Coffin-Siris 综合征：小指（趾）甲发育不良、面容粗糙与语言落后Coffin-Siris syndrome
Coffin-Siris 综合征由 BAF（SWI/SNF）染色质重塑复合体相关的 14 个基因之一的杂合致病变异引起，其中 ARID1B 最常见。经典表现为面容粗糙、头发稀疏、眉毛浓密、睫毛长、体毛多，小指（趾）末节或指甲发育不良，加上发育迟缓与智力障碍（多为中至重度）以及多个器官的异常。多数孩子有喂养困难、肌张力低下与反复感染，约一半有癫痫。基因检测普及后，体征轻微的患者也越来越多被确诊。
Coffin-Siris 综合征概述
1970 年，Coffin 与 Siris 报告了一组智力障碍伴小指指甲与末节指骨缺如的患儿，病名由此而来。[4]
2012 年起陆续证实，本病的致病基因编码 BAF 染色质重塑复合体的亚单位（ARID1A、ARID1B、SMARCA4、SMARCB1 等），迄今已明确 14 个；ARID1B 的致病变异还见于约 1% 的神经发育障碍患者队列，其中不少没有典型体征。[3]
| 国家目录 | 未列入《第一批罕见病目录》与《第二批罕见病目录》[1],[2]。这不影响诊断与康复训练；与目录挂钩的罕见病用药与保障政策，本病目前不适用 |
|---|---|
| 致病基因 | ARID1B 等 14 个基因（BAF 复合体相关），位于 6q25.3（ARID1B），编码 ARID1B 等 BAF 染色质重塑复合体亚单位[3] |
| 遗传方式 | 多数为新发变异 |
| OMIM | 135900（Coffin-Siris 综合征 1 型（ARID1B））、614556（ARID1B 基因） |
| ORPHAcode | 1465 |
| ICD-10 | Q87.1（主要与身材矮小有关的先天性畸形综合征） |
| MeSH | C536436 |
| 别名 | 科芬-西里斯综合征、ARID1B 相关疾病、BAF 复合体病、CSS |
| 权威条目 | Orphanet ORPHA:1465OMIM 135900GeneReviewsMedlinePlus GeneticsWikidata Q2348105 |
早期识别信号
出生时只有约三成能看出面容特点，面容常随年龄变得粗糙；小指（趾）的特征有的孩子很明显，有的孩子几乎没有，也可能随年龄变得不明显。[3]
- 新生儿至婴儿期喂养困难（约 90%）与肌张力低下（约 75%）；头发稀疏（尤其两侧颞部），体毛多（约 95%，可见于背部、肩部）。[3]
- 婴儿期小指（趾）末节或指甲发育不良或缺如（65% 至 80%），脚趾常累及多个；反复上呼吸道感染（约 60%），与低张、分泌物清除差有关。[3]
- 1 至 3 岁平均 12 月龄独坐、30 月龄独走、24 月龄说第一个词；表达明显差于理解。[3]
- 幼儿期起眼睑下垂与斜视各约一半；听力损失 15% 至 45%，以反复感染或耳道狭小导致的传导性为主；约四成乳牙与恒牙萌出延迟。[3]
- 儿童期孤独症的报道比例最高达 44%，注意缺陷多动约 25%；关节松弛（66%）、脊柱侧弯（30% 至 40%），骨龄落后 2 至 3 年。[3]
可通过以下症状与体征页面，了解常见原因、评估要点及就诊建议：肌张力低下、语言发育迟缓、喂养困难、全面发育迟缓、癫痫发作。
病因与遗传
BAF 复合体（哺乳动物 SWI/SNF 类核小体重塑复合体）利用 ATP 的能量改变组蛋白与 DNA 的结合，决定哪些基因能被读取；SOX11 则在神经发生中作用于 BAF 复合体的下游。[3]
