低碱性磷酸酶血症：像佝偻病，但不能补钙Hypophosphatasia
组织非特异性碱性磷酸酶负责分解细胞外焦磷酸盐。ALPL 基因失活性变异使这个酶减少，底物焦磷酸盐堆积，抑制羟基磷灰石形成；焦磷酸盐同时诱导骨桥蛋白产生，也抑制羟基磷灰石形成。骨矿化因此出问题，牙齿过早脱落。它最特别的地方在化验单上：血液与骨骼的碱性磷酸酶水平是「反常性减低」的——别的佝偻病样骨病都是碱性磷酸酶升高。临床严重程度差异很大，从只有牙齿受累的最轻型到宫内发病的致死型都有。
低碱性磷酸酶血症概述
本病是一种以骨骼矿化障碍及牙齿脱落、血液及骨骼碱性磷酸酶水平反常性减低为特征的罕见单基因遗传病。乳牙过早丧失是患儿的主要临床特征。[3]
碱性磷酸酶缺乏是本病代谢异常和骨骼系统损害发病机制中的关键——这句话既解释了机制，也解释了为什么补钙没有用。[3]
| 国家目录 | 《第一批罕见病目录》第 50 项：低碱性磷酸酶血症[1] |
|---|---|
| 致病基因 | ALPL，位于 1p36.12，编码组织非特异性碱性磷酸酶（TNSALP）[3],[4] |
| 遗传方式 | 遗传方式随分型而定 |
| OMIM | 241500（围生期／婴儿型）、241510（儿童型）、146300（成人型）、171760（ALPL 基因） |
| ORPHAcode | 436 |
| ICD-10 | E83.3（磷代谢障碍） |
| MeSH | D007014 |
| 别名 | 低磷酸酯酶症、HPP、碱性磷酸酶缺乏症 |
| 权威条目 | Orphanet ORPHA:436OMIM 241500MedlinePlus GeneticsWikidata Q1636035 |
早期识别信号
这个病有一个只属于它的线索：乳牙掉得太早，而且是连着牙根一起脱落、不伴明显炎症。孩子两三岁开始掉牙时，这件事值得和骨骼表现放在一起看。[3]
- 各年龄（牙齿）乳牙过早丧失是患儿的主要临床特征。单纯牙型是最轻也是最常见的类型，仅有牙齿受累，没有佝偻病或骨软化症的表现。[3]
- 6 月龄前（婴儿型）常表现为纳差、难以存活、衰弱，可有囟门宽阔或头颅畸形。50% 的婴儿型会死于各种并发症。[3]
- 6 月龄后（儿童型）可轻度到重度，患儿可有不同程度的牙齿脱落与佝偻病的表现：下肢弯曲、干骺端异常、身材矮小、肌肉乏力与步态异常。[3]
- 宫内至出生（围生期型）是极端类型，出生时症状明显、几乎均是致死型：四肢短小、严重骨骼矿化不足，可有高调哭喊、癫痫发作、周期性呼吸暂停伴发绀和心动过缓、不明原因发热、易激惹、贫血、颅内出血与肺不张。[3]
- 两种特殊类型假性低磷酸酯酶症的表现与婴儿型相似，但血清碱性磷酸酶正常或升高；良性型可在宫内出现骨骼畸形、围生期碱性磷酸酶活性低，但出生后症状改善。[3]
上述首发表现各有一页，写明更常见的原因是什么、什么情况需要排查病因：肌张力低下、粗大运动发育落后、癫痫发作、身材矮小、反复骨折与骨脆性增高。
病因与遗传
ALPL 基因失活性变异导致组织非特异性碱性磷酸酶减少，其作用底物细胞外焦磷酸盐堆积，抑制羟基磷灰石形成。[3]
堆积的细胞外焦磷酸盐还诱导骨桥蛋白产生，后者同样抑制羟基磷灰石的形成。这两条合在一起，是牙齿早发脱落和骨骼矿化异常的主要机制。[3]
因为问题出在「矿化的组织装配环节」而不是「原料不够」，所以血钙、血磷与 25 羟维生素 D 水平通常是正常的——额外补充原料并不能推动装配，反而可能造成高钙血症。[3]
再发风险
分型与病程
本病分为 7 型。下表列出儿童阶段最需要分清的几型。
| 分型／分期 | 起病 | 特征 |
|---|---|---|
| 围生期型 | 宫内至出生 | 严重骨骼矿化不足，几乎均是致死型。极端类型[3] |
| 婴儿型 | 6 月龄前 | 纳差、衰弱、囟门宽阔或头颅畸形。50% 会死于各种并发症[3] |
| 儿童型 | 6 月龄后 | 牙齿脱落与佝偻病样表现，轻重不一。儿童康复主要面对的一型[3] |
| 单纯牙型 | 幼儿期 | 仅牙齿受累。最轻也是最常见的类型[3] |
患病率与人群
诊断路径
婴幼儿或成年起病、有明显牙齿脱落与佝偻病或骨软化症表现、而血清碱性磷酸酶水平呈现反常性特异性降低的患者，应怀疑本病。血清碱性磷酸酶活性明显减低是最重要的诊断依据。
