X-连锁肾上腺脑白质营养不良：学龄男孩成绩突然下滑X-linked adrenoleukodystrophy
X-连锁肾上腺脑白质营养不良是 ABCD1 基因变异引起的过氧化物酶体病：极长链脂肪酸不能被正常转运和分解，堆积在脑白质与肾上腺皮质。神经系统与肾上腺两套表现互相独立，可以先后出现，也可以只出现一套。儿童脑型最常见，多在 4 至 8 岁起病，早期是注意力、书写与理解口语的问题，之后出现视听力下降、构音障碍、共济失调与癫痫，进展可以很快。多数男孩在出现神经症状时已有肾上腺皮质功能减退。
X-连锁肾上腺脑白质营养不良概述
本病的旧称是西门林-克罗伊茨费尔特病；历史上「Schilder 病」这个名字也曾被用来指包括本病在内的几种不同疾病，至今仍有混用，容易造成诊断上的混淆。[4]
1993 年，Mosser 等用定位克隆的方法找到致病基因，发现它编码一个过氧化物酶体膜上的 ATP 结合盒转运蛋白，即今天的 ABCD1。[5]
儿童脑型也被称作脑型肾上腺脑白质营养不良，但脑部受累可以在任何年龄出现，不限于儿童；只表现为肾上腺皮质功能减退的那一型，也就是通常说的艾迪生病。[4]
| 国家目录 | 《第一批罕见病目录》第 120 项：X-连锁肾上腺脑白质营养不良[1] |
|---|---|
| 致病基因 | ABCD1，位于 Xq28，编码肾上腺脑白质营养不良蛋白（ALDP），过氧化物酶体膜上的转运蛋白[4],[3] |
| 遗传方式 | X 连锁隐性遗传 |
| OMIM | 300100（X-连锁肾上腺脑白质营养不良）、300371（ABCD1 基因） |
| ORPHAcode | 43 |
| ICD-10 | E71.3（脂肪酸代谢紊乱） |
| MeSH | D000326 |
| 别名 | 肾上腺脑白质营养不良、ALD、X-ALD、儿童脑型 ALD、ABCD1 相关疾病、西门林-克罗伊茨费尔特病 |
| 权威条目 | Orphanet ORPHA:43OMIM 300100GeneReviewsMedlinePlus GeneticsWikidata Q366964 |
早期识别信号
两条线索要分开看。一条是神经系统：学龄男孩在几个月里从「注意力差」变成「听不懂、写不好、走不稳」。另一条是肾上腺：皮肤变黑、容易疲劳、想吃咸的、反复呕吐，这一条往往更早出现却更容易被忽略。[4]
- 2 岁至成年肾上腺皮质功能减退可在任何年龄出现，常见在 7 岁半前后：皮肤色素沉着、乏力、多汗、嗜盐，可伴呕吐、腹泻，严重时低血压晕厥甚至昏迷。[3],[4]
- 4 至 8 岁（高峰 7 岁）儿童脑型起病：注意力不集中、记忆力减退、学习困难、书写退步；听得见却听不懂，阅读与理解文字困难；动作笨拙、步态不稳；可有攻击或行为脱抑制。3 岁前起病少见。[4],[3]
- 起病后数月至两年视觉与听觉进行性下降、构音障碍、癫痫发作、共济失调与瘫痪；进展快的孩子可在半年至两年内丧失全部功能。此时头颅磁共振的异常往往已经很明显。[4],[3]
- 10 至 20 岁青少年脑型的表现与儿童脑型相似，进展相对缓慢。[3]
- 20 岁以后肾上腺脊髓神经病型：双下肢进行性僵硬无力（痉挛性截瘫）、括约肌功能障碍、振动觉异常与性功能障碍，进展以十年计；约七成男性此时已有肾上腺皮质功能受损。[4],[3]
上述首发表现各有一页，写明更常见的原因是什么、什么情况需要排查病因：发育倒退、癫痫发作、共济失调。
病因与遗传
ABCD1 编码过氧化物酶体膜上的转运蛋白 ALDP。它负责把极长链脂肪酸送进过氧化物酶体降解；蛋白缺乏时，极长链脂肪酸不能被 β 氧化，在体内异常升高。[7],[3]
