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ADNP 综合征：孤独症样表现伴全面发育迟缓的常见单基因病因ADNP-related Helsmoortel-Van der Aa syndrome

ADNP 综合征由 ADNP 基因的杂合致病变异引起，特征是肌张力低下、言语与运动发育落后、轻至重度智力障碍和有辨识度的面容；在一组 78 例队列中，93% 伴孤独症样表现。它还常影响喂养与胃肠、视力、听力与免疫等多个系统，因此除了康复训练，还需要一张长期随访的清单。

医学审核：宝秀兰医疗专家团队　·　审核日期：2026-09-16　·　更新：2026-09-16

ADNP 综合征概述

2014 年，Helsmoortel 等报告 10 例由 ADNP 新发变异引起的孤独症伴智力障碍与面容特征的患者，估计该基因的变异至少占孤独症病例的 0.17%，是已知最常见的孤独症相关基因之一。[4],[3]

ADNP 蛋白结合 DNA，并与 SWI/SNF 染色质重塑复合体相互作用，所以本病与 Coffin-Siris 综合征等「BAF 复合体病」有不少共同表现，它们要放在一起鉴别。[6],[3]

标识与编码
国家目录未列入《第一批罕见病目录》与《第二批罕见病目录》[1],[2]。未列入目录不影响诊断与康复训练；与目录挂钩的罕见病用药与保障政策，本病目前不适用
致病基因ADNP，位于 20q13.13，编码活性依赖性神经保护同源框蛋白（ADNP）[3]
遗传方式多数为新发变异
OMIM615873（Helsmoortel-Van der Aa 综合征）、611386（ADNP 基因）
ORPHAcode404448
ICD-10Q87.0（主要影响面部外观的先天性畸形综合征）
别名Helsmoortel-Van der Aa 综合征、HVDAS、常染色体显性智力障碍 28 型、MRD28
权威条目Orphanet ORPHA:404448OMIM 615873GeneReviewsMedlinePlus GeneticsWikidata Q50349632

早期识别信号

下面的比例来自一组 78 例队列。孤独症样表现几乎贯穿全程，真正帮助区分的是它以外的线索：喂养、视力、面容与反复感染。[3]

  • 新生儿至婴儿期肌张力低下；吸吮与咀嚼差、吞咽困难、反流与呕吐常见（喂养与胃肠问题合计 83%），部分需要胃造口。[3]
  • 婴儿期运动里程碑落后，独坐平均 13 月龄；远视、斜视常见，41% 有皮质性视觉障碍。[3]
  • 1 至 3 岁独走平均 2.5 岁；表达性语言明显落后，从完全没有到能说句子不等。部分患儿乳牙萌出较早。[3],[6]
  • 幼儿期起孤独症样表现（93%）：刻板行为、社交互动受损；对感觉刺激兴趣强烈，痛阈常偏高。[3]
  • 儿童期焦虑、强迫、攻击、发脾气、多动与睡眠问题；如厕训练延迟（81%）；上呼吸道与泌尿道反复感染（51%）。[3]
  • 全程面容特点（97%）：前额突出、发际线高、睑裂下斜、睫毛浓密、鼻梁宽低、鼻短而鼻尖上翘、人中长、牙齿间隙宽、下颌尖。[3]
ADNP 综合征患儿的面容（A 为正面，B 为侧前方）：下斜睑裂、明显的内眦赘皮、鼻孔前倾、人中平滑、上唇薄
ADNP 综合征患儿的面容（A 为正面，B 为侧前方）：下斜睑裂、明显的内眦赘皮、鼻孔前倾、人中平滑、上唇薄Shillington A, Pedapati E, Hopkin R, Suhrie K，CC BY 4.0　来源

上述首发表现各有一页，写明更常见的原因是什么、什么情况需要排查病因：肌张力低下、语言发育迟缓、喂养困难、全面发育迟缓、癫痫发作、身材矮小。

判读说明。单独一条都不足以说明问题；多条同时出现，或者出现在一个本来发育就落后的孩子身上时，才需要往病因方向排查一步。 更完整的判断依据见罕见病识别线索。

病因与遗传

ADNP 编码一种含锌指与同源框结构域的转录调控蛋白，参与染色质重塑与神经元分化，对脑发育至关重要。[3],[6]

致病变异多为最后一个编码外显子上的无义或移码变异。它们造成全基因组范围的 DNA 甲基化异常，影响细胞骨架、突触传递、神经系统发育等多条通路，从而导致智力障碍、孤独症与多系统的问题；确切的致病机制仍在研究中。[3]