- 生化检查[3]血清碱性磷酸酶活性明显减低是最重要的诊断依据。患者血钙、血磷与 25 羟维生素 D 水平常是正常的，病情严重者可有高钙血症或高尿钙。同时要测甲状旁腺激素。
- 牙齿与骨骼查体[3]做细致的牙齿及骨骼查体：乳牙脱落的时间与形式、头颅形状、囟门、四肢弯曲、脊柱、身高与步态。
- X 线检查[3]X 线平片对评估骨骼病变的性质与严重程度有重要价值，可见颅骨畸形、牙齿脱落、长骨远端干骺端毛糙、长骨假骨折、四肢弯曲、脊柱侧弯等佝偻病或骨软化症的征象。
- 基因检测[3]进一步做 ALPL 基因变异检查，发现失活性变异有利于分子确诊。基因检测称为鉴别诊断的关键。
- 口腔专科评估[3]需要专业的口腔评估：过早丧失过多的牙齿会损害语言功能、导致营养不良，需要口腔科医生进一步治疗。
- 运动功能与发育评估[3]评估肌力、耐力、步态、关节活动度与粗大运动功能，作为训练与辅具方案的依据，并定期复评。本院承担这一部分。
生化检查、X 线与基因检测由内分泌科和骨科完成。宝秀兰医疗做运动功能与发育评估：乳牙过早脱落且带着牙根，是这个病最容易被家长注意到、也最容易被当成「磕掉了」的线索，评估时会专门问一句。功能上用 Peabody 运动发育量表量运动水平、用徒手肌力评定记录近端肌力，骨痛与步行耐力单独记录。
鉴别诊断
| 易混淆的诊断 | 鉴别要点 |
|---|---|
| 成骨不全症 | 成骨不全症以反复数次轻微外力下骨折为特点，常伴蓝巩膜、听力异常、关节韧带松弛；影像是四肢长骨纤细、皮质菲薄、多发骨折。本病可以骨折，但反复数次骨折的概率不高，且碱性磷酸酶显著降低，而成骨不全症的血钙、磷及碱性磷酸酶通常正常。[3] |
| 低血磷性佝偻病 | 以四肢乏力、进行性加重的骨骼畸形为主要表现，生化特征是血磷显著降低、碱性磷酸酶明显升高——碱性磷酸酶的方向与本病相反。影像学两者相似，难以据此区分，靠生化与基因检测。[3] |
| 维生素 D 依赖性佝偻病 | 常有低钙血症、低磷血症、高碱性磷酸酶与高甲状旁腺素水平。同样是碱性磷酸酶升高，与本病相反；致病基因是 1α 羟化酶或维生素 D 受体编码基因。[3] |
| 普通的营养性佝偻病 | 这是最容易走岔的一步：孩子有佝偻病样表现时，第一反应往往是补钙和维生素 D。本病的碱性磷酸酶是降低的，而营养性佝偻病是升高的；更重要的是，本病过度补钙或维生素 D 可能诱发或加重高钙血症与高尿钙，而骨骼病变并无获益。[3] |
| 全面发育迟缓 | 运动发育落后合并肌肉乏力、步态异常与身材矮小时，要看一眼碱性磷酸酶。这一项在常规生化里就有，异常降低时值得往这个方向查。[3] |
治疗现状
以下只写指南记载的治疗构成与审批事实，不写剂量、不写疗效比较；具体方案由内分泌科或骨科决定。
- 不要过度补钙与维生素 D[3]对于本病患者，过度补充钙或维生素 D 可能会诱发或加重高钙血症、高尿钙及高磷血症，而其骨骼病变并无获益。这一条要写进病历首页并告诉所有经手的医生。
- 酶替代治疗[3]采用基因重组、骨骼靶向性的人源 asfotase alfa 进行特异性酶替代治疗，是目前本病最有效的治疗方法，已在日本、加拿大、欧盟和美国被批准用于治疗本病。国内可及性以就诊医院与药品监管部门的最新信息为准。
- 呼吸支持[3]对病情严重的患儿，胸廓畸形、肌肉病变、肋骨骨折、气管软化、肺不张等问题可能引发呼吸衰竭，指南写明适当的机械辅助通气是必要的。
- 口腔治疗[3]需要专业的口腔评估与治疗。过早丧失过多的牙齿会损害语言功能并导致营养不良，这两件事都会往回影响发育。
- 骨折的处理[3]患儿骨折后需要骨科治疗，指南建议选择髓内固定的手术方式为宜。
- 用药与随访药品的获批适应证、用法与医保支付条件会随时间变动，以药品说明书、经治医院的意见和当期公布的国家医保药品目录为准。本院不开展药物治疗，也不提供用药建议。
对症与并发症管理
康复与长期管理
康复的目标是在骨骼矿化不足的前提下，尽量保住行走能力与日常活动，并配合口腔与骨科把语言、进食这两条线接住。方案的上限由骨科与影像结果决定。
- 保护性的运动训练[3]以低冲击、渐进负荷为主，避免跳跃、旋转与剪切方向的外力；水中活动常更合适。训练强度上限要参照最近一次骨骼影像与骨科意见。运动训练
