22q11.2 缺失综合征：普通染色体检查无法检出22q11.2 deletion syndrome
22q11.2 缺失综合征由 22 号染色体上一段约 3 Mb 的区域缺失引起，表现差异很大，即使在同一家庭中，病情轻重也可能不同。主要表现包括先天性心脏病、腭部异常、免疫缺陷、特征性面容与学习困难。本病有不少旧称，如 DiGeorge 综合征、腭心面综合征等，所指都是同一分子病因之下侧重不同的表现。
22q11.2 缺失综合征概述
多个旧病名指的是同一种病：DiGeorge 综合征、腭心面综合征、圆锥动脉干异常面容综合征。它们的病因都是同一段染色体缺失，只是当年按各自最突出的表现分别命名。[3]
中文里几种名称并用：按遗传学特征称为「22q11.2 缺失综合征」，按音译称为「迪乔治综合征」，按临床表现称为「腭心面综合征」。家长拿到的基因检测报告上，通常写的是第一个名称。[4]
| 国家目录 | 未列入《第一批罕见病目录》与《第二批罕见病目录》[1],[2]。这不影响诊断，也不影响康复训练；影响的是罕见病相关的用药与保障政策——那些政策以目录为准，本病不适用 |
|---|---|
| 致病基因 | 22q11.2 区域（含 TBX1 等 30 至 40 个基因），编码 T-box 转录因子 1（TBX1）等[3],[4] |
| 遗传方式 | 多数为新发变异 |
| OMIM | 188400（DiGeorge 综合征）、192430（腭心面综合征） |
| ORPHAcode | 567 |
| ICD-10 | D82.1 |
| MeSH | D004062 |
| 别名 | DiGeorge 综合征、迪乔治综合征、腭心面综合征、22q11.2DS |
| 权威条目 | Orphanet ORPHA:567OMIM 188400GeneReviewsMedlinePlus GeneticsWikidata Q525642 |
早期识别信号
本病的表现差异极大，即使在同一家庭中，病情轻重也可能不同。各项表现按最早可被注意到的时间先后排列。[3]
- 新生儿期低钙血症在这一阶段最为严重，可表现为惊厥；先天性心脏病与腭部异常也可在此期发现。[3]
- 婴儿期多数孩子有肌张力低下；约 36% 有严重的喂养困难。[3]
- 平均 18 月龄开始独走，明显晚于一般孩子。[3]
- 2 至 3 岁相当一部分孩子此时仍不会说话。[3]
- 学龄前全量表智商约 78 加减 12。[3]
- 学龄期全量表智商约 76.8 加减 13.0。认知上表现为「非言语学习障碍」，即言语智商明显高于操作智商，66% 的学龄儿童属于这一模式。这意味着孩子语言表达较好，完成空间、图形、数学这类任务却格外吃力。[3]
- 儿童至青少年期约 20% 有孤独症谱系障碍；约 15% 有无诱因的癫痫发作。[3]
可通过以下症状与体征页面，了解常见原因、评估要点及就诊建议：肌张力低下、语言发育迟缓、喂养困难、全面发育迟缓、癫痫发作、头围增长异常。
病因与遗传
本病源于 22 号染色体一份拷贝上约 3 Mb 区域的缺失，该区域含 30 到 40 个基因。超过 85% 的患者缺失的是这一典型区域，其余为范围更小的非典型缺失。[3]
区域内 TBX1 基因的缺失被认为是心脏缺陷、腭裂、特征性面容、听力损失与低钙血症的主要原因；COMT 基因缺失可能与行为和精神健康方面的风险相关。[4]
再发风险
分型与病程
按缺失范围分为两类。这一区分会影响再发风险与表现的轻重。
| 分型／分期 | 起病 | 特征 |
|---|---|---|
