生物素酶缺乏症：难治的抽搐、皮疹与脱发Biotinidase deficiency
生物素酶缺乏症由 BTD 基因变异引起：生物素酶活性下降，蛋白结合状态的生物胞素不能解离出游离生物素，依赖生物素的多种羧化酶因此活性不足，糖、蛋白与脂肪代谢受阻，出现代谢性酸中毒、有机酸尿与神经、皮肤等多系统损害。典型组合是难以控制的癫痫、肌张力低下、发育迟缓，加上难治性皮疹与脱发，还可有感音神经性听力下降与视神经萎缩。按残余酶活性分为完全性与部分性两类。
生物素酶缺乏症概述
本病也被称作迟发型多种羧化酶缺乏症，与新生儿期起病的全羧化酶合成酶缺乏症相对应——后者是生物素利用链条上的另一环。[4],[3]
按血清生物素酶活性分为完全性缺乏（低于正常均值的 10%）与部分性缺乏（正常均值的 10% 至 30%）；部分性缺乏者可能只在感染等应激时才出现症状。[4]
| 国家目录 | 《第一批罕见病目录》第 13 项：生物素酶缺乏症[1] |
|---|---|
| 致病基因 | BTD，位于 3p25.1，编码生物素酶（BTD）[3],[5],[6] |
| 遗传方式 | 常染色体隐性遗传 |
| OMIM | 253260（生物素酶缺乏症） |
| ORPHAcode | 79241 |
| ICD-10 | E53.8（其他特指的 B 族维生素缺乏） |
| MeSH | D028921 |
| 别名 | BTDD、生物素酶缺陷、迟发型多种羧化酶缺乏症、BTD 缺乏症 |
| 权威条目 | Orphanet ORPHA:79241OMIM 253260GeneReviewsMedlinePlus GeneticsWikidata Q776026 |
早期识别信号
这个病的特点是「神经 + 皮肤」同时受累：抽搐、发软、发育落后，加上久治不愈的湿疹样皮疹或脱发。出现这个组合就应检查血尿代谢与酶活性——这个病是可以控制的。[3]
- 新生儿至婴儿早期完全性缺乏的早发型多在这一阶段起病：肌张力低下、癫痫发作、喂养困难、呕吐、腹泻；可合并代谢性酸中毒、低血糖与酮症。[3]
- 婴幼儿期发育迟缓、感音神经性耳聋、共济失调（约半数）、进行性意识障碍；结膜炎与视觉问题，包括视神经萎缩。[3]
- 皮肤与毛发各种形态的难治性皮疹：湿疹、全身性红斑、尿布疹；脱发。皮肤黏膜损害合并神经系统症状是本病的典型组合。[3]
- 呼吸系统可出现过度通气、喉部喘鸣与呼吸暂停。[3]
- 学龄期与青春期（晚发型）以痉挛性轻瘫与视力损害为主要表现，容易被当作其他神经系统疾病。[3]
- 部分性缺乏平时可以没有症状，在感染等应激状态下才出现皮疹、肌张力低下或发育问题。[4]
可通过以下症状与体征页面，了解常见原因、评估要点及就诊建议：肌张力低下、全面发育迟缓、癫痫发作、共济失调、新生儿筛查结果异常、急性代谢危象。
病因与遗传
生物素是丙酰辅酶 A 羧化酶、丙酮酸羧化酶、乙酰辅酶 A 羧化酶与甲基巴豆酰辅酶 A 羧化酶这四种羧化酶的辅酶。生物素酶负责把蛋白结合状态的生物胞素解离成游离生物素，酶活性下降时游离生物素生成不足。[3],[7]
四种羧化酶活性下降后，乳酸、丙酮酸、3-羟基异戊酸、3-甲基巴豆酰甘氨酸、甲基枸橼酸与 3-羟基丙酸等异常代谢产物在血与尿中蓄积，导致线粒体能量合成障碍与多系统损害。[3]
感染、发热与疲劳会加重代谢负担，是症状加重或首次发作的常见诱因。[3]
再发风险
分型与病程
按残余酶活性与起病时间分类。即使是有残余活性、没有症状的患者，也需要终身治疗。
| 分型／分期 | 起病 | 特征 |
|---|---|---|
| 完全性缺乏·早发型 | 新生儿至婴儿早期为主（平均约 3 个月） | 癫痫、肌张力低下、发育迟缓、皮疹与脱发、听力与视力问题。酶活性低于正常均值的 10%[3],[4] |
| 完全性缺乏·晚发型 | 学龄期至青春期 | 痉挛性轻瘫、视力损害。起病晚，容易被当作其他神经系统病[3] |
| 部分性缺乏 | 应激时 | 感染等应激状态下出现皮疹、低张或发育问题。酶活性为正常均值的 10% 至 30%，同样需要终身治疗[4] |
患病率与人群
诊断路径
小婴儿出现喂养困难、反复癫痫、肌张力低下、皮疹、酸中毒、视听力与发育落后时要想到本病；原因不明的皮肤黏膜损害合并神经系统症状、难以纠正的代谢性酸中毒，更要尽快查血尿代谢。