- 肌力与步态[3]针对肌肉乏力与步态异常做训练，重点是核心与下肢稳定性、减少跌倒；按需配矫形器与助行辅具。运动训练
- 言语与构音[3]牙齿过早丧失会损害语言功能。缺牙影响发音时做构音训练，并与口腔科的修复方案配合——先解决通道，再练发音。言语认知训练
- 进食与营养[3]咀嚼受限时做喂养评估与食物性状调整，配合营养科保证摄入，避免因牙齿问题造成营养不良。言语认知训练
- 作业治疗与环境[3]日常生活能力训练与家居环境改造，重点是防跌倒与省力，减少骨折风险。作业训练
两条硬约束要记住：一是不要自行补钙或维生素 D，指南写明可能诱发高钙血症而骨骼并无获益；二是训练强度的上限由骨科与影像结果决定，不由训练目标单方面决定——宝秀兰医疗在开始训练前会请家长带最近一次骨骼影像的结果来。内容上保护性的运动训练、肌力与步态走运动训练，言语与构音、进食与营养走言语认知训练，作业治疗做环境适应。酶替代治疗由经治医院负责。
患者组织与家庭支持
- Soft Bones低碱性磷酸酶血症患者组织，提供疾病资料与家庭支持信息。
- 全国罕见病诊疗协作网[5],[6]国家卫生健康委公布的成员医院名单，北京地区的牵头医院是北京协和医院；2024 年协作网已扩至 419 家医院。
- 中国罕见病联盟[7]2018 年 10 月成立，由北京协和医院等发起。
- 蔻德罕见病中心[8]2013 年成立的罕见病领域公益组织，可协助家庭对接病友社群与援助信息。
患者组织提供的是信息与家庭互助，不替代医疗意见；本院与上述组织没有合作关系，列出是为方便家长自行联系。
本院服务
罕见病儿童确诊之后的长期康复训练，本院承接。北京宝秀兰爱儿门诊部是经北京市大兴区卫生健康委员会执业登记的综合门诊部，诊疗科目含儿科与康复医学科：8 个训练项目覆盖运动、作业、言语认知、感觉统合、行为矫正、融合教育、早期综合与小儿推拿，30 位教学人员分 6 个方向，由医生评估后制定方案，按孩子当前的功能与所处分期定训练目标，每个阶段复评一次。确诊之前的一段本院同样承担：在发育评估中识别需要进一步查病因的孩子，并告知转诊方向。基因检测、确诊、药物治疗与手术不在本院的诊疗科目内，由全国罕见病诊疗协作网的成员医院完成，训练方案与经治医院的意见衔接。
初评需携带：
- 出生记录：出生证、出院小结（含胎龄、出生体重、Apgar 评分）
- 已有的诊断资料：基因检测报告、影像与化验单、专科病历与出院记录
- 既往做过的发育评估与康复记录
- 正在使用的药物、特殊配方、矫形器或辅具
- 家长录的视频：孩子平时的姿势、动作、发音与互动，比诊室里的十分钟更有代表性
相关的诊疗领域：全面发育落后、言语发音障碍、喂养困难 / 营养咨询、心理行为发育评估。
关于低碱性磷酸酶血症
孩子三岁就开始掉牙，正常吗？
乳牙过早丧失是这个病的主要临床特征，尤其是牙齿连着牙根一起脱落、不伴明显炎症时。做法是查一次血清碱性磷酸酶——本病的特点是它异常降低，而不是升高。同时做口腔与骨骼的细致查体。
医生说孩子有佝偻病样改变，能不能先补钙和维生素 D？
不要自行补。对于本病患者，过度补充钙或维生素 D 可能诱发或加重高钙血症、高尿钙及高磷血症，而骨骼病变并无获益。这个病的问题不是原料不够，而是矿化的装配环节被抑制。补什么、补多少由内分泌科决定。
怎么和成骨不全症区分？
看三处。临床上：成骨不全症以反复多次轻微外力下骨折为特点，常伴蓝巩膜、听力异常与关节韧带松弛；本病以牙齿异常、骨痛与骨骼畸形为主，反复骨折的概率不高。生化上：本病碱性磷酸酶显著降低，成骨不全症通常正常。最后靠基因检测确定。
阅读全文这样的孩子能做运动训练吗？
能，而且应该做——长期不活动会让肌力更弱、更容易跌倒。做法是低冲击、渐进负荷，避免跳跃、旋转与剪切方向的外力，水中活动常更合适。强度的上限参照最近一次骨骼影像与骨科的意见。
阅读全文牙齿掉多了会影响说话吗？
会。过早丧失过多的牙齿会损害语言功能并导致营养不良。做法是先由口腔科评估与修复，再做构音训练；同时做喂养评估，调整食物性状保证营养。
阅读全文罕见病的孩子，康复训练能在宝秀兰做吗？确诊和开药呢？
康复训练可以，这正是本院承接的部分：8 个训练项目、30 位教学人员，运动、作业、言语认知、感觉统合、行为矫正、融合教育与家庭指导都能排，由医生评估后定方案、按孩子所处的分期定目标。基因检测、确诊与药物治疗不在本院的诊疗科目内，由全国罕见病诊疗协作网的成员医院完成；本院在评估中发现线索时告知转诊方向，确诊后与经治医院衔接。