不同基因的致病机制不同：ARID1A、ARID1B、ARID2 等为功能丧失，SMARCA2、SMARCA4、SMARCB1、SMARCE1 等可能是显性负效应或功能获得。按致病基因统计，ARID1B 约占 37%，SMARCA4 与 SMARCB1 各约 7%，仍有约 40% 未找到已知基因的变异。[3]
再发风险
分型与病程
不同致病基因的表现侧重不同。下表列出最常见或随访上有特殊要求的几个。
| 分型／分期 | 起病 | 特征 |
|---|---|---|
| ARID1B 型 | 出生即存在 | 约占 37%，多在较轻的一端，生长常正常。约三分之二有中等程度的喂养问题，约三分之一有癫痫或胼胝体发育不良[3] |
| SMARCA4 型 | 出生即存在 | 约占 7%，吸吮与喂养困难几乎人人都有，行为问题较突出。小指（趾）与指甲发育不良几乎恒定，面容粗糙不明显[3] |
| ARID1A 型 | 出生即存在 | 不到 5%，肝母细胞瘤风险约 3.6%。建议 4 岁前每 3 个月查一次血甲胎蛋白，可同时做肝脏超声[3] |
| ARID2 型 | 出生即存在 | 少见，常无明显出生缺陷，轻至中度发育落后。髋关节发育不良较其他类型常见[3] |
| 未找到已知基因 | 出生即存在 | 约 40% 的临床诊断者。临床表现典型时，基因检测阴性不能完全排除[3] |
患病率与人群
诊断路径
确诊依靠在 14 个已知基因之一中检出杂合致病变异。临床表现典型的孩子，多基因组合或外显子组测序是常用的检测方式。
- 临床怀疑[3]面容粗糙、头发稀疏（尤其颞部）、眉毛浓密、睫毛长、鼻梁宽鼻尖大、嘴宽唇厚；小指（趾）末节或指甲发育不良；体毛多；中枢性肌张力低下；不同程度的发育迟缓或智力障碍。
- 多基因组合或外显子组测序[3]同时覆盖 14 个已知基因；ARID1B 等少数情况为 6q25.3 小片段缺失，需要缺失重复分析或染色体微阵列。ARID1A 的变异常为嵌合，分析时需注意。
- 确诊后的评估[3]喂养与营养、眼科与视力、听力、心脏（约三分之一有先天性心脏病）、泌尿生殖、脊柱与关节、牙齿；ARID1A 型加做甲胎蛋白。
- 标准化发育评估[3]确定运动、语言、认知与社会适应的起点，并做孤独症与注意力方面的评估。本院承担这一部分。
外显子组测序由遗传科完成。宝秀兰做标准化发育评估，并在建档时记录是哪一个致病基因——ARID1A 型要按时查甲胎蛋白，这一条与训练无关但与孩子的安全有关。发育用宝秀兰儿童神经发育综合评估系统按七大领域给出结果，语言表达落后通常最重；吞咽用喂养困难分类评估，喂养训练之前必须先确认吞咽安全。
鉴别诊断与病因评估
以下列出表现可能相近、需要鉴别或进一步评估病因的情况。部分临床诊断可与本病同时存在，具体判断应结合病史、体格检查及相关检查结果。
| 相关诊断或表现 | 评估线索 |
|---|---|
| 全面发育迟缓与智力障碍 | 发育迟缓伴喂养困难、肌张力低下、多毛或第五指（趾）甲发育不良时，可提示本病。缺乏典型指甲或面容特征也不能排除，需结合遗传学评估。[3] |
| 孤独症谱系障碍 | 本病可伴孤独症相关表现；喂养困难、肌张力低下、特殊面容及第五指（趾）甲发育不良，可为进一步病因评估提供线索。[3] |
| Cornelia de Lange 综合征 | 同样有特殊面容、生长受限、体毛多，上肢缺陷可包括类似的小指发育不良；Cornelia de Lange 综合征的上肢缺陷可重至缺指，面容也不同。[3] |
