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Koolen-de Vries 综合征（17q21.31 微缺失）：言语失用明显，性格友善合作Koolen-de Vries syndrome

Koolen-de Vries 综合征由 17 号染色体 17q21.31 区段的杂合微缺失（含 KANSL1，约占 60%）或 KANSL1 基因内致病变异（约占 40%）引起。特征是先天畸形、发育迟缓与智力障碍（多为轻至中度）、新生儿与儿童期肌张力低下、癫痫、面容特点与行为特点。语言落后人人都有，婴幼儿期以口腔低张加言语失用为主；约三分之一有癫痫，先天性心脏病与泌尿系统畸形各占四分之一到一半。多数孩子友善、随和、合作。

医学审核：宝秀兰医疗专家团队　·　审核日期：2026-09-16　·　更新：2026-09-16

Koolen-de Vries 综合征概述

2006 年，Koolen 等在对未经筛选的智力障碍队列做染色体微阵列时发现了 17q21.31 的反复性微缺失，并发现它与一种常见的倒位多态有关，由此界定了一个新的微缺失综合征。[4],[3]

2012 年，研究者在表现相同、但没有缺失的孩子中找到了 KANSL1 的新发致病变异，证明 KANSL1 是这一区段的关键基因，OMIM 随后将本病命名为 Koolen-de Vries 综合征。[3]

标识与编码
国家目录未列入《第一批罕见病目录》与《第二批罕见病目录》[1],[2]。未列入目录不影响诊断与康复训练；与目录挂钩的罕见病用药与保障政策，本病目前不适用
致病基因KANSL1（17q21.31 缺失或基因内变异），位于 17q21.31，编码KAT8 调控性 NSL 复合体亚单位 1（KANSL1）[3]
遗传方式多数为新发变异
OMIM610443（Koolen-de Vries 综合征）、612452（KANSL1 基因）
ORPHAcode96169
ICD-10Q87.8（其他特指的先天性畸形综合征，不可归类在他处者）
别名17q21.31 微缺失综合征、KANSL1 相关疾病、库伦-德弗里斯综合征、KdVS
权威条目Orphanet ORPHA:96169OMIM 610443GeneReviewsMedlinePlus GeneticsWikidata Q4553565

早期识别信号

婴儿期的面容主要是低张带来的「张口」样貌，随年龄增长脸变长、下颌变宽，「管状」或「梨形」鼻才更明显。[3]

  • 新生儿期肌张力低下、吸吮无力、进食慢，部分需要住院或鼻饲；可有喉软化或气管软化。[3]
  • 婴儿期精神运动发育落后；远视、斜视常见；男孩多有隐睾；部分有先天性心脏病（间隔缺损为主）或肾积水、膀胱输尿管反流等泌尿系统畸形。[3]
  • 1 至 3 岁第一个词平均在 2.5 至 3.5 岁才出现；咀嚼块状或固体食物困难；关节松弛常见，可有髋关节脱位或足部畸形。[3],[5]
  • 学龄前言语失用突出，即使强化训练，发音仍很费力；约三分之一出现癫痫，多为持续时间较长、伴明显自主神经表现的局灶性发作。[3]
  • 8 至 12 岁言语失用明显改善，构音障碍的成分变得更明显（语速慢、语调平）；能说话的孩子中约 77% 出现口吃，起病晚、时轻时重。[3]
  • 全程多数友善、随和、合作，常笑；部分有注意缺陷多动、焦虑或孤独症；社交能力与情绪控制是相对的长处，读写是相对的弱项。[3]
一名 Koolen-de Vries 综合征患者不同年龄的照片（a–f）：睑裂窄而上斜、耳廓突出、鼻呈梨形
一名 Koolen-de Vries 综合征患者不同年龄的照片（a–f）：睑裂窄而上斜、耳廓突出、鼻呈梨形Farnè M, Bernardini L, Capalbo A, 等，CC BY 4.0　来源

上述首发表现各有一页，写明更常见的原因是什么、什么情况需要排查病因：肌张力低下、语言发育迟缓、喂养困难、全面发育迟缓、癫痫发作。

判读说明。单独一条都不足以说明问题；多条同时出现，或者出现在一个本来发育就落后的孩子身上时，才需要往病因方向排查一步。 更完整的判断依据见罕见病识别线索。

病因与遗传

KANSL1 编码 NSL 复合体的支架蛋白，这个复合体含组蛋白乙酰转移酶 MOF，给组蛋白 H4 第 16 位赖氨酸加上乙酰基，促进包括多个自噬相关基因在内的一大批基因表达；自噬对神经元的稳态与发育都很重要。[3]

致病机制是 KANSL1 单倍剂量不足。动物实验显示 Kansl1 减半会改变突触传递相关基因的表达、降低突触传递与可塑性；国内团队 2022 年在小鼠中发现 Kansl1 减半会妨碍自噬体与溶酶体的融合，把自噬功能障碍与本病联系起来。[3],[6]

