胱氨酸贮积症：喝得多、尿得多、长不高，补钙无效的佝偻病Cystinosis
溶酶体把蛋白质拆成氨基酸之后，要把它们运回细胞里再利用。胱氨酸素负责转运的是胱氨酸。它有缺陷时胱氨酸运不出去，在溶酶体里越积越多并结成晶体，损伤细胞。肾与眼最先受害，肌肉、甲状腺、胰腺与睾丸也可能受累。按严重程度分三型：肾病型最重、婴儿期起病；中间型表现相同但推迟到青春期；眼型只有角膜结晶引起的畏光，肾功能通常不受影响。
胱氨酸贮积症概述
本病按严重程度分三型，依次是肾病型、中间型与非肾病型（眼型）。三型都由同一个基因的变异引起，差别在于残余的转运功能。[2]
未经治疗的肾病型患儿约在十岁时进入完全的肾功能衰竭；青春期之后还可出现肌肉退化、失明、吞咽困难、糖尿病以及甲状腺与神经系统方面的问题。因此这个病的治疗必须终身进行，不能因为孩子看起来稳定就停药。[2]
| 国家目录 | 《第二批罕见病目录》第 21 项：胱氨酸贮积症[1] |
|---|---|
| 致病基因 | CTNS，位于 17p13.2，编码溶酶体膜上的胱氨酸转运蛋白（胱氨酸素），把胱氨酸运出溶酶体[2],[7] |
| 遗传方式 | 常染色体隐性遗传 |
| OMIM | 219800（肾病型胱氨酸贮积症）、606272（CTNS 基因） |
| ORPHAcode | 213 |
| ICD-10 | E72.0（氨基酸转运紊乱） |
| MeSH | D003554 |
| 别名 | 胱氨酸病、肾病型胱氨酸贮积症、CTNS 相关疾病、胱氨酸蓄积症 |
| 权威条目 | MedlinePlus GeneticsOrphanet ORPHA:213OMIM 219800NCBI Gene CTNS |
早期识别信号
这个病先后有两张面孔。婴幼儿期先是「长不高的孩子」：多饮多尿、体重跟不上、下肢弯曲；约两岁起又加上「怕光的孩子」：角膜里的结晶让阳光变得难以忍受。两张面孔都不指向肾，所以诊断常常要走弯路。[2]
- 婴儿期生长落后与肾性范科尼综合征：矿物质、盐、水与营养素从尿中丢失，尿量增多、口渴、脱水与血液偏酸。[2]
- 婴幼儿期（骨骼）营养素丢失造成骨头变软弯曲的低磷性佝偻病，下肢尤其明显。单靠补钙与维生素 D 纠正不了，因为根源是肾小管漏磷，不在摄入。[2],[4],[5]
- 约两岁起（眼）胱氨酸结晶沉积在角膜，引起眼痛与畏光。这是最早能在诊室里看到的一条体征。[2]
- 约十岁（未治疗）未经治疗的患儿约在这个年龄进入完全的肾功能衰竭。[2]
- 青春期以后未经治疗或治疗不充分者可出现肌肉退化、失明、吞咽困难、糖尿病、甲状腺与神经系统问题，男性还可出现生育障碍。[2]
可通过以下症状与体征页面，了解常见原因、评估要点及就诊建议：喂养困难、身材矮小、视觉行为异常。
病因与遗传
CTNS 变异使一种名为胱氨酸素的转运蛋白缺乏。这种蛋白正常时把胱氨酸运出溶酶体；它有缺陷或缺失时，胱氨酸在溶酶体内蓄积并形成结晶。结晶损伤肾与眼的细胞，也可能影响其他器官。[2]
肾脏受损的具体形式是肾性范科尼综合征：本该被重吸收回血液的分子改从尿中排出，于是矿物质、盐、水与许多营养素一起丢失。营养素的丢失损害生长，并可造成骨头变软弯曲的低磷性佝偻病，下肢尤其明显。[2]
体内的电解质失衡进一步引起尿量增多、口渴、脱水与血液偏酸。这一串连锁反应解释了为什么孩子「喝得多、尿得多、长不高」这三件事总是一起出现。[2]
再发风险
分型与病程
本病按严重程度分三型。下表并列三型的起病时间、主线与随访重点。
| 分型／分期 | 起病 | 特征 |
|---|---|---|
| 肾病型 | 婴儿期 | 范科尼综合征、生长落后、低磷性佝偻病，约两岁起角膜结晶。最重的一型；未治疗者约十岁进入肾衰竭[2] |
| 中间型 | 青春期 | 表现与肾病型相同，只是推迟出现。未治疗者在十几岁末至二十多岁进入肾衰竭[2] |
| 非肾病型（眼型） | 不定 | 角膜结晶引起的畏光。通常不出现肾功能障碍与其他系统表现，确诊年龄差异很大[2] |
患病率与人群
诊断路径
诊断的关键是把「长不高」这件事往肾小管的方向想一步。生长落后合并多饮多尿、代谢性酸中毒与佝偻病，这一组表现就应该查肾小管功能；再加上裂隙灯下的角膜结晶，指向就很明确了。
