低碱性磷酸酶血症：像佝偻病，但不能照佝偻病那样补钙Hypophosphatasia
组织非特异性碱性磷酸酶负责分解细胞外焦磷酸盐。ALPL 基因失活性变异使这个酶减少，底物焦磷酸盐堆积，抑制羟基磷灰石形成；焦磷酸盐同时诱导骨桥蛋白产生，也抑制羟基磷灰石形成。骨矿化因此出问题，牙齿过早脱落。本病最特别的地方在化验单上：血液与骨骼的碱性磷酸酶水平是「反常性减低」的——别的佝偻病样骨病都是碱性磷酸酶升高。临床严重程度差异很大，从只有牙齿受累的最轻型到宫内发病、未经酶替代治疗时几乎均致死的围生期型都有。
低碱性磷酸酶血症概述
本病是一种以骨骼矿化障碍及牙齿脱落、血液及骨骼碱性磷酸酶水平反常性减低为特征的罕见单基因遗传病。乳牙过早丧失是患儿的主要临床特征。[3]
碱性磷酸酶缺乏是本病代谢异常和骨骼系统损害发病机制中的关键——这一点也解释了为什么补钙没有用。[3]
| 国家目录 | 《第一批罕见病目录》第 50 项：低碱性磷酸酶血症[1] |
|---|---|
| 致病基因 | ALPL，位于 1p36.12，编码组织非特异性碱性磷酸酶（TNSALP）[3],[4] |
| 遗传方式 | 随分型而定 |
| OMIM | 241500（围生期／婴儿型）、241510（儿童型）、146300（成人型）、171760（ALPL 基因） |
| ORPHAcode | 436 |
| ICD-10 | E83.3（磷代谢障碍） |
| MeSH | D007014 |
| 别名 | 低磷酸酯酶症、HPP、碱性磷酸酶缺乏症 |
| 权威条目 | Orphanet ORPHA:436OMIM 241500MedlinePlus GeneticsWikidata Q1313510 |
早期识别信号
这个病有一个只属于它的线索：乳牙掉得太早，而且是连着牙根一起脱落、不伴明显炎症。孩子两三岁开始掉牙时，这件事值得和骨骼表现放在一起看。[3]
- 各年龄（牙齿）乳牙过早丧失是患儿的主要临床特征。单纯牙型是最轻也是最常见的类型，仅有牙齿受累，没有佝偻病或骨软化症的表现。[3]
- 6 月龄前（婴儿型）常表现为纳差、体重增长不良、衰弱，可有囟门宽阔或头颅畸形。未经酶替代治疗时，约 50% 的婴儿型会死于各种并发症。[3],[5],[7]
- 6 月龄后（儿童型）病情从轻度到重度不等，患儿可有不同程度的牙齿脱落与佝偻病的表现：下肢弯曲、干骺端异常、身材矮小、肌肉乏力与步态异常。[3]
- 宫内至出生（围生期型）围生期型是极端类型，出生时症状明显，未经酶替代治疗时几乎均致死：四肢短小、严重骨骼矿化不足，可有高调哭喊、癫痫发作、周期性呼吸暂停伴发绀和心动过缓、不明原因发热、易激惹、贫血、颅内出血与肺不张。[3],[5],[7]
- 两种特殊类型假性低磷酸酯酶症的表现与婴儿型相似，但血清碱性磷酸酶正常或升高；良性型可在宫内出现骨骼畸形、围生期碱性磷酸酶活性低，但出生后症状改善。[3]
可通过以下症状与体征页面，了解常见原因、评估要点及就诊建议：肌张力低下、粗大运动发育落后、癫痫发作、身材矮小、反复骨折与骨脆性增高。
病因与遗传
ALPL 基因失活性变异导致组织非特异性碱性磷酸酶减少，其作用底物细胞外焦磷酸盐堆积，抑制羟基磷灰石形成。[3]
堆积的细胞外焦磷酸盐还诱导骨桥蛋白产生，后者同样抑制羟基磷灰石的形成。这两条合在一起，是牙齿早发脱落和骨骼矿化异常的主要机制。[3]
因为问题出在「矿化的组织装配环节」而不是「原料不够」，所以血钙、血磷与 25 羟维生素 D 水平通常是正常的——额外补充原料并不能推动装配，反而可能造成高钙血症。[3]
再发风险
分型与病程