阅读全文怀疑孩子有问题，第一步该做什么？
先做一次系统的发育评估，把孩子当前的运动、语言、认知、社交水平量出来，并对照病史与体格检查判断是单纯发育落后还是需要查病因。评估结果提示需要进一步检查时，医生会告知去哪一类科室。带上出生记录、既往检查报告和孩子平时活动的视频。
阅读全文确诊之后，训练是怎么安排的？
北京宝秀兰爱儿门诊部位于北京市大兴区景明路 16 号院（燕保高米店家园）2 号楼，周一至周日 09:00–18:00，电话 400-0066-650。先由医生看孩子、治疗师做标准化评估，再按孩子当前的功能、所处分期与确诊医院的意见排项目与频次；每个阶段复评一次，方案随进展调整。
阅读全文图片来源与许可
- 一名佝偻病女孩的全身照片：双下肢明显弯曲变形．佚名．CC BY 4.0．维基共享资源文件页 原始出处：https://www.calmview.co.uk/BartsHealth/CalmView/Record.aspx?src=CalmView.Catalog&id=SBHB%2fMU%2f14%2f1%2f29&pos=1
- 成骨不全症患者股骨的 X 线片：骨皮质菲薄、骨干弯曲变形．Unknown radiologist．公有领域．维基共享资源文件页 原始出处：X-ray taken in 2018 which I paid 100% of the cost of and which is of myself ( Fredrick Brennan )
- 儿童物理治疗室：治疗师在训练垫上带孩子做运动训练．P. K. Abdul Kader．CC BY-SA 4.0，本站的缩放版本沿用同一许可．维基共享资源文件页
参考文献与出处
- 国家卫生健康委员会, 科学技术部, 工业和信息化部, 国家药品监督管理局, 国家中医药管理局. 关于公布第一批罕见病目录的通知（国卫医发〔2018〕10 号）[S]. 中国政府网, 2018. (访问于 2026-09-10). 收录 121 种罕见病。
- 国家卫生健康委员会, 科学技术部, 工业和信息化部, 国家药品监督管理局, 国家中医药管理局, 中央军委后勤保障部卫生局. 关于公布第二批罕见病目录的通知（国卫医政发〔2023〕26 号）[S]. 中华人民共和国工业和信息化部, 2023. (访问于 2026-09-10). 收录 86 种罕见病。
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- National Center for Biotechnology Information. Gene database[EB/OL]. National Library of Medicine (US), 2026. (访问于 2026-09-12). 基因的染色体定位以本库的 maplocation 为准；《罕见病诊疗指南（2019 年版）》个别章节的定位有笔误。
- 国家卫生健康委员会办公厅. 关于建立全国罕见病诊疗协作网的通知（国卫办医函〔2019〕157 号）[S]. 中国政府网, 2019. (访问于 2026-09-10). 首批 324 家医院：国家级牵头医院 1 家（北京协和医院）、省级牵头医院 32 家、成员医院 291 家；北京市 13 家。
- 国家卫生健康委员会. 国务院政策例行吹风会：介绍罕见病防治与保障工作有关情况[EB/OL]. 中国政府网, 2024. (访问于 2026-09-10). 全国罕见病诊疗协作网 2024 年扩至 419 家医院。
- 中国罕见病联盟. 联盟简介[EB/OL]. 中国罕见病联盟, 2018. (访问于 2026-09-10). 2018 年 10 月成立，北京协和医院等发起。
- 蔻德罕见病中心. 关于我们[EB/OL]. 蔻德罕见病中心（CORD）, 2013. (访问于 2026-09-10). 2013 年成立的罕见病领域公益组织，原名罕见病发展中心。
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