原发性酪氨酸血症：筛查查的是琥珀酰丙酮，不是酪氨酸Tyrosinemia
酪氨酸在肝里分五步拆掉，三种酪氨酸血症分别断在其中的三步：Ⅰ型断在最后一步，Ⅱ型断在第一步，Ⅲ型断在第二步。断点不同，后果差别很大——Ⅰ型的中间产物有毒，直接伤肝、伤肾、伤神经，是三型里最重的一型，通常在生后几个月内起病；Ⅱ型影响眼与皮肤，约一半患者有不同程度的智力障碍；Ⅲ型最罕见，表现为智力障碍、癫痫与间歇性的共济失调。另外约十分之一的新生儿有一过性的酪氨酸升高，那不是遗传病。
原发性酪氨酸血症概述
三型按症状与基因分开：Ⅰ型由 FAH 变异引起、最严重，通常在生后头几个月起病；Ⅱ型多在幼儿期起病，累及眼、皮肤与智力发育；Ⅲ型最罕见，仅有少数病例报告。Ⅱ型与Ⅲ型不出现肝脏问题。[2]
Ⅰ型的筛查指标经历过一次更换：早期以血酪氨酸为标志物只能发现一部分患儿，改用血琥珀酰丙酮之后，预计可以识别出全部Ⅰ型患儿。这一换决定了能不能在肝肾衰竭发生之前介入。[3]
| 国家目录 | 《第一批罕见病目录》第 115 项：原发性酪氨酸血症[1] |
|---|---|
| 致病基因 | FAH，位于 15q25.1，编码富马酰乙酰乙酸水解酶，催化酪氨酸降解的最后一步[2],[5] |
| 遗传方式 | 常染色体隐性遗传 |
| OMIM | 276700（酪氨酸血症Ⅰ型）、276600（酪氨酸血症Ⅱ型）、276710（酪氨酸血症Ⅲ型）、613871（FAH 基因） |
| ORPHAcode | 882 |
| ICD-10 | E70.2（酪氨酸代谢紊乱） |
| MeSH | D020176 |
| 别名 | 酪氨酸血症Ⅰ型、肝肾型酪氨酸血症、富马酰乙酰乙酸水解酶缺乏症、HT-1 |
| 权威条目 | MedlinePlus GeneticsOrphanet ORPHA:882OMIM 276700NCBI Gene FAH |
早期识别信号
Ⅰ型的孩子分三种来路：新生儿筛查发现的、因急性肝衰竭住进重症监护的，以及因为「佝偻病治不好」「凝血老是不正常」被辗转转诊的。第三种最容易拖，因为每一科看到的都只是自己科的那一部分。[2]
- 生后数月（Ⅰ型典型）体重与身长跟不上，吃高蛋白食物后腹泻、呕吐；可有黄疸、鼻出血等出血倾向，以及煮白菜样的特殊气味。[2]
- 六个月前（Ⅰ型重症）急性肝功能衰竭与肾功能异常，多数患儿在这个时间窗内出现。[3]
- 两岁以后（Ⅰ型迟发）孤立的凝血异常或其他肝功能异常表现、肾小管病、低磷性佝偻病与生长落后。这一组最容易被当成单纯的营养性佝偻病。[3]
- 任何时候（神经危象）精神状态改变、四肢感觉减退伴疼痛、腹痛，可伴高血压与低钠血症；严重时出现呼吸衰竭。一次发作持续一到七天。[2],[3]
- Ⅱ型与Ⅲ型Ⅱ型多在幼儿期起病，表现为眼痛、眼红、流泪、畏光与手掌足底增厚疼痛的角化，约一半患者有不同程度的智力障碍；Ⅲ型表现为智力障碍、癫痫与间歇性共济失调。两型都不出现肝脏问题。[2]
上述首发表现各有一页，写明更常见的原因是什么、什么情况需要排查病因：喂养困难、身材矮小、新生儿筛查结果异常、急性代谢危象。
病因与遗传
肝细胞里的一组酶分五步降解酪氨酸。FAH 编码的富马酰乙酰乙酸水解酶负责最后一步，TAT 编码的酪氨酸氨基转移酶负责第一步，HPD 编码的 4-羟苯丙酮酸双加氧酶负责第二步。三个基因的变异分别造成Ⅰ、Ⅱ、Ⅲ型。[2]
酶活性下降后酪氨酸与其代谢产物蓄积到有毒的浓度，损伤并杀死肝、肾、神经系统等器官的细胞。Ⅰ型的毒性最强，因为断在最后一步、堆积的是毒性最高的中间产物。[2]
神经危象与一种叫 δ-氨基乙酰丙酸的中间产物有关，这也是为什么急性期用高流速的含糖液体既维持血糖，又抑制它的生成。[3]
再发风险