| ADNP 综合征 | 同属与 SWI/SNF 复合体有关的神经发育综合征，智力障碍、言语与运动落后和颅面特征与本病重叠；本病常伴面容粗糙、头发稀疏或多毛。[6] |
| KBG 综合征 | 同样有身材矮小、反复中耳炎、喂养困难、发育迟缓与癫痫；KBG 综合征的特点是恒牙门齿宽大，而本病是面容粗糙与出牙延迟。[7] |
治疗现状
没有针对病因的获批治疗。多数问题按常规处理，按致病基因决定是否需要肿瘤筛查。
- 针对病因的治疗[3]目前没有针对病因的获批药物。
- 用药与随访药品的获批适应证、用法与医保支付条件会随时间变动，具体以药品说明书、经治医院的意见和当期公布的国家医保药品目录为准。本院不开展药物治疗，也不提供用药建议。
对症与并发症管理
- 喂养。喂养治疗；持续喂养困难可考虑胃造口，部分孩子以后可以撤除。每次随访评估营养状况与经口进食的安全性。[3]
- 感染与听力。反复感染按常规处理；听力损失多为传导性，少数需要助听器。每年查一次听力与视力。[3]
- 肿瘤筛查（ARID1A 型）。ARID1A 型的肝母细胞瘤风险约 3.6%，建议 4 岁前每 3 个月查一次血甲胎蛋白，并考虑肝脏超声；其他类型不建议常规肿瘤筛查。SMARCB1 型要留意神经鞘瘤的可能。[3]
- 癫痫与抽动。多数能用常规抗癫痫药控制；抽动按常规处理。[3]
- 骨骼、眼与牙齿。脊柱侧弯进展快或影响呼吸时转骨科；眼睑下垂、斜视与近视按眼科常规处理；有牙齿者至少每 6 个月到牙科就诊一次。[3]
康复与长期管理
康复围绕三件事：喂养（几乎人人都有困难）、低张与运动，以及语言——表达比理解受影响更重，六成是重度语言落后。关节松弛与低张相关的脊柱侧弯需要在训练中持续关注。
- 早期综合训练[3]接受早期干预，包括作业、物理、言语与喂养治疗。早期综合训练
- 喂养训练[3]口腔厌恶与进食协调差是喂养困难的常见原因，在确认经口进食安全的前提下做喂养训练。
- 言语与语言训练[3]表达明显差于理解，按言语语言评估安排；语言很少的孩子，引入图片或设备等替代沟通方式。言语认知训练
- 运动训练[3]低张多持续存在，部分随年龄与训练改善；针对关节松弛（66%）与膝关节半脱位倾向，训练中要做好关节保护；脊柱侧弯定期复查。运动训练
- 行为干预[3]孤独症、注意缺陷多动与攻击行为按行为评估安排干预；伴孤独症的孩子睡眠问题更常见。行为矫正训练
- 融合教育支持[3]按功能水平制定个别化教育计划；视力与听力问题要纳入教学安排。融合教育
反复呼吸道感染与低张、分泌物清除差有关，训练安排要避开感染期。少数儿童死于吸入性肺炎或癫痫，所以涉及进食的训练一律安排在吞咽安全评估之后——宝秀兰在这一条上不做变通。内容上，一岁以内纳入早期综合训练，此后言语与语言训练、运动训练、行为干预按评估结果安排，学龄前纳入融合教育。抗癫痫药物与肿瘤筛查由经治医院负责。
对应的训练项目：早期综合训练、融合教育、言语认知训练、运动训练、行为矫正训练。
相关的康复方法：
- 高危儿早期干预：早期综合训练的主要方法
- S-S 法：言语认知训练的主要方法
- 目标导向与任务导向训练：运动训练的主要方法
- 应用行为分析（ABA）：行为矫正训练的主要方法
患者组织与家庭支持
- Coffin-Siris Syndrome Foundation[3]美国的本病家庭组织。另有 Coffin-Siris 与 BAF 相关表型的临床登记。