本病分为 7 型。下表列出儿童阶段最需要分清的几型。
| 分型／分期 | 起病 | 特征 |
|---|---|---|
| 围生期型 | 宫内至出生 | 严重骨骼矿化不足，未经酶替代治疗时几乎均是致死型。极端类型[3],[5],[7] |
| 婴儿型 | 6 月龄前 | 纳差、衰弱、囟门宽阔或头颅畸形。未经酶替代治疗时约 50% 会死于各种并发症[3],[5],[7] |
| 儿童型 | 6 月龄后 | 牙齿脱落与佝偻病样表现，轻重不一。儿童康复主要面对的一型[3] |
| 单纯牙型 | 幼儿期 | 仅牙齿受累。最轻也是最常见的类型[3] |
患病率与人群
诊断路径
婴幼儿或成年起病、有明显牙齿脱落与佝偻病或骨软化症表现、而血清碱性磷酸酶水平呈现反常性特异性降低的患者，应怀疑本病。
- 生化检查[3]血清碱性磷酸酶活性明显减低是最重要的诊断依据。患者血钙、血磷与 25 羟维生素 D 水平常是正常的，病情严重者可有高钙血症或高尿钙。同时要测甲状旁腺激素。
- 牙齿与骨骼查体[3]做细致的牙齿及骨骼查体：乳牙脱落的时间与形式、头颅形状、囟门、四肢弯曲、脊柱、身高与步态。
- X 线检查[3]X 线平片对评估骨骼病变的性质与严重程度有重要价值，可见颅骨畸形、牙齿脱落、长骨远端干骺端毛糙、长骨假骨折、四肢弯曲、脊柱侧弯等佝偻病或骨软化症的征象。
- 基因检测[3]进一步做 ALPL 基因变异检查，发现失活性变异有利于分子确诊。基因检测是鉴别诊断的关键。
- 口腔专科评估[3]需要专业的口腔评估：过早丧失过多的牙齿会损害语言功能、导致营养不良，需要口腔科医生进一步治疗。
- 运动功能与发育评估[3]评估肌力、耐力、步态、关节活动度与粗大运动功能，作为训练与辅具方案的依据，并定期复评。本院承担这一部分。
生化检查、X 线与基因检测由内分泌科和骨科完成。宝秀兰做运动功能与发育评估：乳牙过早脱落且带着牙根，是这个病最容易被家长注意到、也最容易被当成「磕掉了」的线索，评估时会专门询问。功能方面，用 Peabody 运动发育量表评定运动水平、用徒手肌力评定记录近端肌力，骨痛与步行耐力单独记录。
鉴别诊断与病因评估
以下列出表现可能相近、需要鉴别或进一步评估病因的情况。部分临床诊断可与本病同时存在，具体判断应结合病史、体格检查及相关检查结果。
| 相关诊断或表现 | 评估线索 |
|---|---|
| 成骨不全症 | 成骨不全症以轻微外力下反复数次骨折为特点，常伴蓝巩膜、听力异常、关节韧带松弛；影像表现为四肢长骨纤细、皮质菲薄、多发骨折。本病也可发生骨折，但反复数次骨折的概率不高，且碱性磷酸酶显著降低，而成骨不全症的血钙、磷及碱性磷酸酶通常正常。两病用药方向不同：成骨不全症常用的双膦酸盐在本病应避免，分清之前先看碱性磷酸酶。[3],[5] |
| 低血磷性佝偻病 | 以四肢乏力、进行性加重的骨骼畸形为主要表现，生化特征是血磷显著降低、碱性磷酸酶明显升高——碱性磷酸酶的方向与本病相反。两者的影像学表现相似，难以据此区分，要靠生化与基因检测。[3] |
| 维生素 D 依赖性佝偻病 | 常有低钙血症、低磷血症、高碱性磷酸酶与高甲状旁腺激素水平。同样是碱性磷酸酶升高，与本病相反；致病基因是 1α 羟化酶或维生素 D 受体编码基因。[3] |
| 普通的营养性佝偻病 | 这是最容易出错的一步：孩子有佝偻病样表现时，第一反应往往是补钙和维生素 D。本病的碱性磷酸酶是降低的，而营养性佝偻病是升高的；更重要的是，本病过度补钙或维生素 D 可能诱发或加重高钙血症与高尿钙，而对骨骼病变并无益处。[3] |