堆积的极长链脂肪酸对肾上腺皮质与髓鞘有毒性；研究提示它还会在脑内触发炎症反应，进而破坏髓鞘——这正是儿童脑型进展迅速的原因。[7]
同一个家族里可以出现完全不同的表型，血中极长链脂肪酸的高低、具体的变异位点与家族史都预测不了将来会是哪一型。[4]
再发风险
分型与病程
按起病年龄与受累部位分为 7 型。下表只列与儿童相关的几型；同一个家族里可以出现不同的型。
| 分型／分期 | 起病 | 特征 |
|---|---|---|
| 儿童脑型 | 4 至 8 岁 | 认知、书写与理解口语先退步，之后视听力下降、共济失调与癫痫。约占 35%，是儿童期最常见的一型，进展可以很快[3],[4] |
| 青少年脑型 | 10 至 20 岁 | 表现与儿童脑型相似，进展相对缓慢。占 4% 至 7%[3] |
| 艾迪生型 | 2 岁至成年 | 只有肾上腺皮质功能减退，神经系统异常多在中年后出现。占 10% 至 14%；多数人日后仍会出现神经系统表现[3],[4] |
| 无症状型 | 任何年龄 | 仅有极长链脂肪酸升高或基因变异，没有症状。多在家系筛查或新生儿筛查中发现，需要按计划随访[3],[4] |
| 杂合子型（女性携带者） | 成年后 | 程度较轻的脊髓型表现，进展比男性慢。儿童期不发病；脑部受累与肾上腺功能减退都少见[3],[4] |
患病率与人群
- 患病率。为男性活产儿的 1/14000 至 1/17000；数字是 1/15000，各人群中的发生频率接近。[4],[7]
- 国内数据。男性发病率为 1/21000 至 1/15500，男性患者与女性杂合子携带者合计约 1/17000；95% 的患者为男性。[3]
- 分型比例。按起病年龄与受累部位分为 7 型：儿童脑型最常见，约占 35%，多在 4 至 8 岁发病；青少年脑型占 4% 至 7%；成人脑型占 2% 至 4%；肾上腺脊髓神经病型约占 27%，20 岁后或中年起病；艾迪生型占 10% 至 14%；另有无症状型与杂合子型。[3]
- 中国儿童病例。一组 14 例中国男孩全部为儿童脑型，平均年龄 6 岁 11 个月（5 至 10 岁）；首发症状不典型，主要是认知能力下降与神经功能异常，血极长链脂肪酸升高、头颅磁共振均有特征性的白质脱髓鞘改变。[6]
诊断路径
同时有神经系统病变与肾上腺皮质功能减退时，要高度怀疑本病。血极长链脂肪酸升高是主要的生化线索，几乎见于所有男性患者；确诊靠 ABCD1 基因检测。头颅磁共振的特征是双侧顶枕区白质对称分布的病灶，增强后病灶周围呈镶边样强化。
- 临床怀疑[3],[4]学龄男孩在数月内出现注意力、书写、听理解与步态的退步，或不明原因的皮肤变黑、乏力、呕吐；有家族史的男孩更要警惕。出现神经系统症状时，多数孩子的肾上腺皮质功能已经受损。
- 血极长链脂肪酸[3]主要的生化指标，几乎所有男性患者升高，85% 的女性携带者也升高；它的高低与病情轻重无关。10% 至 15% 的女性携带者并不升高，所以女性的诊断以基因检测为准。
- 头颅磁共振[3],[4]特征性改变是双侧顶枕区白质内对称的长 T1、长 T2 信号，增强可见病灶周边镶边样强化；病变进展时由后向前扩展。影像明显异常时，临床症状可能还很轻。
- 肾上腺功能评估[3]血促肾上腺皮质激素升高两倍以上、血皮质醇与 24 小时尿皮质醇下降提示原发性肾上腺皮质功能减退；需要排除结核、自身免疫等其他病因。
- ABCD1 基因检测[3],[4]确诊依据，也是无症状者与女性携带者遗传咨询的依据。本病的临床与生化表现组合很特异，强烈怀疑时通常先做单基因检测，而不是多基因组合。