典型缺失、非典型缺失与 KANSL1 基因内变异的表现一致，基因型与表型之间没有发现明确对应；外显率 100%，但轻重因人而异。[3]

从基因失效到临床表现117q21.31 缺失或KANSL1 变异缺失约占六成，普通核型查不出2组蛋白乙酰化与自噬受影响突触传递与可塑性下降3低张与言语失用口腔低张加言语动作计划困难4轻至中度智力障碍与多系统畸形心脏、泌尿、骨骼与眼康复训练作用在最右一格——改变不了前面几格，但能影响这些表现随时间往哪个方向走。
发病机制17q21.31 缺失或 KANSL1 变异 → 组蛋白乙酰化与自噬受影响 → 低张与言语失用 → 轻至中度智力障碍与多系统畸形。语言落后的主要原因不在「听不懂」，而在口腔低张与言语动作的计划困难——理解与表达水平相当，训练的重点在说出来的那一环。
17q21.31　中间段缺失缺失的一条正常的一条p 短臂着丝粒q 长臂17q21.31500 至 650 kb，含 KANSL1缺的是一整段而不是一个字母，所以段内的基因同时只剩一份——这也是这类病表现涉及多个系统的原因。染色体示意图：臂长比例按着丝粒位置分档，带号按 ISCN 命名逐字标注；带号由着丝粒向外递增，图上纵向位置只表示先后，不按实际比例。
基因定位17q21.31 中间段缺失：染色体中间缺掉一段、两端仍在，段内基因同时只剩一份（500 至 650 kb，含 KANSL1）。
绝大多数为新发变异父　不携带母　不携带患儿生殖细胞形成时新出现的变异父母双方都不携带，变异是新出现的，因此这样的家庭再发风险低；生殖腺嵌合的可能仍在，再生育前应做遗传咨询。
遗传方式多数为新发变异。父母双方都不携带，变异在生殖细胞形成时新出现，因此家庭再发风险低；生殖腺嵌合的可能仍在。迄今报告的 KANSL1 基因内变异全部为新发，17q21.31 缺失也几乎都是新发；已有至少两位父母被证实存在缺失的嵌合。

再发风险

  • 常染色体显性遗传。迄今报告的 KANSL1 基因内变异全部为新发，17q21.31 缺失也几乎都是新发，患者多为家中唯一的病例。[3]
  • 已有至少两位父母被证实存在缺失的体细胞（推测也有生殖细胞）嵌合，因此同胞再发风险略高于一般人群。父母检测可同时考虑荧光原位杂交，排查平衡插入或易位。[3]
  • 家系中的缺失或变异明确后，可做产前诊断或胚胎植入前遗传学检测。[3]

分型与病程

本病没有公认的分型，不同致病机制的表现一致。语言发展有比较清楚的年龄规律，下表按这一点整理。

语言发展的年龄规律
分型／分期起病特征
婴幼儿期出生至 3 岁口腔低张加言语失用的「双重打击」，言语发育严重延迟。第一个词平均在 2.5 至 3.5 岁出现[5],[3]
学龄前3 至 6 岁言语失用突出，发音费力。替代沟通（手语、沟通设备）可减少挫败感、促进沟通发展[3]
学龄期8 至 12 岁言语失用明显改善，多数孩子到学龄中后期能被听懂。构音障碍的成分更明显；能说话者中约 77% 出现口吃[3]
成年成年后多数存活到成年，已有 63 岁仍在世的报道。读写仍是相对弱项[3]

患病率与人群

  • 患病率。总体患病率不详。17q21.31 缺失估计约为 1/55000；初步数据提示 KANSL1 基因内变异可能与缺失一样常见。已报道 200 余例。[3]
  • 与人群背景的关系。迄今检测过的、缺失所在染色体来源的父母都携带 17q21.31 的 900 kb 倒位（H2 谱系）；这种倒位在欧洲人群中较常见，是缺失发生的前提之一，但单凭它并不能预测风险，不建议为评估再发风险去查父母的倒位。[3]
  • 中国数据。国内以个案报道为主。四川大学华西医院 2025 年用整合全球病例的基因型-表型数据库筛查国内罕见病队列，在 53 个 KANSL1 变异中只确认 1 个致病（一名表现典型的男孩），其余均为意义未明变异——说明本病的基因报告需要结合表型解读。[7]

诊断路径

确诊依靠检出含 KANSL1 的 17q21.31 缺失、KANSL1 基因内致病变异，或导致 KANSL1 单倍剂量不足的染色体重排。17q21.31 缺失用普通 G 显带核型查不出来。