| 全面发育迟缓 | 运动发育迟缓伴肌无力、步态异常或身材矮小时，应关注碱性磷酸酶结果。低于相应年龄参考范围时，需要结合骨骼表现进一步评估。[3] |
治疗现状
以下列出治疗的构成与审批事实，不写剂量、不写疗效比较；具体方案由内分泌科或骨科决定。
- 不要过度补钙与维生素 D[3],[5],[6]对于本病患者，过度补充钙或维生素 D 可能会诱发或加重高钙血症、高尿钙及高磷血症，而对其骨骼病变并无益处。这一条要写进病历首页并告诉所有经手的医生。同样要告诉经手医生的还有一条：确诊本病后应避免使用双膦酸盐——这类药常用于成骨不全症与骨质疏松，预期不能改善本病的骨骼症状，并有用药后骨骼症状加重与非典型股骨骨折的病例报告。
- 酶替代治疗[3],[8],[9]采用基因重组、骨骼靶向性的人源 asfotase alfa 进行特异性酶替代治疗，是目前本病最有效的治疗方法，已在日本、加拿大、欧盟和美国获批，其中美国与欧盟的适应证限于儿童期起病（含围生期、婴儿期起病）的患者。国内可及性以就诊医院与药品监管部门的最新信息为准。
- 呼吸支持[3]对病情严重的患儿，胸廓畸形、肌肉病变、肋骨骨折、气管软化、肺不张等问题可能引发呼吸衰竭，此时适当的机械辅助通气是必要的。
- 口腔治疗[3]需要专业的口腔评估与治疗。过早丧失过多的牙齿会损害语言功能并导致营养不良，这两件事都会反过来影响发育。
- 骨折的处理[3]患儿骨折后需要骨科治疗，手术以髓内固定的方式为宜。
- 用药与随访药品的获批适应证、用法与医保支付条件会随时间变动，具体以药品说明书、经治医院的意见和当期公布的国家医保药品目录为准。本院不开展药物治疗，也不提供用药建议。
对症与并发症管理
康复与长期管理
康复的目标是在骨骼矿化不足的前提下，尽量保住行走能力与日常活动，并配合口腔科与骨科，把语言与进食两方面的问题一并处理。方案的上限由骨科与影像结果决定。
- 保护性的运动训练[3]以低冲击、渐进负荷为主，避免跳跃、旋转与剪切方向的外力；水中活动常更合适。训练强度上限要参照最近一次骨骼影像与骨科意见。运动训练
- 肌力与步态[3]针对肌肉乏力与步态异常做训练，重点是核心与下肢稳定性、减少跌倒；按需配矫形器与助行辅具。运动训练
- 言语与构音[3]牙齿过早丧失会损害语言功能。缺牙影响发音时做构音训练，并与口腔科的修复方案配合——先解决通道，再练发音。言语认知训练
- 进食与营养[3]咀嚼受限时做喂养评估与食物性状调整，配合营养科保证摄入，避免因牙齿问题造成营养不良。言语认知训练
- 作业治疗与环境[3]日常生活能力训练与家居环境改造，重点是防跌倒与省力，减少骨折风险。作业训练
有两条硬约束要记住：一是不要自行补钙或维生素 D，这样做可能诱发高钙血症，而对骨骼并无益处；二是训练强度的上限由骨科与影像结果决定，不由训练目标单方面决定——宝秀兰在开始训练前会请家长带来最近一次骨骼影像的结果。训练内容方面，保护性的运动训练、肌力与步态归入运动训练，言语与构音、进食与营养归入言语认知训练，作业治疗负责环境适应。酶替代治疗由经治医院负责。
相关的康复方法：
- 目标导向与任务导向训练：运动训练的主要方法
- S-S 法：言语认知训练的主要方法
患者组织与家庭支持
- Soft Bones低碱性磷酸酶血症患者组织，提供疾病资料与家庭支持信息。
- 全国罕见病诊疗协作网[10],[11]国家卫生健康委公布的成员医院名单。国家级牵头医院为北京协和医院；2024 年协作网已扩至 419 家医院。
- 中国罕见病联盟[12]2018 年 10 月成立，由北京协和医院等单位发起。
- 蔻德罕见病中心[13]2013 年成立的罕见病领域公益组织，可协助家庭对接病友社群、获取援助信息。