| 典型缺失 | 出生即存在 | 超过 85%。约 3 Mb。新发超过 90%，遗传自父母约 10%。[3] |
| 远端或嵌套的较小缺失 | 出生即存在 | 少数，分两类。近端嵌套缺失（LCR22A–B 约 1.5 Mb，或 A–C 约 2 Mb）占 5% 至 10%，含 TBX1，主要表现与典型缺失相同。远端嵌套缺失（LCR22B–D、C–D）不含 TBX1，外显率较低、表现可较轻，更常遗传自父母，其中 B–D 缺失约 60% 遗传自患病的父母。[3],[8] |
患病率与人群
诊断路径
诊断上有一点最为要紧：很多家庭做过「染色体检查」、被告知结果正常，便以为已经排除了遗传病，但常规核型分析根本看不到这段缺失。
- 临床怀疑[3]先天性心脏病（尤其圆锥动脉干畸形）、腭部异常、反复感染、特征性面容、发育迟缓中的任一项或几项。
- 染色体微阵列分析[3]检出这段缺失的灵敏度接近 100%，是首选的检查方法。
- 注意：常规核型查不出[3]常规的 G 显带染色体分析无法识别 22q11.2 的这段反复缺失。做过普通染色体检查、结果正常，不等于排除了本病。
- 家族成员的靶向确认[3]荧光原位杂交、定量 PCR 或多重连接依赖式探针扩增。
- 基线评估[3]心脏、免疫、血钙与听力评估必做，同时评估发育与学习能力；后一项由本院承担。
染色体微阵列由遗传科完成，常规核型无法检出这段缺失。宝秀兰评估的是语言与学习。本病的语言问题常与腭咽功能有关：说话带鼻音、吹不响哨子的孩子，要先接受腭咽功能的专科评估，再考虑构音训练，否则训练的方向便是错误的。发育评估采用宝秀兰儿童神经发育综合评估系统；学龄期的韦氏儿童智力量表第四版由具备资质的机构施测，宝秀兰结合其结果安排训练。本病的典型剖面是语言性与操作性之间存在落差，视空间与数学尤其困难。
鉴别诊断与病因评估
以下列出表现可能相近、需要鉴别或进一步评估病因的情况。部分临床诊断可与本病同时存在，具体判断应结合病史、体格检查及相关检查结果。
| 相关诊断或表现 | 评估线索 |
|---|---|
| CHARGE 综合征 | 两者重叠的表现很多，包括先天性心脏病、腭部异常、生长迟缓、耳部异常与听力损失、发育迟缓、免疫缺陷，通过基因检测加以区分。[3] |
| Alagille 综合征 | 依据蝴蝶椎、先天性心脏病与眼部的后胚胎环等特征，结合基因检测加以区分。[3] |
| 母亲糖尿病与维甲酸暴露 | 这两种情况可造成与本病相似的表型，因此问清孕期史十分重要。[3] |
| 孤独症谱系障碍与全面发育迟缓 | 语言或学习困难同时伴先天性心脏病、腭部异常时，应考虑 22q11.2 缺失综合征等遗传性病因，并由专科选择进一步检查。[3] |
治疗现状
没有针对病因的药物。本病有三条明确的注意事项，这在罕见病中并不多见，家长要记住。
- 针对病因的治疗[3]目前没有专门针对本病的获批药物。各系统的治疗采用的都是针对相应症状、已经获批的常规疗法。国内的获批与医保情况以经治医院的信息为准。
- 用药与随访药品的获批适应证、用法与医保支付条件会随时间变动，具体以药品说明书、经治医院的意见和当期公布的国家医保药品目录为准。本院不开展药物治疗，也不提供用药建议。
对症与并发症管理
- 活疫苗。活疫苗能否接种，取决于免疫评估（T 细胞数量与功能）的结果，而不取决于诊断本身：评估结果出来之前暂不接种，T 细胞明显缺陷者不接种；评估达标的孩子可以在免疫专科指导下接种麻腮风与水痘疫苗，不要自行长期不接种。国内的活疫苗除口服脊灰减毒活疫苗和麻腮风疫苗外，还有卡介苗、口服轮状病毒疫苗、水痘疫苗、乙脑减毒活疫苗和甲肝减毒活疫苗等；已怀疑本病的新生儿，卡介苗也暂缓接种。灭活疫苗按程序接种。接种前一定要告知医生孩子已确诊本病，并出示免疫功能的检查结果。[3],[5],[6],[7]
