 |
| 别名 | 结节性硬化、TSC、Bourneville 病 |
| 权威条目 | Orphanet ORPHA:805OMIM 191100GeneReviewsMedlinePlus GeneticsWikidata Q1362721 |
早期识别信号
本病的各种表现先后出现，时间跨度很长。以下按各项表现最早可被察觉的时间排列。[3]
- 孕晚期至新生儿期产前超声或出生后心脏超声可见心脏内的良性肿块（横纹肌瘤）；肿块通常在新生儿期最大，此后逐渐缩小。[3]
- 婴儿期皮肤上出现三处以上、直径 5 毫米以上的色素脱失斑；约九成患者有此表现。[3]
- 9 月龄前后可能出现目光对视与社交回应减少等孤独症样早期迹象。[3]
- 12 月龄此时已出现语言发育迟缓的患儿，到 36 月龄时被诊断为孤独症谱系障碍的风险更高。[3]
- 2 岁以前多达四分之三的患儿出现癫痫发作；婴儿痉挛是常见的发作类型之一。[3]
- 2 至 10 岁面部血管纤维瘤逐渐增多；约八成患儿在平均 10.5 岁前，可经肾脏影像查出病变。[3]
可通过以下症状与体征页面，了解常见原因、评估要点及就诊建议：全面发育迟缓、癫痫发作、手部刻板动作、咖啡牛奶斑、色素脱失斑与鲜红斑痣。
病因与遗传
TSC1 与 TSC2 编码的两种蛋白结合成对，通过胰岛素信号通路抑制 mTOR 这条控制细胞生长的通路——相当于为细胞生长踩住刹车。[3]
其中任何一个基因失去功能，刹车便随之松开：mTOR 通路持续激活，细胞生长失控，进而在多个器官形成错构瘤样病变。这也是 mTOR 抑制剂能够用于本病的原因。[3]
再发风险
分型与病程
本病没有正式的分期。以下按各类表现出现的年龄排列，说明各阶段需要关注的问题。
| 分型／分期 | 起病 | 特征 |
|---|---|---|
| 产前至新生儿期 | 孕晚期至出生后 | 心脏横纹肌瘤。通常在新生儿期最大，此后逐渐缩小。[3] |
| 婴儿期 | 0 至 24 月龄 | 皮肤白斑与癫痫。约九成患儿有色素脱失斑；多达四分之三的患儿在两岁前出现癫痫；9 月龄起可见孤独症样迹象。[3] |
| 儿童期 | 约 2 至 10 岁 | 面部血管纤维瘤与肾脏病变。约八成患儿在平均 10.5 岁前查出肾脏病变。[3] |
| 青年至成年期 | 成年后 | 肺与肾的长期问题。淋巴管肌瘤病以女性为主；肾细胞癌的平均诊断年龄为 28 至 30 岁。[3] |
患病率与人群
诊断路径
本病有两条并行的确诊路径：一条依据临床特征的条目数判定，另一条直接依据基因检测。任何一条成立，即可确诊。
- 病史与全身查体[3]重点检查皮肤、神经系统与心脏。专科医生检查皮肤，能发现家长未曾留意的斑块。
- 影像与专科检查[3]包括头颅磁共振、心脏超声、肾脏超声、眼科检查与脑电图，用以收集主要特征与次要特征。
- 对照 2021 年国际共识标准[3]满足 2 项主要特征，或 1 项主要特征加 2 项以上次要特征，临床诊断即成立。
- TSC1／TSC2 基因检测[3]检出致病变异即可确诊，无论临床标准是否满足。
- 发育与行为评估[3]评估患儿当前的运动、语言、认知与社交水平，作为干预的基线。本院承担这一部分。
宝秀兰不开展影像与基因检测，所做的是发育与行为评估。采用宝秀兰儿童神经发育综合评估系统对七大领域一并评估，原因在于本病的表现分散：有的患儿仅表现为语言发育较慢，有的伴有孤独症样表现，有的智力正常但注意力差。怀疑孤独症时，加用孤独症行为量表与儿童孤独症评定量表；注意力问题明显时，加用 SNAP-Ⅳ 评定量表。婴儿痉挛得到控制后，需要重新评估一次，因为控制前后的发育水平往往并不相同。