- 确诊后的监测[4]影像随访表：1 至 3 岁每年一次头颅磁共振，3 至 12 岁每 6 个月一次（加增强），12 岁以上每年一次；同时定期评估肾上腺功能。目的是在出现症状之前发现脑型的早期改变。
- 标准化发育与功能评估[4]认知、言语、运动与生活自理能力的基线评估与定期复评，用来判断能力变化的速度与康复目标。本院承担这一部分。
血极长链脂肪酸、头颅磁共振与基因检测由神经科和代谢专科完成。宝秀兰医疗做的是功能评估与变化的记录：脑型起病后进展很快，常在数月到两年内失去行走、语言与视力，所以复评间隔要比一般的病短，用宝秀兰儿童神经发育综合评估系统把每次结果连成曲线。学习与行为的变化往往是最早的信号，注意力突然变差要当回事。
鉴别诊断
| 易混淆的诊断 | 鉴别要点 |
|---|---|
| 注意缺陷多动障碍 | 儿童脑型早期常被诊断为多动症，用兴奋剂还可能有反应。区别在于本病是进行性的：注意力问题之后会出现书写退步、听理解困难、步态不稳，而且多数孩子同时有皮肤变黑、乏力等肾上腺功能减退的表现。男孩在几个月里出现这种「退步」，要查血极长链脂肪酸与头颅磁共振。[4] |
| 异染性脑白质营养不良 | 同为进行性脑白质病，也在学龄期表现为能力倒退。本病有肾上腺皮质功能减退与血极长链脂肪酸升高；异染性脑白质营养不良查的是芳基硫酸酯酶 A 活性与 ARSA 基因。[4] |
| 神经元蜡样脂褐质沉积症 | 同样有发育倒退、癫痫与视力下降。那个病以视力丧失与肌阵挛发作更突出，靠酶活性与基因检测区分；本病的顶枕区对称病灶与极长链脂肪酸升高是不同的线索。[4] |
| 其他过氧化物酶体病 | Zellweger 谱系障碍、酰基辅酶 A 氧化酶缺乏症、D-双功能酶缺乏症等也有血极长链脂肪酸升高，多为常染色体隐性遗传、起病更早；靠基因检测区分。[4] |
| 其他病因的艾迪生病 | 只表现为原发性肾上腺皮质功能减退时，要与结核、肿瘤、出血、病毒感染、药物与自身免疫等病因鉴别。男孩出现原发性肾上腺皮质功能减退，指南建议把本病列入排查。[3] |
| 全面发育迟缓 | 发育迟缓是「一直比同龄慢」，本病是「原来会、后来不会」。学龄期出现能力倒退，不论之前发育是否正常，都要做影像与代谢方面的病因检查。[4] |
治疗现状
没有能够逆转病程的治疗。处理分三条线：肾上腺功能的替代治疗、儿童脑型在特定时间窗内的移植或基因治疗、以及对症与康复支持。时间窗由影像与神经功能状态决定，所以确诊后要尽快到有经验的中心评估。
- 肾上腺皮质激素替代[3]存在肾上腺皮质功能减退时按原发性肾上腺皮质功能减退的常规处理，口服糖皮质激素；存在低钠血症时加用盐皮质激素。应激状态（发热、外伤、手术）下需要加量——这一条关系到急症安全，家长要提前知道。剂量由内分泌科决定。
- 异基因造血干细胞移植[4]它限定在影像已出现早期脑型改变、但尚无神经功能损害的男孩：神经与神经心理功能明显受损（操作智商低于 80）者不建议移植。移植后两年总体生存率 82%、五年 74%，风险包括预处理、移植本身、感染与移植失败。是否适合由移植中心评估。
- 基因治疗（elivaldogene autotemcel） Skysona[4]一种体外慢病毒基因治疗，美国已批准上市，适应证与标准风险移植相近：早期脑型、无神经症状、操作智商高于 80，且没有同胞全相合供者。国内的获批与医保情况以经治医院的信息为准。
- 饮食与「罗伦佐的油」[3]限制富含极长链脂肪酸的饮食并补充长链单不饱和脂肪酸，可以降低血中极长链脂肪酸水平，但不能逆转病情进展、对生活质量没有明显改善。