- 碳酸饮料与酒。饮用碳酸饮料与饮酒可能加重低钙血症。[3]
- 咖啡因。摄入咖啡因可能诱发或加重焦虑，饮用含咖啡因的饮料要留意。[3]
- 定期监测。血钙婴儿期每 3 至 6 个月一次、儿童期每 5 年一次、此后每 1 至 2 年一次，手术前后、急性疾病期间、青春期与妊娠期另行加查；甲状腺功能每年一次；听力在婴儿期、学龄前与学龄期都要评估；脊柱侧弯持续临床监测；牙科每 6 个月一次。[3],[8]
康复与长期管理
康复上有一条本病特有的判断：孩子的言语智商往往高于操作智商——语言表达较好，完成空间、图形这类任务却格外吃力。不要被「会说话」所迷惑，评估要按能区分别进行。
- 早期综合训练[3]建议 1 岁前即完成言语语言评估，并转介早期干预。早期综合训练
- 言语训练[3]言语治疗是本病康复的重点，1 岁起即可引入手语，作为过渡性的沟通方式。腭部异常造成的鼻音问题，要与耳鼻喉科的处理相互配合。言语认知训练
- 作业与运动训练[3]针对精细与粗大动作的落后开展训练；本病患儿独走平均要到 18 月龄。作业训练
- 视空间与学习能力训练[3]非言语学习障碍是本病的典型模式，空间、图形与数学几方面要专门训练，不能因孩子会说话而略过。运动训练
- 行为与教育支持[3]开展教育与行为治疗，并配合社区与学区的特殊教育服务。精神方面的问题及早诊断、及早干预，对长期结局有意义。行为矫正训练
- 融合教育支持[3]为入园入学做准备，按非言语学习障碍的特点安排课堂支持策略。融合教育
三条注意事项要告知所有照看孩子的人：一是活疫苗能否接种，先做免疫评估，T 细胞明显缺陷者不接种；二是碳酸饮料与酒可能加重低钙血症；三是咖啡因可能加重焦虑。宝秀兰训练区提供的饮料也按这一标准执行，不提供含咖啡因与碳酸的饮品。训练内容上，一岁以内安排早期综合训练；此后，言语训练归入言语认知训练，作业训练与运动训练针对手功能与姿势，视空间与学习能力训练归入运动训练与融合教育，焦虑与行为问题归入行为矫正训练。有心脏结构异常的孩子，运动强度先经心脏专科评估。本病上颈椎的发育变异很常见，部分孩子颈椎活动度过大。因此，前滚翻、倒立这类颈部受力大的动作，以及颈部被动屈伸的手法，均先由骨科评估颈椎，再作安排；出现颈痛、手脚无力、步态变差等脊髓受压表现时，立即停止训练并就医。
对应的训练项目：早期综合训练、融合教育、言语认知训练、运动训练、行为矫正训练、作业训练。
相关的康复方法：
- 构音与语音训练：语言问题常与腭咽功能有关：言语带鼻音的儿童先接受腭咽功能的专科评估，再考虑构音训练。
- 高危儿早期干预：早期综合训练的主要方法
- S-S 法：言语认知训练的主要方法
- 目标导向与任务导向训练：运动训练的主要方法
- 应用行为分析（ABA）：行为矫正训练的主要方法
患者组织与家庭支持
- 全国罕见病诊疗协作网[11],[12]国家卫生健康委公布的成员医院名单。国家级牵头医院为北京协和医院；2024 年协作网已扩至 419 家医院。
- 中国罕见病联盟[13]2018 年 10 月成立，由北京协和医院等单位发起。
- 蔻德罕见病中心[14]2013 年成立的罕见病领域公益组织，可协助家庭对接病友社群、获取援助信息。
患者组织提供的是信息与家庭互助，不替代医疗意见；本院与上述组织没有合作关系，列出它们，是为了方便家长自行联系。
本院服务