  • 临床怀疑[3]轻至中度发育迟缓或智力障碍、语言尤其受影响，加上新生儿或儿童期低张与喂养困难、癫痫、面容特点、远视、先天性心脏病、泌尿系统畸形、关节过度活动或脱位、脊柱与足部畸形中的任意几项。
  • 染色体微阵列[3]首选，可检出 500 至 650 kb 的 17q21.31 缺失（约 60%）。
  • 测序[3],[7]微阵列阴性时，做 KANSL1 单基因测序、多基因组合或外显子组测序（约 40%）。意义未明的变异可借助本病特有的表观遗传（甲基化）特征帮助判断。
  • 确诊后的评估[3]心脏超声、泌尿系统超声、眼科与听力、骨骼关节检查；疑有发作时做脑电图；头颅影像常见脑室扩大、胼胝体发育不良等结构异常。
  • 标准化发育评估[3]分别评估理解、表达与言语运动能力，识别言语失用；并评估运动与生活自理。本院承担这一部分。
宝秀兰医疗的评估安排

染色体微阵列与测序由遗传科完成。宝秀兰医疗做标准化发育评估，用宝秀兰儿童神经发育综合评估系统按七大领域出结果。这个病的孩子性格普遍友善、社交意愿强，家长与老师常因此觉得「他挺好的」而忽略语言与认知的落后——把七个领域分别量出来，好的那几块和落后的那几块同时呈现，方案才不会偏。

转诊方向。怀疑病因不只是发育落后时，医生会告知转诊方向：神经系统表现为主的转小儿神经内科，生长、内分泌与代谢问题为主的转小儿内分泌科，需要基因诊断的转医学遗传科或临床遗传门诊。全国罕见病诊疗协作网的成员医院名单由国家卫生健康委公布，北京地区的牵头医院是北京协和医院。

鉴别诊断

鉴别要点
易混淆的诊断鉴别要点
Angelman 综合征同样发育迟缓、言语严重受限、性情快乐爱笑、可有癫痫。本病的言语预后是积极的：言语失用会消退，多数孩子到学龄中后期能被听懂；Angelman 综合征的言语落后要严重得多。[3]
22q11.2 缺失综合征同样有先天性心脏病、面容特点与学习困难；22q11.2 缺失综合征以圆锥动脉干畸形、腭部异常与免疫缺陷为特点。22q11.2 检测阴性、表现相近的孩子可考虑本病。[3]
Prader-Willi 综合征同样新生儿期严重低张与喂养困难；Prader-Willi 综合征随后出现食欲亢进与肥胖，行为问题与睡眠障碍也比本病常见。[3]
语言发育迟缓与言语失用本病的言语失用在学龄前非常突出，单看语言表现无法与其他原因区分；伴低张、面容特点、远视、心脏或泌尿系统畸形时，应做染色体微阵列。[3]
全面发育迟缓发育迟缓与儿童期低张都是做分子细胞遗传学检测的常见指征，本身不特异；同时有面容特点、癫痫、远视、心脏或泌尿系统畸形、隐睾与友善合作的性格时，可提示本病。[3]

治疗现状

没有针对病因的获批治疗。支持治疗最好由多学科团队进行，目标是改善生活质量、发挥最大功能并减少并发症。

  • 针对病因的治疗[3]目前没有针对病因的获批药物。国内的获批与医保情况以经治医院的信息为准。
  • 用药与随访药品的获批适应证、用法与医保支付条件会随时间变动，以药品说明书、经治医院的意见和当期公布的国家医保药品目录为准。本院不开展药物治疗，也不提供用药建议。

对症与并发症管理

  • 癫痫。由神经科按常规方案治疗；发作多为儿童期起病、持续较长的局灶性发作，家长需要学会识别。[3]
  • 心脏、泌尿与骨骼。先天性心脏病、肾积水与反复尿路感染、脊柱侧弯、髋关节脱位与足部畸形，由相应专科按常规处理。[3]
  • 眼与听力。远视、斜视等按眼科常规处理；少数有反复中耳炎或听力损失。每年查一次眼与听力。[3]
  • 皮肤。肤色较浅、黑色素瘤风险较高的人，每年做一次全身皮肤检查（部分患者有多发痣）。[3]
  • 生长。生长激素缺乏者按内分泌科意见使用生长激素；身材矮小并不常见。[3]

康复与长期管理

语言是这类孩子康复的主线。2018 年的专项研究给出的规律很明确：婴幼儿期受口腔低张与言语失用双重影响，言语发展费力；但预后是积极的，言语失用多在 8 至 12 岁明显改善。所以学龄前要一边训练发音，一边用替代沟通保证孩子能表达。