从基因失效到临床表现1ADNP 杂合致病变异多为新发，集中在最后一个编码外显子2染色质重塑与DNA 甲基化异常形成两类可检测的甲基化特征3神经发生与突触功能受影响智力障碍与孤独症样表现4多系统受累喂养与胃肠、视力、免疫与内分泌康复训练作用在最右一格——改变不了前面几格，但能影响这些表现随时间往哪个方向走。
发病机制ADNP 杂合致病变异 → 染色质重塑与 DNA 甲基化异常 → 神经发生与突触功能受影响 → 多系统受累。因为受累的不只是脑，本病的长期管理除了训练，还要按系统定期查视力、听力、生长与感染情况。
致病基因在基因组上的位置20 号染色体20q13.13ADNPp 短臂着丝粒q 长臂染色体示意图：臂长比例按着丝粒位置分档，带号按 ISCN 命名逐字标注；带号由着丝粒向外递增，图上纵向位置只表示先后，不按实际比例。
基因定位ADNP 基因位于 20q13.13，即 20 号染色体长臂。
染色质的层级示意：DNA 双螺旋缠绕在组蛋白上形成「串珠」样的核小体，再折叠成染色质纤维与染色体
染色质的层级示意：DNA 双螺旋缠绕在组蛋白上形成「串珠」样的核小体，再折叠成染色质纤维与染色体Darryl Leja，美国国家人类基因组研究所（NHGRI），公有领域　来源
绝大多数为新发变异父　不携带母　不携带患儿生殖细胞形成时新出现的变异父母双方都不携带，变异是新出现的，因此这样的家庭再发风险低；生殖腺嵌合的可能仍在，再生育前应做遗传咨询。
遗传方式多数为新发变异。父母双方都不携带，变异在生殖细胞形成时新出现，因此家庭再发风险低；生殖腺嵌合的可能仍在。

再发风险

  • 常染色体显性遗传。绝大多数患者为新发变异，父母双方都不携带。[3]
  • 外显率不足 100%：已有两个家系报告患儿的变异遗传自表型正常的父母一方。因此即使父母没有症状，也建议父母做针对性的基因检测。[3]
  • 父母白细胞 DNA 均未检出变异时，同胞再发风险估计约 1%（生殖腺嵌合的理论可能）；父母一方携带时为 50%。再生育前请到医学遗传科做遗传咨询。[3]

分型与病程

本病没有临床分期。致病变异按所在位置可分出两类 DNA 甲基化特征（表观遗传特征），两类的表现侧重有所不同。

按 DNA 甲基化特征分类
分型／分期起病特征
1 类甲基化特征出生即存在变异位于 c.2000 至 c.2340 区段以外。神经发育方面的问题相对更常见[3]
2 类甲基化特征出生即存在变异位于该区段以内，整体表现更重。反复感染、胃肠问题与身材矮小的发生率是 1 类的二到三倍[3]

患病率与人群

  • 在特定人群中的占比。致病变异约占孤独症谱系障碍患者的 0.17%（95% 置信区间 0.083% 至 0.32%），是已知最常见的孤独症单基因病因之一。这是在孤独症人群中的占比，不是一般人群的出生患病率。[3],[4]
  • 中国数据。2024 年发表的一组 15 例中国患儿，表现包括全面发育迟缓、智力障碍、孤独症谱系障碍与面容特征。[5]
  • 寿命。已报告年龄最大的患者为 69 岁。[3]

诊断路径

没有公认的临床诊断标准，确诊依靠检出 ADNP 的杂合致病变异。发育迟缓儿童的基因检测可以直接从外显子组或基因组测序开始。

  • 临床怀疑[3]言语与运动落后、智力障碍、孤独症样表现，加上特征性面容、喂养与胃肠问题、视力问题或反复感染。头颅核磁共振可见白质异常、脑室扩大、胼胝体发育不良等，但不足以提示本病。
  • 外显子组或基因组测序[3]可作为一线检测；也可以选择染色体微阵列或多基因组合检测。
  • 单基因检测[3]只在面容与表现典型、临床已高度怀疑时考虑。
  • 确诊后的系统评估[3]视力与听力、心脏超声、生长与营养、甲状腺功能、泌尿系统与感染史，建议逐项评估一遍。
  • 标准化发育评估[3]量出运动、语言、认知与社会适应的起点；视觉障碍的孩子需要调整评估材料的呈现方式。本院承担这一部分。
宝秀兰医疗的评估安排

外显子组测序由遗传科完成。宝秀兰医疗在评估前先确认视觉：约四成患儿有皮质性视觉障碍，看得见但用不上，训练材料的大小、对比度与呈现距离都要按视觉评估的结果调整，否则量出来的认知水平偏低、练起来也接不住。发育用宝秀兰儿童神经发育综合评估系统，吞咽用喂养困难分类——这个病八成以上有喂养与胃肠问题，包括误吸。