患者组织提供的是信息与家庭互助，不替代医疗意见；本院与上述组织没有合作关系，列出它们，是为了方便家长自行联系。
本院服务
低碱性磷酸酶血症的孩子在本院可以接受发育评估、康复训练与家庭指导：医师评估后，按孩子当前的功能与疾病阶段确定训练目标，并分阶段复评；康复方案与经治医院的诊疗意见衔接。低碱性磷酸酶血症的基因检测、确诊、专项药物治疗与手术不在本院开展，由专科医院或全国罕见病诊疗协作网成员医院完成。完整的承接范围与转诊路径见儿童罕见病总览。
初评需携带：
- 出生记录：出生证、出院小结，以及胎龄、出生体重、Apgar 评分等资料
- 既往诊断资料：基因检测报告、影像与化验结果、专科病历及出院记录
- 既往发育评估报告与康复记录
- 正在使用的药物、特殊配方、矫形器或辅具的相关资料
- 日常活动视频：记录儿童的姿势、动作、发音与互动表现，供评估时参考
相关的诊疗领域：全面发育迟缓、语言发育迟缓与构音障碍、喂养困难与儿童营养咨询、儿童发育与行为评估。
关于低碱性磷酸酶血症
孩子三岁就开始掉牙，正常吗？
乳牙过早丧失是这个病的主要临床特征，尤其是牙齿连着牙根一起脱落、不伴明显炎症时。做法是查一次血清碱性磷酸酶——本病的特点是它异常降低，而不是升高。同时做口腔与骨骼的细致查体。
医生说孩子有佝偻病样改变，能不能先补钙和维生素 D？
不要自行补。对于本病患者，过度补充钙或维生素 D 可能诱发或加重高钙血症、高尿钙及高磷血症，而对骨骼病变并无益处。这个病的问题不是原料不够，而是矿化的装配环节被抑制。补什么、补多少由内分泌科决定。
怎么和成骨不全症区分？
看三处。临床上：成骨不全症以反复多次轻微外力下骨折为特点，常伴蓝巩膜、听力异常与关节韧带松弛；本病以牙齿异常、骨痛与骨骼畸形为主，反复骨折的概率不高。生化上：本病碱性磷酸酶显著降低，成骨不全症通常正常。最后靠基因检测确定。
了解详情这样的孩子能做运动训练吗？
能，而且应该做——长期不活动会让肌力更弱、更容易跌倒。做法是低冲击、渐进负荷，避免跳跃、旋转与剪切方向的外力，水中活动常更合适。强度的上限参照最近一次骨骼影像与骨科的意见。
了解详情牙齿掉多了会影响说话吗？
会。过早丧失过多的牙齿会损害语言功能并导致营养不良。做法是先由口腔科评估与修复，再做构音训练；同时做喂养评估，调整食物性状保证营养。
了解详情图片来源与许可
参考文献与出处
- 国家卫生健康委员会, 科学技术部, 工业和信息化部, 国家药品监督管理局, 国家中医药管理局. 关于公布第一批罕见病目录的通知（国卫医发〔2018〕10 号）[S]. 中国政府网, 2018. (访问于 2026-09-10). 收录 121 种罕见病。
- 国家卫生健康委员会, 科学技术部, 工业和信息化部, 国家药品监督管理局, 国家中医药管理局, 中央军委后勤保障部卫生局. 关于公布第二批罕见病目录的通知（国卫医政发〔2023〕26 号）[S]. 中华人民共和国工业和信息化部, 2023. (访问于 2026-09-10). 收录 86 种罕见病。
- 国家卫生健康委员会办公厅. 关于印发罕见病诊疗指南（2019 年版）的通知（国卫办医函〔2019〕198 号）[S]. 国家卫生健康委员会, 2019. (访问于 2026-09-10). 对应第一批目录的 121 种病，由北京协和医院牵头编写。
- National Center for Biotechnology Information. Gene database[EB/OL]. National Library of Medicine (US), 2026. (访问于 2026-09-12). 基因的染色体定位以本库的 maplocation 为准；《罕见病诊疗指南（2019 年版）》个别章节的定位有笔误。