分型与病程
本病按酶缺陷分三型，不按病程分期。下表并列三型的断点、主要受累器官与随访重点。
| 分型／分期 | 起病 | 特征 |
|---|---|---|
| Ⅰ型（肝肾型） | 多在生后数月，通常两岁前 | 肝功能衰竭、肾小管病、低磷性佝偻病。最重的一型；终身有肝细胞癌风险，随访不能停[2],[3] |
| Ⅱ型（眼皮肤型） | 多在幼儿期 | 眼痛畏光、手掌足底角化，约一半有智力障碍。不累及肝脏；眼科与皮肤科随访为主[2] |
| Ⅲ型 | 不定 | 智力障碍、癫痫与间歇性共济失调。极罕见；不累及肝脏[2] |
| 一过性酪氨酸血症 | 新生儿期 | 仅血酪氨酸一过性升高。不是遗传病，多与维生素 C 缺乏或早产有关[2] |
患病率与人群
诊断路径
筛查与确诊的关键在选对指标：以血琥珀酰丙酮为新生儿筛查标志物，可以在没有症状的阶段发现Ⅰ型。已经有症状的孩子，诊断与支持治疗同时进行，凝血异常与肝功能要先稳住。
- 新生儿筛查（琥珀酰丙酮）[3]以血琥珀酰丙酮为标志物，预计可以识别出全部Ⅰ型患儿；只看血酪氨酸会漏掉一部分。筛查阳性按流程召回复查。
- 血浆氨基酸与尿有机酸[2],[3]看酪氨酸、甲硫氨酸的水平与尿中琥珀酰丙酮，并与Ⅱ、Ⅲ型区分。
- 肝肾功能与凝血[3]转氨酶、胆红素、凝血功能与肾小管功能；低磷血症与佝偻病的影像改变要一并评估。
- 甲胎蛋白与肝脏影像[3]所有Ⅰ型患儿都有肝细胞癌的高风险，甲胎蛋白与肝脏影像按经治医院的时间表监测，起病较晚、治疗开始较迟的更要加密。
- 基因检测[2]FAH、TAT 或 HPD 基因检测确认分型，也用于家系筛查与产前诊断。
- 生长与发育评估[2]用生长标准跟踪身高体重曲线，并按年龄做一次发育评估作为基线。Ⅱ型有智力障碍的比例不低，这一步不能省。本院承担这一部分。
筛查、琥珀酰丙酮检测、肝肾功能与基因检测由筛查中心和代谢专科完成。宝秀兰做的是生长与发育随访：用 7 岁以下儿童生长标准把身高、体重逐次画进曲线，用宝秀兰儿童神经发育综合评估系统按固定间隔量七大领域。有一条在这个病里特别值得记录——孩子走路的耐力与疼痛出现的时机，因为肾小管受累引起的佝偻病常常先表现为「走一会儿就要抱」，而不是明显的畸形。
鉴别诊断
| 易混淆的诊断 | 鉴别要点 |
|---|---|
| 营养性佝偻病 | 低磷性佝偻病的外观相同，但本病的佝偻病来自肾小管受累，补维生素 D 与钙不会好转，同时常有肝功能或凝血异常。佝偻病按常规治疗无效时，查一次肾小管功能与代谢筛查。[3] |
| 低磷性佝偻病 | 两者都表现为下肢弯曲与生长落后。低磷性佝偻病是肾脏排磷过多所致、肝功能正常；本病伴肝脏受累、凝血异常与尿中琥珀酰丙酮。[3] |
| 吉兰-巴雷综合征 | 神经危象期表现为四肢疼痛、感觉减退与呼吸受累，外观与急性周围神经病相似。本病的发作常伴高血压与低钠血症，而且有肝病与佝偻病的背景，查尿琥珀酰丙酮能分开。[3] |
| 其他原因的婴儿肝衰竭 | 感染、半乳糖血症、线粒体病与胆道闭锁都可以造成婴儿期的肝功能衰竭。琥珀酰丙酮阳性是本病特有的一条。[3] |
| 全面发育迟缓 | Ⅱ型约一半患者有不同程度的智力障碍，Ⅲ型以智力障碍、癫痫与共济失调为主。发育落后合并畏光、眼痛或手掌足底增厚时，值得查一次血酪氨酸。[2] |
治疗现状
Ⅰ型有一套成熟的方案：尼替西农联合限制苯丙氨酸与酪氨酸的饮食。在生命最初几个月内开始，可以避免肝肾衰竭的发生；单靠饮食限制则做不到这一点。以下只写处理的构成，具体剂量与目标值由代谢专科决定。
- 尼替西农[3]把酪氨酸降解通路在毒性中间产物生成之前阻断。它要求早期识别才能取得理想的长期结果，因此与新生儿筛查是一套方案的两半。国内的获批与医保情况请以经治医院的信息为准。