- 识别信号[2]婴幼儿期的生长落后＋多饮多尿＋补钙无效的佝偻病，这三条同时出现时查肾小管功能。
- 肾小管功能与血生化[2]看尿中糖、氨基酸、磷与碳酸氢盐的丢失，以及血电解质、血气与血磷。范科尼综合征的模式是这个病的化验骨架。
- 裂隙灯检查[2]角膜内的胱氨酸结晶约两岁起可见，是床旁就能拿到的一条有力证据。
- 白细胞胱氨酸测定[3]白细胞内胱氨酸含量升高是确诊的生化依据，也用于治疗期间的剂量调整。
- CTNS 基因检测[2]确诊依据，也用于分型、家系筛查与产前诊断。
- 生长、骨骼与运动功能评估[4]用生长标准跟踪身高体重曲线，记录下肢力线、步态与活动耐力；青春期后加做肌力评估。本院承担这一部分。
肾小管功能、白细胞胱氨酸与基因检测由肾脏科和代谢专科完成。宝秀兰做的是生长、骨骼与运动功能评估：用 7 岁以下儿童生长标准把身高体重逐次画进曲线，记录下肢力线、走路的耐力与疼痛出现的时机。有两方面容易被混为一谈：这些孩子的粗大运动落后多来自骨痛、肌无力与体能受限；本病还可有精细动作协调方面的困难。两方面要分开评估，并在评估报告里写清楚，否则康复目标会定错方向。评估安排在光线柔和的环境里，因为畏光的孩子在强光下无法配合。
鉴别诊断与病因评估
以下列出表现可能相近、需要鉴别或进一步评估病因的情况。部分临床诊断可与本病同时存在，具体判断应结合病史、体格检查及相关检查结果。
| 相关诊断或表现 | 评估线索 |
|---|---|
| 营养性佝偻病 | 外观相同，但本病的佝偻病来自肾小管的磷丢失，单靠补钙与维生素 D 纠正不了，而且伴多饮多尿、代谢性酸中毒与生长落后。佝偻病按常规治疗无效时，检查肾小管功能。[2],[4],[5] |
| 低磷性佝偻病 | 两者都表现为下肢弯曲与生长落后。低磷性佝偻病是单纯的肾脏排磷过多，尿中不会同时丢失糖、氨基酸与碳酸氢盐；本病则是完整的范科尼综合征，还有角膜结晶。[2] |
| 其他原因的范科尼综合征 | 遗传性果糖不耐受、半乳糖血症、线粒体病与某些药物都可以造成范科尼综合征。白细胞胱氨酸升高与角膜结晶是本病特有的。[3] |
| 生长激素缺乏症 | 同样表现为生长落后，但没有多饮多尿、酸中毒与佝偻病。身高落后合并这三条中任何一条时，先查肾小管而不是先查生长激素。[2] |
| 全面发育迟缓 | 生长不良伴运动困难时，需要同时评估骨骼疼痛、肌无力和体能限制，不能仅凭运动任务表现判断整体认知或神经发育水平。[4] |
治疗现状
治疗分两层：清除细胞里的胱氨酸，以及补充从尿中丢失的物质。两层都是终身的。以下只列出治疗的组成，具体剂量与目标值由肾脏科与代谢专科决定。
- 半胱胺（口服）[3]针对胱氨酸蓄积本身的治疗，需要长期规律服用，并按白细胞胱氨酸水平调整剂量。有缓释与速释两种剂型。国内的获批与医保情况请以经治医院的信息为准。
- 半胱胺滴眼液[3]口服药到不了角膜，角膜里的结晶需要局部用药。用药后畏光可有改善，眼部瘙痒是常见的反应。
- 电解质、水与营养的补充[3],[4],[5]按丢失情况补充碳酸氢盐、钾、磷、维生素 D 与水分，并保证足够的热量。确诊后医生开的磷制剂与维生素 D 是治疗的一部分，不要自行停用。这一部分直接决定生长能不能跟上。
- 骨病的管理[4]骨病的处理超出常规的肾性骨营养不良范畴，需要肾脏科、内分泌科与骨科共同随访。
- 肾脏替代治疗与移植[3]进入肾功能衰竭后按肾脏科的方案处理。移植后肾脏不再受累，但其他器官的胱氨酸蓄积仍在，半胱胺不能停。
- 用药与随访药品的获批适应证、用法与医保支付条件会随时间变动，具体以药品说明书、经治医院的意见和当期公布的国家医保药品目录为准。本院不开展药物治疗，也不提供用药建议。
对症与并发症管理
康复与长期管理
康复在这个病里跟着病程走。婴幼儿期做的是佝偻病所致下肢功能问题与运动发育的随访；青春期之后如果出现肌肉退化与吞咽困难，重点转向功能维持与进食安全。两个阶段共用三条注意事项：怕光、容易脱水、出汗少而不耐热。
- 下肢功能与步态[4]低磷性佝偻病造成下肢弯曲与走路耐力差时做步态训练。负重与冲击性运动的强度由骨科按力线与骨强度的评估个体化确定。运动训练
- 训练环境的光线[2]畏光的孩子在强光下无法配合，训练室避免直射光与高亮度面板，户外活动安排遮阳。这不是舒适度问题，而是能否参与的问题。感觉统合训练