22q11.2 缺失综合征的孩子在本院可以接受发育评估、康复训练与家庭指导：医师评估后，按孩子当前的功能与疾病阶段确定训练目标，并分阶段复评；康复方案与经治医院的诊疗意见衔接。22q11.2 缺失综合征的基因检测、确诊、专项药物治疗与手术不在本院开展，由专科医院或全国罕见病诊疗协作网成员医院完成。完整的承接范围与转诊路径见儿童罕见病总览。
初评需携带：
- 出生记录：出生证、出院小结，以及胎龄、出生体重、Apgar 评分等资料
- 既往诊断资料：基因检测报告、影像与化验结果、专科病历及出院记录
- 既往发育评估报告与康复记录
- 正在使用的药物、特殊配方、矫形器或辅具的相关资料
- 日常活动视频：记录儿童的姿势、动作、发音与互动表现，供评估时参考
相关的诊疗领域：全面发育迟缓、语言发育迟缓与构音障碍、学习困难与学习障碍、喂养困难与儿童营养咨询。
关于22q11.2 缺失综合征
孩子做过染色体检查，说是正常的，能排除吗？
不能。常规的 G 显带染色体核型分析无法识别 22q11.2 的这段缺失。要检出这段缺失，必须做染色体微阵列分析，该检查的灵敏度接近 100%。
孩子心脏有问题、说话又带鼻音，会是这个病吗？
两者同时出现，确实值得检查。先天性心脏病（尤其圆锥动脉干畸形）与腭部异常是本病最常见的两类表现。确诊要依靠染色体微阵列检测，而非临床判断。
哪些疫苗不能打？
活疫苗能否接种，取决于免疫评估结果，而不取决于诊断本身：评估结果出来之前暂不接种，T 细胞明显缺陷者不接种；评估达标的孩子可以在免疫专科指导下接种麻腮风与水痘疫苗。国内的活疫苗还包括卡介苗、口服轮状病毒疫苗、口服脊灰减毒活疫苗、乙脑减毒活疫苗和甲肝减毒活疫苗等；灭活疫苗按程序接种。接种前要告知医生孩子已确诊本病，并出示免疫功能的检查结果。
孩子会说话，为什么学习还是很吃力？
这是本病很典型的模式。66% 的学龄儿童属于「非言语学习障碍」——言语智商明显高于操作智商，即语言表达较好，完成空间、图形、数学这类任务却格外吃力。评估要按能区分别进行，训练要专门弥补空间方面的能力。
了解详情会遗传给下一胎吗？
典型缺失中超过 90% 是新发的，遗传自父母的约 10%。但远端的较小嵌套缺失（LCR22B–D）约 60% 遗传自患病的父母，而且这些父母本人的症状可能很轻，从未被诊断过。因此，建议父母也接受检测，再据此评估风险。
图片来源与许可
- 荧光原位杂交结果：正常的一条 22 号染色体上能看到橙色探针信号，另一条上信号缺失，提示 22q11.2 区段缺失．Adriano R Tonelli1 , Kalyan Kosuri1 , Sainan Wei2 and Davoren Chick1．CC BY 2.0．维基共享资源文件页 原始出处：Seizures as the first manifestation of chromosome 22q11.2 deletion syndrome in a 40-year old man: a case report
- 一名 15 岁 22q11.2 缺失综合征女孩的照片．Anna Frąckowiak-Kaczmarek．CC BY-SA 4.0，本站的缩放版本沿用同一许可．维基共享资源文件页
- 波兰 22q11 协会 2023 年家庭年会现场，家长与孩子在户外活动．Anna Frąckowiak-Kaczmarek．CC BY-SA 4.0，本站的缩放版本沿用同一许可．维基共享资源文件页
参考文献与出处
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