- 限制苯丙氨酸与酪氨酸的饮食[3]因为膳食中约四分之三的苯丙氨酸会转成酪氨酸，两者要一起限制。做法是减少天然蛋白、用特殊医学用途配方补足蛋白质、能量与其他营养素。这套饮食由具备遗传代谢训练背景的团队与注册营养师共同管理。
- 急性期与神经危象[3]用含葡萄糖的静脉液体按高于年龄常规维持量的速率输注以维持血糖，这个速率同时抑制与神经危象有关的中间产物生成；凝血异常按需补充新鲜冰冻血浆与维生素 K。
- 肝移植[3]在尼替西农进入临床之前，肝移植是重症患者的治疗选择；现在仍用于药物治疗效果不足或已发生肝脏恶性病变的患者。
- 用药与随访药品的获批适应证、用法与医保支付条件会随时间变动，以药品说明书、经治医院的意见和当期公布的国家医保药品目录为准。本院不开展药物治疗，也不提供用药建议。
对症与并发症管理
康复与长期管理
这一页的康复不是主角，饮食与药物才是。康复承担三件具体的事：佝偻病造成的下肢力线与步态问题、生长落后期间的运动发育随访，以及Ⅱ、Ⅲ型合并智力障碍时的训练。
- 步态与下肢功能[3]低磷性佝偻病造成下肢弯曲与走路耐力差时，做步态训练与下肢功能维持。负重与冲击性运动的强度由骨科按力线与骨强度的评估个体化确定。运动训练
- 日常活动适应[3]骨骼疼痛或变形影响日常动作时，用省力的方法与辅具代偿，减少疼痛累积。作业训练
- 言语认知训练[2]Ⅱ型或Ⅲ型合并智力障碍时，按评估结果排理解、表达与学习能力的训练。言语认知训练
- 早期综合训练与生长随访[2]一岁以内的孩子把发育随访与训练放在一起做，同时跟踪生长曲线。早期综合训练
- 幼儿园与学校沟通[3]把饮食限制、体育课的强度安排与「出现肢体疼痛或精神状态改变时立即就医」写成一页纸交给园所与校方。融合教育
康复不能替代药物与饮食治疗，宝秀兰在这个病里承担的是三件具体的事：佝偻病造成的步态与下肢功能、生长落后期间的发育随访，以及Ⅱ、Ⅲ型合并智力障碍时的训练。负重与冲击性运动的强度由骨科按力线与骨强度评估后确定，不自行设定。神经危象期间一律停训——那一段需要的是就医，不是活动；训练区提供的点心与饮料一律按营养科的方案执行，不用食物做奖励。
患者组织与家庭支持
- 全国罕见病诊疗协作网[6],[7]国家卫生健康委公布的成员医院名单，北京地区的牵头医院是北京协和医院；2024 年协作网已扩至 419 家医院。
- 中国罕见病联盟[8]2018 年 10 月成立，由北京协和医院等发起。
- 蔻德罕见病中心[9]2013 年成立的罕见病领域公益组织，可协助家庭对接病友社群与援助信息。
患者组织提供的是信息与家庭互助，不替代医疗意见；本院与上述组织没有合作关系，列出是为方便家长自行联系。
本院服务
本院为罕见病儿童提供发育评估、康复训练与家庭指导。北京宝秀兰爱儿门诊部是经北京市大兴区卫生健康委员会执业登记的综合门诊部，诊疗科目包括儿科与康复医学科。8 个训练项目涵盖运动、作业、言语认知、感觉统合、行为矫正、融合教育、早期综合与小儿推拿，康复教学人员按 6 个专业方向分工。由医师评估后制定方案，结合儿童当前的功能水平、疾病阶段及专科意见确定训练目标，并通过阶段复评调整方案。对于尚未明确病因的儿童，本院在发育评估中识别需要进一步检查的情况，并提供转诊建议。本院不开展罕见病的基因检测、病因确诊、专项药物治疗或手术；相关诊疗由具备相应条件的专科医院或全国罕见病诊疗协作网成员医院开展，康复方案与经治医院的诊疗意见衔接。
初评需携带：
- 出生记录：出生证、出院小结，以及胎龄、出生体重、Apgar 评分等资料
- 既往诊断资料：基因检测报告、影像与化验结果、专科病历及出院记录
- 既往发育评估报告与康复记录
- 正在使用的药物、特殊配方、矫形器或辅具的相关资料