鉴别诊断与病因评估
以下列出表现可能相近、需要鉴别或进一步评估病因的情况。部分临床诊断可与本病同时存在，具体判断应结合病史、体格检查及相关检查结果。
治疗现状
本病没有根治的方法。用药方面有一点值得家长了解：本病所致婴儿痉挛的首选药物，与其他病因所致者不同。
- mTOR 抑制剂 依维莫司等[3],[8],[9]已获批用于正在增大的室管膜下巨细胞星形细胞瘤、难治性癫痫、无需立即手术的成人肾血管肌脂肪瘤、淋巴管肌瘤病，以及面部血管纤维瘤（局部剂型）。国内的获批与医保情况，请以经治医院提供的信息为准。
- 婴儿痉挛的用药[3],[10]本病所致的婴儿痉挛首选氨己烯酸单药；两周未缓解时加用促肾上腺皮质激素或泼尼松龙。这与其他病因所致婴儿痉挛的用药方案不同，因此明确病因会直接影响用药选择。
- 用药与随访药品的获批适应证、用法与医保支付条件会随时间变动，具体以药品说明书、经治医院的意见和当期公布的国家医保药品目录为准。本院不开展药物治疗，也不提供用药建议。
对症与并发症管理
康复与长期管理
训练重点取决于两个方面：一是发育与行为状况，二是癫痫的控制情况。后者决定训练的强度与安全措施。
- 早期综合训练[3]一旦语言里程碑落后，即建议尽早介入，因为语言落后与日后的孤独症风险相关。不要等到确诊孤独症后再开始。早期综合训练
- 行为矫正[3]针对重复动作、多动与社交回应少的问题，依据功能行为评估的结果安排。行为矫正训练
- 言语认知训练[3]针对语言迟缓，从理解与主动表达两方面入手。言语认知训练
- 运动与作业训练[3]癫痫频繁发作影响运动发育时，按当前功能水平安排粗大与精细动作训练。运动训练
- 融合与社交训练[3]为入园入学做准备，重点在于集体环境中的社交回应与规则理解。融合教育
训练前，治疗师必须掌握三项情况，即发作类型、诱因与近期发作情况。训练全程有人在旁；水中训练与高处器械按发作控制情况另行评估；调药期间的训练强度与神经科意见一致。训练内容上，一岁以内安排早期综合训练；此后按评估结果安排言语认知训练、行为矫正训练、运动与作业训练，社交落后的患儿另加融合教育。宝秀兰不开展抗癫痫药物与 mTOR 抑制剂治疗。
对应的训练项目：早期综合训练、融合教育、言语认知训练、运动训练、行为矫正训练。
相关的康复方法：
- 问题行为的功能评估与正向行为支持（PBS）：针对重复动作、多动与社交回应少等表现，行为矫正按功能性行为评估的结果安排。
- 社交技能小组训练：以入园入学准备为目标，重点训练集体环境中的社交回应与规则理解。
- 高危儿早期干预：早期综合训练的主要方法
- 应用行为分析（ABA）：行为矫正训练的主要方法
- S-S 法：言语认知训练的主要方法
- 目标导向与任务导向训练：运动训练的主要方法
患者组织与家庭支持
- 全国罕见病诊疗协作网[11],[12]国家卫生健康委公布的成员医院名单。国家级牵头医院为北京协和医院；2024 年协作网已扩至 419 家医院。
- 中国罕见病联盟[13]2018 年 10 月成立，由北京协和医院等单位发起。
- 蔻德罕见病中心[14]2013 年成立的罕见病领域公益组织，可协助家庭对接病友社群、获取援助信息。
患者组织提供的是信息与家庭互助，不替代医疗意见；本院与上述组织没有合作关系，列出它们，是为了方便家长自行联系。
本院服务