- 全国罕见病诊疗协作网[10],[11]国家卫生健康委公布的成员医院名单。国家级牵头医院为北京协和医院；2024 年协作网已扩至 419 家医院。
- 中国罕见病联盟[12]2018 年 10 月成立，由北京协和医院等单位发起。
- 蔻德罕见病中心[13]2013 年成立的罕见病领域公益组织，可协助家庭对接病友社群、获取援助信息。
患者组织提供的是信息与家庭互助，不替代医疗意见；本院与上述组织没有合作关系，列出它们，是为了方便家长自行联系。
本院服务
Coffin-Siris 综合征的孩子在本院可以接受发育评估、康复训练与家庭指导：医师评估后，按孩子当前的功能与疾病阶段确定训练目标，并分阶段复评；康复方案与经治医院的诊疗意见衔接。Coffin-Siris 综合征的基因检测、确诊、专项药物治疗与手术不在本院开展，由专科医院或全国罕见病诊疗协作网成员医院完成。完整的承接范围与转诊路径见儿童罕见病总览。
初评需携带：
- 出生记录：出生证、出院小结，以及胎龄、出生体重、Apgar 评分等资料
- 既往诊断资料：基因检测报告、影像与化验结果、专科病历及出院记录
- 既往发育评估报告与康复记录
- 正在使用的药物、特殊配方、矫形器或辅具的相关资料
- 日常活动视频：记录儿童的姿势、动作、发音与互动表现，供评估时参考
相关的诊疗领域：孤独症谱系障碍（自闭症）、全面发育迟缓、语言发育迟缓与构音障碍、喂养困难与儿童营养咨询。
关于Coffin-Siris 综合征
孩子的小指甲正常，还可能是 Coffin-Siris 综合征吗？
可能。小指（趾）末节或指甲发育不良是经典线索，但见于 65% 至 80% 的患者，有的孩子几乎没有，也可能随年龄变得不明显。基因检测普及以后，越来越多体征很轻的孩子被确诊。
孩子说话很晚，但好像能听懂，这是这个病的特点吗？
是。本病表达比理解受影响更重：平均 24 月龄才说第一个词，一项登记研究中 60% 为重度语言落后，约 12% 始终没有口语。训练时借助图片、手势与沟通设备，让孩子先有表达的通道。
了解详情为什么要知道是哪一个基因？
因为随访要求不同。比如 ARID1A 型有约 3.6% 的肝母细胞瘤风险，建议 4 岁前每 3 个月查一次血甲胎蛋白；ARID1B 型通常在较轻的一端；SMARCA4 型喂养困难与行为问题更突出。
孩子老是感冒、中耳炎，和这个病有关吗？
有关。约六成患者反复感染，多为上呼吸道病毒感染，与低张、分泌物清除差有关，目前没有发现一致的免疫缺陷；反复中耳炎还可能导致传导性听力损失，所以每年要查听力。
下一胎还会是这个病吗？
多数是新发变异，风险低；但有少数遗传自表现轻微的父母，或来自父母的嵌合。建议父母做针对孩子这处变异的检测，再生育前做遗传咨询。
图片来源与许可
参考文献与出处
- 国家卫生健康委员会, 科学技术部, 工业和信息化部, 国家药品监督管理局, 国家中医药管理局. 关于公布第一批罕见病目录的通知（国卫医发〔2018〕10 号）[S]. 中国政府网, 2018. (访问于 2026-09-10). 收录 121 种罕见病。
- 国家卫生健康委员会, 科学技术部, 工业和信息化部, 国家药品监督管理局, 国家中医药管理局, 中央军委后勤保障部卫生局. 关于公布第二批罕见病目录的通知（国卫医政发〔2023〕26 号）[S]. 中华人民共和国工业和信息化部, 2023. (访问于 2026-09-10). 收录 86 种罕见病。
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