- 用药与随访药品的获批适应证、用法与医保支付条件会随时间变动，以药品说明书、经治医院的意见和当期公布的国家医保药品目录为准。本院不开展药物治疗，也不提供用药建议。
对症与并发症管理
康复与长期管理
这是一个进行性的病，康复的目标不是追赶发育，而是在每个阶段维持能力、减少并发症、让照护更容易。能力变化快的阶段，评估与方案要跟着调整。
- 运动与体位管理[4],[3]按当前的运动能力安排训练，重点是维持关节活动度、预防挛缩与压疮，指导家庭的转移与体位摆放；按需配矫形器、坐姿系统与助行辅具。运动训练
- 作业治疗与生活自理[4]进食、穿衣、如厕等日常活动的适应性训练与辅具改造，尽量延长自理时间。作业训练
- 言语与沟通[4]构音障碍与听理解下降时，训练现有的沟通方式，必要时引入图片或设备等替代沟通手段。言语认知训练
- 喂养与吞咽[4]吞咽评估与安全进食指导，调整食物性状、体位与喂养速度，减少误吸。言语认知训练
- 学习与行为支持[4]早期的注意力与行为问题按个别化方案处理，课堂上给予结构化支持；能力下降后重新调整学习目标。行为矫正训练
有一条要反复对家长说：确诊后的影像与肾上腺功能监测有固定的时间表，不要因为孩子「看着还好」而推迟——脑型的早期改变正是在没有症状的时候出现的，而这个窗口决定了能不能做移植。宝秀兰医疗不做这项监测，但会在每次复评时提醒家长有没有按期做。内容上运动与体位管理、作业治疗与生活自理、言语与沟通、喂养与吞咽、学习与行为支持按病程阶段排，目标随进展从扩展转为维持。
患者组织与家庭支持
- ALD Connect[4]面向本病家庭与研究者的国际组织。
- United Leukodystrophy Foundation[4]脑白质营养不良类疾病的家庭组织。
- 全国罕见病诊疗协作网[9],[10]国家卫生健康委公布的成员医院名单，北京地区的牵头医院是北京协和医院；2024 年协作网已扩至 419 家医院。
- 中国罕见病联盟[11]2018 年 10 月成立，由北京协和医院等发起。
- 蔻德罕见病中心[12]2013 年成立的罕见病领域公益组织，可协助家庭对接病友社群与援助信息。
患者组织提供的是信息与家庭互助，不替代医疗意见；本院与上述组织没有合作关系，列出是为方便家长自行联系。
本院服务
罕见病儿童确诊之后的长期康复训练，本院承接。北京宝秀兰爱儿门诊部是经北京市大兴区卫生健康委员会执业登记的综合门诊部，诊疗科目含儿科与康复医学科：8 个训练项目覆盖运动、作业、言语认知、感觉统合、行为矫正、融合教育、早期综合与小儿推拿，30 位教学人员分 6 个方向，由医生评估后制定方案，按孩子当前的功能与所处分期定训练目标，每个阶段复评一次。确诊之前的一段本院同样承担：在发育评估中识别需要进一步查病因的孩子，并告知转诊方向。基因检测、确诊、药物治疗与手术不在本院的诊疗科目内，由全国罕见病诊疗协作网的成员医院完成，训练方案与经治医院的意见衔接。
初评需携带：
- 出生记录：出生证、出院小结（含胎龄、出生体重、Apgar 评分）
- 已有的诊断资料：基因检测报告、影像与化验单、专科病历与出院记录
- 既往做过的发育评估与康复记录
- 正在使用的药物、特殊配方、矫形器或辅具
- 家长录的视频：孩子平时的姿势、动作、发音与互动，比诊室里的十分钟更有代表性
相关的诊疗领域：脑瘫患儿康复干预、全面发育落后、多动症 ADHD、心理行为发育评估。
关于X-连锁肾上腺脑白质营养不良
男孩成绩突然下滑、老师说他总走神，什么时候要往病因上查？
如果是「原来会、现在不会」——书写变差、听得见却听不懂、阅读吃力、走路变笨，而且是在几个月里发生的，就要往病因方向查一步。本病儿童脑型多在 4 至 8 岁起病，早期常被当成多动症；查血极长链脂肪酸与头颅磁共振可以提示。