- Michigami T, Ohata Y, Fujiwara M, 等. Clinical Practice Guidelines for Hypophosphatasia[J]. Clinical Pediatric Endocrinology, 2020, 29(1): 9–24. DOI: 10.1297/cpe.29.9.
- Sutton RA, Mumm S, Coburn SP, 等. "Atypical femoral fractures" during bisphosphonate exposure in adult hypophosphatasia[J]. Journal of Bone and Mineral Research, 2012, 27(5): 987–994. DOI: 10.1002/jbmr.1565.
- Whyte MP, Rockman-Greenberg C, Ozono K, 等. Asfotase Alfa Treatment Improves Survival for Perinatal and Infantile Hypophosphatasia[J]. The Journal of Clinical Endocrinology and Metabolism, 2016, 101(1): 334–342. DOI: 10.1210/jc.2015-3462.
- 美国食品药品监督管理局（FDA）. STRENSIQ（asfotase alfa）处方信息，生物制品许可申请 125513[EB/OL]. DailyMed, 2025. (访问于 2026-10-07). 现行标签版本生效于 2025 年 12 月 12 日；适应证为围生期／婴儿期起病与青少年期起病的低碱性磷酸酶血症。
- 欧洲药品管理局（EMA）. Strensiq（asfotase alfa）欧洲公开评估报告[EB/OL]. European Medicines Agency, 2015. (访问于 2026-10-07). 2015 年 8 月 28 日获欧盟上市许可；适应证为儿童期起病的低碱性磷酸酶血症患者的长期酶替代治疗，用于治疗骨骼表现。
- 国家卫生健康委员会办公厅. 关于建立全国罕见病诊疗协作网的通知（国卫办医函〔2019〕157 号）[S]. 中国政府网, 2019. (访问于 2026-09-10). 首批 324 家医院：国家级牵头医院 1 家（北京协和医院）、省级牵头医院 32 家、成员医院 291 家；北京市共 15 家，其中成员医院 13 家。
- 新华社. 诊疗水平再提升！全国罕见病诊疗协作网医院达 419 家[EB/OL]. 中国政府网, 2024. (访问于 2026-10-07). 2024 年 10 月 19 日报道：全国罕见病诊疗协作网医院总数达到 419 家，涵盖全国所有省份。
- 中国罕见病联盟. 联盟简介[EB/OL]. 中国罕见病联盟, 2018. (访问于 2026-09-10). 2018 年 10 月成立，北京协和医院等发起。
- 蔻德罕见病中心. 关于我们[EB/OL]. 蔻德罕见病中心（CORD）, 2013. (访问于 2026-09-10). 2013 年成立的罕见病领域公益组织，原名罕见病发展中心。
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