转诊方向。怀疑病因不只是发育落后时，医生会告知转诊方向：神经系统表现为主的转小儿神经内科，生长、内分泌与代谢问题为主的转小儿内分泌科，需要基因诊断的转医学遗传科或临床遗传门诊。全国罕见病诊疗协作网的成员医院名单由国家卫生健康委公布，北京地区的牵头医院是北京协和医院。

鉴别诊断

鉴别要点
易混淆的诊断鉴别要点
孤独症谱系障碍本病 93% 伴孤独症样表现，行为层面无法区分。提示本病的是孤独症以外的线索：全面发育迟缓与中重度智力障碍、特征性面容、喂养与胃肠问题、视力问题（皮质性视觉障碍 41%）与反复感染。[3]
全面发育迟缓全部患者都有发育迟缓或智力障碍，独坐平均 13 月龄、独走平均 2.5 岁。早期与其他原因的发育迟缓无法区分，伴面容特点、视力与胃肠问题时提示本病，确诊依靠基因检测。[3]
Coffin-Siris 综合征同属 SWI/SNF 相关的神经发育综合征，智力障碍、言语与运动落后和特殊颅面特征与本病重叠；Coffin-Siris 综合征常伴面容粗糙、头发稀疏或多毛。[3]
Nicolaides-Baraitser 综合征SMARCA2 基因相关，同样有智力障碍、言语与运动落后和特殊颅面特征；部分 2 类甲基化特征的 ADNP 患者与它有共同的表观遗传特征，临床上共同表现为睑裂狭小伴智力障碍。[3]

治疗现状

没有特异性治疗，以对症处理与多系统随访为主。

  • 针对病因的治疗[3]目前没有针对病因的获批药物。本病的治疗是对症性的，目前没有特异性疗法；在研究中的方案不在此列。国内的获批与医保情况以经治医院的信息为准。
  • 用药与随访药品的获批适应证、用法与医保支付条件会随时间变动，以药品说明书、经治医院的意见和当期公布的国家医保药品目录为准。本院不开展药物治疗，也不提供用药建议。

对症与并发症管理

  • 喂养与生长。喂养治疗；持续喂养困难可能需要胃造口。有噎呛、体重增长差、反复呼吸道感染或不明原因拒食时，应做喂养评估或吞咽造影。确诊生长激素缺乏的由内分泌科按常规治疗。[3]
  • 视力。屈光不正与斜视由眼科常规处理；皮质性视觉障碍尽早进入视觉康复（早期干预、作业治疗、低视力门诊）。每年复查视力。[3]
  • 反复感染与泌尿系统。由感染科或免疫科、泌尿科按常规处理，每次随访评估感染频率。[3]
  • 心脏、听力与内分泌。先天性心脏病（以房间隔缺损最常见）、听力损失、甲状腺功能减退与性早熟均按相应专科的常规方案处理，听力与内分泌每年评估。[3]
  • 癫痫。由有经验的神经科医生按标准方案治疗。没有哪一种抗癫痫药被证实专门适用于本病。[3]

康复与长期管理

康复安排要同时考虑三件事：孤独症样的社交沟通问题几乎人人都有；多数为中重度智力障碍；而视力、喂养与感染问题会直接影响孩子能否稳定参与训练。先把视力与吞咽评估清楚，再定训练的形式与目标。

  • 早期综合训练[3]建议 0 至 3 岁转诊早期干预，包括作业、物理、言语与喂养治疗，以及婴幼儿心理健康服务与感官障碍专科支持。早期综合训练
  • 行为干预[3]可按孤独症谱系障碍的干预方法安排，包括应用行为分析；注意力问题、焦虑与攻击行为由发育行为儿科或儿童精神科协同处理。行为矫正训练
  • 沟通与替代沟通[3]表达困难的孩子由言语治疗师评估替代沟通方式，从图片交换到语音输出设备；评估时要把认知与视听觉障碍一并考虑。替代沟通不会妨碍口语发展。言语认知训练
  • 运动训练[3]物理治疗以提高移动能力为目标，同时降低挛缩、脊柱侧弯与髋关节脱位的风险；关节松弛（38%）的孩子需要注意关节保护。运动训练
  • 作业训练[3]针对影响进食、梳洗、穿衣与书写的精细动作困难，并参与皮质性视觉障碍孩子的视觉康复。作业训练
  • 融合教育支持[3]按功能水平制定个别化教育计划，视觉与听觉顾问应参与，保证孩子能获取学习材料。融合教育
三条提示：喂养与胃肠问题占 83%、包括误吸，涉及进食的训练前先做吞咽评估；痛阈常偏高，受伤后表现可能不明显；41% 有皮质性视觉障碍，训练材料的大小、对比度与呈现距离需要按视觉评估结果调整。
宝秀兰医疗的康复安排