- 日常活动视频：记录儿童的姿势、动作、发音与互动表现，供评估时参考
相关的诊疗领域：高危儿 / 早产儿早期干预、全面发育落后、喂养困难 / 营养咨询、心理行为发育评估。
关于原发性酪氨酸血症
孩子佝偻病一直治不好，补钙补维生素 D 都没用，是怎么回事？
值得查一次肾小管功能与代谢筛查。这个病的Ⅰ型因为肾小管受累引起低磷性佝偻病，补钙与维生素 D 不会奏效，而且常同时有肝功能或凝血方面的异常。佝偻病按常规治疗无效，本身就是一条要往下查的线索。
了解详情新生儿筛查查酪氨酸正常，是不是就排除了？
不一定。早期以血酪氨酸为标志物只能发现一部分Ⅰ型患儿，因为酪氨酸升高出现得晚，新生儿期还常见一过性升高。以血琥珀酰丙酮为指标预计可以识别出全部Ⅰ型患儿。有相应表现时不要只凭一次酪氨酸正常放心。
了解详情孩子突然手脚剧痛、没力气、呼吸也费劲，是什么情况？
这可能是神经危象，要立即就医。发作表现为精神状态改变、四肢感觉减退伴疼痛与腹痛，可伴高血压与低钠血症，严重时出现呼吸衰竭，一次持续一到七天。它的外观与急性周围神经病相似，但处理完全不同。发作期间不做任何训练。
了解详情开始治疗之后还要一直查肝脏吗？
要，而且是终身的。所有Ⅰ型患儿都有肝细胞癌的高风险，甲胎蛋白与肝脏影像要按经治医院的时间表监测；在一个月龄之后才开始治疗的患者，监测频率还要更密。这一项不因为孩子状态稳定而停。
这个病的孩子能上体育课吗？
多数能，但要按骨科的评估来定。肾小管受累引起的佝偻病会影响下肢力线与骨强度，负重与冲击性运动的强度上限由骨科给出。神经危象期间一律停止活动。饮食限制也要同步告诉学校，包括加餐与春游的安排。
了解详情罕见病的孩子，康复训练能在宝秀兰做吗？确诊和开药呢？
康复训练可以，这正是本院承接的部分：8 个训练项目，运动、作业、言语认知、感觉统合、行为矫正、融合教育与家庭指导都能排，由医生评估后定方案、按孩子所处的分期定目标。基因检测、确诊与药物治疗不在本院的诊疗科目内，由全国罕见病诊疗协作网的成员医院完成；本院在评估中发现线索时告知转诊方向，确诊后与经治医院衔接。
了解详情怀疑孩子有问题，第一步该做什么？
先做一次系统的发育评估，把孩子当前的运动、语言、认知、社交水平量出来，并对照病史与体格检查判断是单纯发育落后还是需要查病因。评估结果提示需要进一步检查时，医生会告知去哪一类科室。带上出生记录、既往检查报告和孩子平时活动的视频。
了解详情确诊之后，训练是怎么安排的？
地址：北京市大兴区景明路 16 号院（燕保高米店家园）2 号楼北京宝秀兰爱儿门诊部。周一至周日 08:30–17:30，电话 400-0066-650。先由医生看孩子、治疗师做标准化评估，再按孩子当前的功能、所处分期与确诊医院的意见排项目与频次；每个阶段复评一次，方案随进展调整。
了解详情图片来源与许可
- 苯丙氨酸与酪氨酸代谢的先天缺陷示意：苯丙氨酸羟化酶这一步受阻，苯丙氨酸堆积、酪氨酸不足．Bradford Morris．CC BY-SA 4.0，本站的缩放版本沿用同一许可．维基共享资源文件页
- 新生儿足跟血滤纸片：采集的血斑用于苯丙酮尿症等疾病的筛查检测．U.S. Air Force photo/Staff Sgt Eric T. Sheler．公有领域．维基共享资源文件页 原始出处：USAF Photographic Archives ( image permalink )
- 儿童物理治疗室：治疗师在训练垫上带孩子做运动训练．P. K. Abdul Kader．CC BY-SA 4.0，本站的缩放版本沿用同一许可．维基共享资源文件页
参考文献与出处
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