结节性硬化症的孩子在本院可以接受发育评估、康复训练与家庭指导：医师评估后，按孩子当前的功能与疾病阶段确定训练目标，并分阶段复评；康复方案与经治医院的诊疗意见衔接。结节性硬化症的基因检测、确诊、专项药物治疗与手术不在本院开展，由专科医院或全国罕见病诊疗协作网成员医院完成。完整的承接范围与转诊路径见儿童罕见病总览。
初评需携带：
- 出生记录：出生证、出院小结，以及胎龄、出生体重、Apgar 评分等资料
- 既往诊断资料：基因检测报告、影像与化验结果、专科病历及出院记录
- 既往发育评估报告与康复记录
- 正在使用的药物、特殊配方、矫形器或辅具的相关资料
- 日常活动视频：记录儿童的姿势、动作、发音与互动表现，供评估时参考
相关的诊疗领域：孤独症谱系障碍（自闭症）、全面发育迟缓、儿童发育与行为评估。
关于结节性硬化症
皮肤上有白斑就是结节性硬化症吗？
不一定。需要看白斑的数量与大小——三处以上、直径 5 毫米以上，才符合诊断标准中的一条；还要看是否伴有其他系统的表现。白癜风、贫血痣的外观也可能与之相似，需要由专科鉴别。
了解详情孩子有孤独症样表现，为什么医生要看皮肤？
因为本病约九成患者有皮肤色素脱失斑，而本病的孤独症样表现最早在 9 月龄就会出现。皮肤检查成本很低，却可能把病因明确、有专门管理方案的患儿从「原发性孤独症」中区分出来。
了解详情孩子出现成串的点头样抽动，要多着急？
十分紧急。两岁以下疑似或确诊婴儿痉挛的患儿，应在 24 小时内紧急转诊到三级儿科神经专科。从诊断到开始治疗的时间间隔与转归相关，因此不宜再观察等待。
了解详情家里已有一个孩子确诊，再生一个还会得吗？
约三分之二的患儿由新发变异所致，父母均不携带，这类家庭中同胞的再发风险约为 1% 至 2%。如果父母一方也已确诊，则每一胎都有 50% 的概率遗传到致病变异。计划再生育前，建议接受遗传咨询。
有癫痫还能做康复训练吗？
可以，但有前提：治疗师需了解发作类型、诱因与近期发作情况，训练中全程有人在旁。水中训练与高处器械按发作控制情况另行评估。调药期间的训练强度与神经科意见保持一致。
了解详情图片来源与许可
- 结节性硬化症的三种皮肤表现，自上而下：色素脱失斑、鲨鱼皮样斑、甲周纤维瘤．Portocarrero LKL, Quental KN, Samorano LP, Oliveira ZNP, Rivitti-Machado MCDM．CC BY 4.0．维基共享资源文件页
- 结节性硬化症患者面部的血管纤维瘤：鼻翼与两颊分布密集的红色丘疹．Mustaqim K, Mohd Ghazi A, Harun Nor Rashid S．CC BY 4.0．维基共享资源文件页
- 雷耶 1835 年皮肤病图谱中的插图，是结节性硬化症面部血管纤维瘤最早的图像记录之一．Pierre François Olive Rayer．公有领域．维基共享资源文件页
参考文献与出处
- 国家卫生健康委员会, 科学技术部, 工业和信息化部, 国家药品监督管理局, 国家中医药管理局. 关于公布第一批罕见病目录的通知（国卫医发〔2018〕10 号）[S]. 中国政府网, 2018. (访问于 2026-09-10). 收录 121 种罕见病。
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- 蔻德罕见病中心. 关于我们[EB/OL]. 蔻德罕见病中心（CORD）, 2013. (访问于 2026-09-10). 2013 年成立的罕见病领域公益组织，原名罕见病发展中心。
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