阅读全文孩子皮肤变黑、容易累、总想吃咸的，和这个病有关吗？
这些是肾上腺皮质功能减退的表现，本病的男孩中很常见，而且常常比神经系统症状更早出现。查血促肾上腺皮质激素与皮质醇即可评估；确诊后要按内分泌科的方案做替代治疗，发热、呕吐、外伤时需要加量。
确诊要做哪些检查？
血极长链脂肪酸升高是主要的生化线索，头颅磁共振看双侧顶枕区白质对称的病灶，确诊靠 ABCD1 基因检测。女性携带者的极长链脂肪酸有一成多并不升高，所以女性的判断以基因检测为准。
移植是不是越早越好？
移植与基因治疗都有明确的适用条件：影像上已出现早期脑型改变、但神经功能尚未明显受损。已经有明显神经与神经心理损害的孩子不建议移植。是否适合、什么时候做，由移植中心评估，所以确诊后要尽快转诊。
妈妈是携带者，下一胎怎么办？
X 连锁隐性遗传：母亲是携带者时，每个儿子有一半的机会患病，每个女儿有一半的机会成为携带者。家系中的变异明确后可以做产前诊断或胚胎植入前遗传学检测，再生育前先做遗传咨询。
罕见病的孩子，康复训练能在宝秀兰做吗？确诊和开药呢？
康复训练可以，这正是本院承接的部分：8 个训练项目、30 位教学人员，运动、作业、言语认知、感觉统合、行为矫正、融合教育与家庭指导都能排，由医生评估后定方案、按孩子所处的分期定目标。基因检测、确诊与药物治疗不在本院的诊疗科目内，由全国罕见病诊疗协作网的成员医院完成；本院在评估中发现线索时告知转诊方向，确诊后与经治医院衔接。
阅读全文怀疑孩子有问题，第一步该做什么？
先做一次系统的发育评估，把孩子当前的运动、语言、认知、社交水平量出来，并对照病史与体格检查判断是单纯发育落后还是需要查病因。评估结果提示需要进一步检查时，医生会告知去哪一类科室。带上出生记录、既往检查报告和孩子平时活动的视频。
阅读全文确诊之后，训练是怎么安排的？
北京宝秀兰爱儿门诊部位于北京市大兴区景明路 16 号院（燕保高米店家园）2 号楼，周一至周日 09:00–18:00，电话 400-0066-650。先由医生看孩子、治疗师做标准化评估，再按孩子当前的功能、所处分期与确诊医院的意见排项目与频次；每个阶段复评一次，方案随进展调整。
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参考文献与出处
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- 国家卫生健康委员会, 科学技术部, 工业和信息化部, 国家药品监督管理局, 国家中医药管理局, 中央军委后勤保障部卫生局. 关于公布第二批罕见病目录的通知（国卫医政发〔2023〕26 号）[S]. 中华人民共和国工业和信息化部, 2023. (访问于 2026-09-10). 收录 86 种罕见病。
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- Mosser J, Douar A M, Sarde C O, 等. Putative X-linked adrenoleukodystrophy gene shares unexpected homology with ABC transporters[J]. Nature, 1993, 361(6414): 726-730. DOI: 10.1038/361726a0. 用定位克隆找到致病基因，即今天的 ABCD1。
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