- 补水与时长[3],[5]多尿使孩子容易脱水，训练中要安排足够的饮水与如厕时间，长时间连续的课程要拆开。这些孩子出汗少，训练环境要保持凉爽，避免长时间受热与日晒。运动训练
- 肌力维持（青春期后）[2]出现肌肉退化时，训练目标转为维持现有功能与日常活动能力，而不是提高力量上限。运动训练
- 吞咽与进食[2]出现吞咽困难时先做吞咽评估，再调整食物性状、进食体位与时长。言语认知训练
康复随病程调整：婴幼儿期做佝偻病所致下肢功能问题与运动发育的随访，青春期后如果出现肌肉退化与吞咽困难，重点转向功能维持与进食安全。负重与冲击性运动的强度由骨科按力线与骨强度评估后确定，宝秀兰不自行设定。以下安排贯穿始终：训练室避免直射光与高亮度面板，课程中留足饮水与如厕时间——这些孩子尿多、容易脱水。康复不能替代终身用药，漏服半胱胺会让胱氨酸重新蓄积。
相关的康复方法：
- 目标导向与任务导向训练：运动训练的主要方法
- 感觉统合治疗（ASI）：感觉统合训练的主要方法
- S-S 法：言语认知训练的主要方法
患者组织与家庭支持
- Cystinosis Research Network面向胱氨酸贮积症家庭的组织，提供疾病资料、家庭互助与研究进展信息。
- 全国罕见病诊疗协作网[8],[9]国家卫生健康委公布的成员医院名单。国家级牵头医院为北京协和医院；2024 年协作网已扩至 419 家医院。
- 中国罕见病联盟[10]2018 年 10 月成立，由北京协和医院等单位发起。
- 蔻德罕见病中心[11]2013 年成立的罕见病领域公益组织，可协助家庭对接病友社群、获取援助信息。
患者组织提供的是信息与家庭互助，不替代医疗意见；本院与上述组织没有合作关系，列出它们，是为了方便家长自行联系。
本院服务
胱氨酸贮积症的孩子在本院可以接受发育评估、康复训练与家庭指导：医师评估后，按孩子当前的功能与疾病阶段确定训练目标，并分阶段复评；康复方案与经治医院的诊疗意见衔接。胱氨酸贮积症的基因检测、确诊、专项药物治疗与手术不在本院开展，由专科医院或全国罕见病诊疗协作网成员医院完成。完整的承接范围与转诊路径见儿童罕见病总览。
初评需携带：
- 出生记录：出生证、出院小结，以及胎龄、出生体重、Apgar 评分等资料
- 既往诊断资料：基因检测报告、影像与化验结果、专科病历及出院记录
- 既往发育评估报告与康复记录
- 正在使用的药物、特殊配方、矫形器或辅具的相关资料
- 日常活动视频：记录儿童的姿势、动作、发音与互动表现，供评估时参考
相关的诊疗领域：高危儿与早产儿早期干预、全面发育迟缓、喂养困难与儿童营养咨询、儿童发育与行为评估。
关于胱氨酸贮积症
孩子佝偻病补钙补维生素 D 没效果，还老是渴、尿多，是怎么回事？
这一组表现要查肾小管功能。这个病的佝偻病来自肾小管把磷、碳酸氢盐、糖与氨基酸一起漏到尿里，单靠补钙与维生素 D 纠正不了；多饮多尿与生长落后也是同一个原因造成的。再做一次裂隙灯检查看角膜里有没有结晶，指向就很清楚了。
了解详情孩子特别怕光，出门就眯眼睛躲太阳，是眼睛的问题吗？
是，而且与这个病直接相关。约两岁起胱氨酸结晶会沉积在角膜，引起眼痛与畏光。口服药到不了角膜，需要用半胱胺滴眼液局部治疗。日常要安排遮阳与防护，训练与学习环境也要避免强光。
了解详情孩子现在状态挺稳定，药能不能减量或者停？
不能自行调整。这个病的治疗是终身的：漏服会让细胞里的胱氨酸重新蓄积，损伤继续累积。即使做过肾移植，移植的肾脏不再受累，其他器官的蓄积仍在进行，药同样不能停。剂量按白细胞胱氨酸水平由专科调整。
孩子能上体育课、能做康复训练吗？
能，但有四条要安排好：负重与冲击性运动的强度由骨科按下肢力线与骨强度评估后确定；训练场地避免强光；课程中要留足饮水与如厕时间，因为这些孩子尿多、容易脱水；这些孩子出汗少，场地要保持凉爽，避免长时间受热与日晒。出现异常口渴、尿量突增或精神差时停止活动并就医。
了解详情长大以后还会出现新问题吗？
会，所以随访不能停。随着治疗改善、寿命延长，肾以外的问题变得更突出：骨病、内分泌问题、肌肉退化与吞咽困难都需要长期随访。出现吞咽困难时要重新评估进食安全，康复的重点也从追赶生长转向维持功能。
图片来源与许可
参考文献与出处
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