涉及进食的训练之前先做吞咽评估，这一条在这个病里不能省。痛阈常偏高，孩子受伤后表现可能不明显，训练前后要主动检查。内容上一岁以内走早期综合训练，此后行为干预、替代沟通与言语认知训练、运动与作业训练按评估结果排，学龄前走融合教育。视觉材料统一按评估结果调整，宝秀兰医疗把这一条写进训练档案，换治疗师也不会漏掉。

对应的训练项目：早期综合训练、融合教育、言语认知训练、运动训练、行为矫正训练、作业训练。

患者组织与家庭支持

患者组织提供的是信息与家庭互助，不替代医疗意见；本院与上述组织没有合作关系，列出是为方便家长自行联系。

本院服务

罕见病儿童确诊之后的长期康复训练，本院承接。北京宝秀兰爱儿门诊部是经北京市大兴区卫生健康委员会执业登记的综合门诊部，诊疗科目含儿科与康复医学科：8 个训练项目覆盖运动、作业、言语认知、感觉统合、行为矫正、融合教育、早期综合与小儿推拿，30 位教学人员分 6 个方向，由医生评估后制定方案，按孩子当前的功能与所处分期定训练目标，每个阶段复评一次。确诊之前的一段本院同样承担：在发育评估中识别需要进一步查病因的孩子，并告知转诊方向。基因检测、确诊、药物治疗与手术不在本院的诊疗科目内，由全国罕见病诊疗协作网的成员医院完成，训练方案与经治医院的意见衔接。

初评需携带：

  • 出生记录：出生证、出院小结（含胎龄、出生体重、Apgar 评分）
  • 已有的诊断资料：基因检测报告、影像与化验单、专科病历与出院记录
  • 既往做过的发育评估与康复记录
  • 正在使用的药物、特殊配方、矫形器或辅具
  • 家长录的视频：孩子平时的姿势、动作、发音与互动，比诊室里的十分钟更有代表性

相关的诊疗领域：自闭症谱系障碍 ASD、全面发育落后、言语发音障碍、喂养困难 / 营养咨询。

费用与保障。本院的评估与训练按项目计费，价目以门诊现场公示为准，初诊前可电话 400-0066-650 询问。罕见病的基因检测、药物与住院费用不在本院发生。国家医保药品目录内的罕见病用药、北京市与大兴区的残疾儿童康复补贴，报销范围与申请路径以当期公布的政策为准，请在就诊时向经治医院与区残联确认。
本页介绍该病的一般规律，供家长理解医生的判断，不能用于自我诊断，也不替代面诊；孩子的具体情况须经医生面诊后判断。
常见问题

关于ADNP 综合征

孩子被诊断孤独症，会不会是 ADNP 综合征？

只占一小部分：ADNP 的致病变异约占孤独症患者的 0.17%。但它是已知最常见的孤独症单基因病因之一。孤独症的孩子如果同时有明显的全面发育迟缓、面容特点、喂养与胃肠问题、视力问题或反复感染，值得由医生评估是否做基因检测。

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确诊需要做哪些检查？

依靠基因检测。可以直接从外显子组或基因组测序开始，也可以选择染色体微阵列或多基因组合检测；只有面容与表现都典型时才考虑单查这一个基因。

为什么要反复查视力和听力？

74% 有视力问题，其中 41% 是皮质性视觉障碍——问题出在大脑处理视觉信息的环节，眼睛本身可能看起来正常；听力损失约占 12%。这两项会直接影响语言与学习，建议每年各评估一次。

孩子总是反复感冒、尿路感染，和这个病有关吗？

有关。约一半的患者有反复的上呼吸道或泌尿道感染，2 类甲基化特征的患者更常见。每次随访时医生会评估感染频率，必要时转感染科或免疫科。

孩子不说话，用图片或设备沟通会不会让他更不愿意开口？

不会。替代沟通设备不会妨碍口语发展，反而有助于语言发展。先给孩子一个能表达的通道，比等着他开口更有用。

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罕见病的孩子，康复训练能在宝秀兰做吗？确诊和开药呢？

康复训练可以，这正是本院承接的部分：8 个训练项目、30 位教学人员，运动、作业、言语认知、感觉统合、行为矫正、融合教育与家庭指导都能排，由医生评估后定方案、按孩子所处的分期定目标。基因检测、确诊与药物治疗不在本院的诊疗科目内，由全国罕见病诊疗协作网的成员医院完成；本院在评估中发现线索时告知转诊方向，确诊后与经治医院衔接。