- 血酰基肉碱谱[3],[4]3-羟基异戊酰肉碱（C5OH）等指标异常可提供辅助线索，但正常结果不能排除本病，也不能替代生物素酶活性检测。新生儿筛查主要检测干血斑中的生物素酶活性。
- 尿有机酸分析[3]可见 3-甲基巴豆酰甘氨酸、3-羟基异戊酸、3-羟基丙酸、甲基枸橼酸等增高。部分患者没有明显的有机酸尿，尿检正常也不能排除。
- 生物素酶活性检测[3],[4],[5],[6]确诊的关键一步：完全性缺乏者活性低于正常人的 10%，部分性缺乏为 10% 至 30%。这两类按酶活性来分，基因型只起提示作用。
- BTD 基因检测[3]检出两个等位基因的致病变异具有确诊价值，酶活性结果不明确时尤其有用，也用于家系的产前诊断。
- 影像与电生理[3]头颅影像可见炎症、脱髓鞘样改变，也可见脑水肿、脑萎缩、脑室扩大等非特异表现；视听诱发电位可提示传导时间延长。
- 发育与感官评估[3],[4]确诊后要做听力与视力的系统评估，以及运动、语言与认知的发育评估并定期复评。本院承担发育评估这一部分。
新生儿筛查与酶活性检测由筛查中心和代谢专科完成。宝秀兰做的是治疗开始之后的发育与功能随访：这个病与多数代谢病不同，补充生物素之后多数表现可以稳定下来，但已经发生的听力与视力损害往往不可逆——所以评估时听力与视觉的状况要单独记录，语言训练的目标要按实际的听力水平确定，而不是按年龄确定。发育用宝秀兰儿童神经发育综合评估系统评估。
鉴别诊断与病因评估
以下列出表现可能相近、需要鉴别或进一步评估病因的情况。部分临床诊断可与本病同时存在，具体判断应结合病史、体格检查及相关检查结果。
| 相关诊断或表现 | 评估线索 |
|---|---|
| 全羧化酶合成酶缺乏症 | 同样表现为多种羧化酶缺乏、C5OH 升高，但起病更早（新生儿期）。靠生物素酶活性检测与基因检测区分——这一步决定了补生物素的方案。[3] |
| 脑性瘫痪 | 本病可伴运动障碍或脑白质异常，与部分脑瘫表现重叠。难治性癫痫、皮肤或毛发异常、听力视力问题及代谢性酸中毒等线索，提示需开展相应代谢与酶活性检查。[3] |
| 脑白质营养不良 | 影像上都可有白质改变。本病有皮疹、脱发与代谢性酸中毒，查酶活性即可区分。[3] |
| 病毒性脑炎与急性播散性脑脊髓炎 | 头颅影像出现类似脱髓鞘或炎症改变时需要鉴别；本病的皮肤表现与代谢异常是重要线索。[3] |
| 后天原因的生物素缺乏 | 短肠综合征与长期肠外营养导致吸收障碍、长期食用生蛋清、某些药物与长期服用抗癫痫药，都可能使体内生物素降低。靠病史与酶活性区分。[3] |
| 全面发育迟缓 | 发育迟缓合并难治性癫痫、皮疹或脱发时，应及时考虑本病等可干预的代谢性病因。延迟识别可能增加持续神经系统及感觉功能损害的风险。[3] |
治疗现状
确诊后需要终身口服生物素。补充后尿中异常代谢产物数日内消失，临床症状与影像可以改善，但症状完全或接近恢复通常需要数月；已经造成的听力与视力损害通常不可逆。所有患者，包括仅有部分酶活性缺乏、甚至没有症状的人，都需要终身治疗。
- 口服生物素[3],[4]用游离形式的生物素，终身服用，剂量由代谢专科按临床与实验室结果个体化决定。
- 避免生鸡蛋[3]生鸡蛋中的抗生物素蛋白会与生物素结合，降低利用率，治疗期间要避免食用。
- 重症患者的其他处理[3],[4]重症患者在治疗初期可酌情给予左卡尼汀；合并代谢失代偿与酸中毒时在医院内补液、纠正酸中毒。由代谢专科决定。
- 用药与随访药品的获批适应证、用法与医保支付条件会随时间变动，具体以药品说明书、经治医院的意见和当期公布的国家医保药品目录为准。本院不开展药物治疗，也不提供用药建议。
对症与并发症管理
康复与长期管理
开始治疗后，康复的对象是已经形成的功能落后：运动与语言的发育落后、听力与视力受限带来的学习困难。训练与药物治疗并行，不互相替代。
- 早期综合训练[4]按发育评估结果安排运动、认知、语言与社交训练，尤其要兼顾听力与视力受限的孩子的学习方式。早期综合训练
- 言语与沟通[4]听力下降造成的语言落后，在助听设备验配后开始系统的听觉言语训练。言语认知训练
- 运动训练[3]针对肌张力低下、共济失调与痉挛安排训练，重点是平衡、步行与日常转移的安全。运动训练
- 作业治疗[4]精细动作与生活自理训练；视力受限时用触觉与听觉代偿的方式做适应性训练。作业训练
- 感觉统合训练[4]按评估结果安排，帮助孩子在视听功能受限的情况下更好地处理环境信息。感觉统合训练
治疗依从性是这个病康复中最重要的一环，宝秀兰在每次复评时会确认家长是否按医嘱持续补充生物素——漏服会让已经稳定的病情出现反复。内容上，一岁以内纳入早期综合训练，此后按评估结果安排运动训练、言语认知训练与作业训练，有听力损害的孩子，语言训练要配合助听设备的使用。发热或感染期间出现嗜睡、呼吸急促要及时就医。
对应的训练项目：早期综合训练、言语认知训练、运动训练、感觉统合训练、作业训练。
相关的康复方法：
- 高危儿早期干预：早期综合训练的主要方法
- S-S 法：言语认知训练的主要方法
- 目标导向与任务导向训练：运动训练的主要方法
- 感觉统合治疗（ASI）：感觉统合训练的主要方法
患者组织与家庭支持
- Organic Acidemia Association有机酸血症与相关代谢病的家庭组织，提供疾病资料与家庭支持信息。
- 全国罕见病诊疗协作网[8],[9]国家卫生健康委公布的成员医院名单。国家级牵头医院为北京协和医院；2024 年协作网已扩至 419 家医院。
- 中国罕见病联盟[10]2018 年 10 月成立，由北京协和医院等单位发起。
- 蔻德罕见病中心[11]2013 年成立的罕见病领域公益组织，可协助家庭对接病友社群、获取援助信息。
患者组织提供的是信息与家庭互助，不替代医疗意见；本院与上述组织没有合作关系，列出它们，是为了方便家长自行联系。
本院服务
生物素酶缺乏症的孩子在本院可以接受发育评估、康复训练与家庭指导：医师评估后，按孩子当前的功能与疾病阶段确定训练目标，并分阶段复评；康复方案与经治医院的诊疗意见衔接。生物素酶缺乏症的基因检测、确诊、专项药物治疗与手术不在本院开展，由专科医院或全国罕见病诊疗协作网成员医院完成。完整的承接范围与转诊路径见儿童罕见病总览。
初评需携带：
- 出生记录：出生证、出院小结，以及胎龄、出生体重、Apgar 评分等资料
- 既往诊断资料：基因检测报告、影像与化验结果、专科病历及出院记录
- 既往发育评估报告与康复记录
- 正在使用的药物、特殊配方、矫形器或辅具的相关资料
- 日常活动视频：记录儿童的姿势、动作、发音与互动表现，供评估时参考
相关的诊疗领域：儿童脑瘫康复、全面发育迟缓、语言发育迟缓与构音障碍、儿童发育与行为评估。
关于生物素酶缺乏症
孩子抽搐总控制不住，身上还有怎么治都不好的皮疹，可能是什么？
难治性癫痫伴皮疹、脱发或发育迟缓时，应考虑生物素酶缺乏症等代谢性病因，并及时就医评估。血清或血浆生物素酶活性检测是确证本病的关键，必要时结合 BTD 基因检测。血酰基肉碱谱和尿有机酸可提供辅助信息，结果正常不能单独排除本病。
了解详情尿有机酸检查正常，能排除吗？
不能。部分患者没有明显的有机酸尿，尿检正常也不能排除本病，需要复查或直接做血清生物素酶活性测定。临床高度怀疑而条件不足时，也可以先试用口服生物素。
开始吃生物素后多久能好转？
补充后尿中异常代谢产物数日内消失，临床症状与影像可以改善，但恢复到正常或接近正常的功能通常需要数月。要注意的是，已经出现的听力与视力损害通常不可逆——这正是早发现重要的原因。
需要一直吃吗？没症状也要吃吗？
需要终身服用。即使是仅有部分酶活性缺乏、没有临床表现的人，也应当终身治疗。治疗期间要避免吃生鸡蛋，因为生蛋清中的抗生物素蛋白会影响生物素的利用。
已经落后的能力还能追回来吗？
开始治疗后，运动、语言与认知的落后需要通过康复训练来改善，训练与药物并行。听力或视力受损的孩子还要调整学习方式，配合助听设备与相应的训练。
了解详情图片来源与许可
参考文献与出处
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- 中国罕见病联盟. 联盟简介[EB/OL]. 中国罕见病联盟, 2018. (访问于 2026-09-10). 2018 年 10 月成立，北京协和医院等发起。
- 蔻德罕见病中心. 关于我们[EB/OL]. 蔻德罕见病中心（CORD）, 2013. (访问于 2026-09-10). 2013 年成立的罕见病领域公益组织，原名罕见病发展中心。
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