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怀疑孩子有问题，第一步该做什么？

先做一次系统的发育评估，把孩子当前的运动、语言、认知、社交水平量出来，并对照病史与体格检查判断是单纯发育落后还是需要查病因。评估结果提示需要进一步检查时，医生会告知去哪一类科室。带上出生记录、既往检查报告和孩子平时活动的视频。

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确诊之后，训练是怎么安排的？

北京宝秀兰爱儿门诊部位于北京市大兴区景明路 16 号院（燕保高米店家园）2 号楼，周一至周日 09:00–18:00，电话 400-0066-650。先由医生看孩子、治疗师做标准化评估，再按孩子当前的功能、所处分期与确诊医院的意见排项目与频次；每个阶段复评一次，方案随进展调整。

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图片来源与许可

  1. ADNP 综合征患儿的面容（A 为正面，B 为侧前方）：下斜睑裂、明显的内眦赘皮、鼻孔前倾、人中平滑、上唇薄．Shillington A, Pedapati E, Hopkin R, Suhrie K．CC BY 4.0．维基共享资源文件页　原始出处：Molecular Genetics & Genomic Medicine, 2020, 8(6): e1230. DOI: 10.1002/mgg3.1230.
  2. 染色质的层级示意：DNA 双螺旋缠绕在组蛋白上形成「串珠」样的核小体，再折叠成染色质纤维与染色体．Darryl Leja，美国国家人类基因组研究所（NHGRI）．公有领域．维基共享资源文件页　原始出处：MedlinePlus Genetics 插图

参考文献与出处

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  2. 国家卫生健康委员会, 科学技术部, 工业和信息化部, 国家药品监督管理局, 国家中医药管理局, 中央军委后勤保障部卫生局. 关于公布第二批罕见病目录的通知（国卫医政发〔2023〕26 号）[S]. 中华人民共和国工业和信息化部, 2023. (访问于 2026-09-10).　收录 86 种罕见病。
  3. Harutyunyan L, Kooy R F, D’Incal C P, Van Dijck A. ADNP-Related Helsmoortel-Van der Aa Syndrome[EB/OL]. GeneReviews®, University of Washington, Seattle, 2025. (访问于 2026-09-11).　2016 年 4 月首发，2025 年 8 月更新；临床描述依据 78 例队列。
  4. Helsmoortel C, Vulto-van Silfhout A T, Coe B P, 等. A SWI/SNF-related autism syndrome caused by de novo mutations in ADNP[J]. Nature Genetics, 2014, 46(4): 380-384. DOI: 10.1038/ng.2899.　首次报告本病，估计 ADNP 变异至少占孤独症病例的 0.17%。
  5. Ge C, Tian Y, Hu C, 等. Clinical impact and in vitro characterization of ADNP variants in pediatric patients[J]. Molecular Autism, 2024, 15(1): 5. DOI: 10.1186/s13229-024-00584-7.　15 例中国患儿，国内首个成组报告的队列。
  6. MedlinePlus Genetics. ADNP syndrome[EB/OL]. 美国国立医学图书馆, 2026. (访问于 2026-09-11).
  7. Orphanet. Helsmoortel-Van der Aa 综合征（ORPHA:404448）[EB/OL]. Orphanet, 2026. (访问于 2026-09-11).
  8. 国家卫生健康委员会办公厅. 关于建立全国罕见病诊疗协作网的通知（国卫办医函〔2019〕157 号）[S]. 中国政府网, 2019. (访问于 2026-09-10).　首批 324 家医院：国家级牵头医院 1 家（北京协和医院）、省级牵头医院 32 家、成员医院 291 家；北京市 13 家。
  9. 国家卫生健康委员会. 国务院政策例行吹风会：介绍罕见病防治与保障工作有关情况[EB/OL]. 中国政府网, 2024. (访问于 2026-09-10).　全国罕见病诊疗协作网 2024 年扩至 419 家医院。
  10. 中国罕见病联盟. 联盟简介[EB/OL]. 中国罕见病联盟, 2018. (访问于 2026-09-10).　2018 年 10 月成立，北京协和医院等发起。
  11. 蔻德罕见病中心. 关于我们[EB/OL]. 蔻德罕见病中心（CORD）, 2013. (访问于 2026-09-10).　2013 年成立的罕见病领域公益组织，原名罕见病发展中心。

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