  • 言语训练[3],[5]早期由言语治疗师同时处理喂养与沟通；学龄前针对言语失用训练发音动作的计划与序列；学龄期后关注构音清晰度与口吃。言语认知训练
  • 替代沟通[3]手语或沟通设备等替代沟通方式可以减少孩子的挫败感、促进沟通发展，不必等到开口说话再用。言语认知训练
  • 喂养训练[3],[5]新生儿期吸吮无力、进食慢，学龄前咀嚼块状与固体食物困难，按口腔运动评估逐步训练。
  • 运动训练[3]物理治疗针对大运动与精细动作的落后；关节松弛与脱位倾向要在训练中保护。运动训练
  • 融合教育支持[3]按具体的能力弱项安排教育支持；社交能力是相对长处，读写是相对弱项，学习支持要针对读写。融合教育
  • 早期综合训练[3]0 至 3 岁转诊早期干预，统筹喂养、运动与沟通。早期综合训练
随访提示：约三分之一有癫痫，多为持续较长、伴面色改变等自主神经表现的局灶性发作，家长要学会识别并记录；关节过度活动与髋关节问题较常见，大强度运动训练前先做关节评估。
宝秀兰医疗的康复安排

两条要先确认：约三分之一有癫痫，多为持续较长、伴面色改变等自主神经表现的局灶性发作，家长要学会识别并记录；关节过度活动与髋关节问题较常见，大强度运动训练之前先做关节评估。内容上一岁以内走早期综合训练，此后言语训练与替代沟通、喂养训练、运动训练按评估结果排，学龄期走融合教育。宝秀兰医疗不开展抗癫痫药物治疗。

低技术辅助沟通册中的一页：食物与饮料的图片与词语按格排列
低技术辅助沟通册中的一页：食物与饮料的图片与词语按格排列Quadell，CC BY-SA 3.0，本站的缩放版本沿用 CC BY-SA 3.0　来源

对应的训练项目：早期综合训练、融合教育、言语认知训练、运动训练。

患者组织与家庭支持

患者组织提供的是信息与家庭互助，不替代医疗意见；本院与上述组织没有合作关系，列出是为方便家长自行联系。

本院服务

罕见病儿童确诊之后的长期康复训练，本院承接。北京宝秀兰爱儿门诊部是经北京市大兴区卫生健康委员会执业登记的综合门诊部，诊疗科目含儿科与康复医学科：8 个训练项目覆盖运动、作业、言语认知、感觉统合、行为矫正、融合教育、早期综合与小儿推拿，30 位教学人员分 6 个方向，由医生评估后制定方案，按孩子当前的功能与所处分期定训练目标，每个阶段复评一次。确诊之前的一段本院同样承担：在发育评估中识别需要进一步查病因的孩子，并告知转诊方向。基因检测、确诊、药物治疗与手术不在本院的诊疗科目内，由全国罕见病诊疗协作网的成员医院完成，训练方案与经治医院的意见衔接。

初评需携带：

  • 出生记录：出生证、出院小结（含胎龄、出生体重、Apgar 评分）
  • 已有的诊断资料：基因检测报告、影像与化验单、专科病历与出院记录
  • 既往做过的发育评估与康复记录
  • 正在使用的药物、特殊配方、矫形器或辅具
  • 家长录的视频：孩子平时的姿势、动作、发音与互动，比诊室里的十分钟更有代表性

相关的诊疗领域：高危儿 / 早产儿早期干预、全面发育落后、言语发音障碍、喂养困难 / 营养咨询。

费用与保障。本院的评估与训练按项目计费，价目以门诊现场公示为准，初诊前可电话 400-0066-650 询问。罕见病的基因检测、药物与住院费用不在本院发生。国家医保药品目录内的罕见病用药、北京市与大兴区的残疾儿童康复补贴，报销范围与申请路径以当期公布的政策为准，请在就诊时向经治医院与区残联确认。
本页介绍该病的一般规律，供家长理解医生的判断，不能用于自我诊断，也不替代面诊；孩子的具体情况须经医生面诊后判断。
常见问题

关于Koolen-de Vries 综合征

孩子三岁了还说不出几个词，将来能说话吗？

本病的言语预后是积极的。婴幼儿期口腔低张与言语失用叠加，第一个词平均在 2.5 至 3.5 岁才出现；但言语失用多在 8 至 12 岁明显改善，多数孩子到学龄中后期能被听懂。在这之前，用手语或沟通设备先保证孩子能表达。

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什么是言语失用？和听不懂有什么区别？

言语失用是大脑计划和排列发音动作有困难：孩子知道想说什么，也能听懂，但嘴巴做不出正确的发音动作序列。本病孩子的理解与表达水平相当，所以训练重点在发音动作的计划与序列，而不只是多听多说。

普通染色体检查正常，能排除吗？

不能。17q21.31 缺失只有 500 至 650 kb，普通 G 显带核型看不出来，要做染色体微阵列；约四成患者是 KANSL1 基因内变异，还需要测序。

孩子后来开始口吃，是退步了吗？

不是退步。能说话的孩子中约 77% 会出现口吃，特点是起病较晚、时轻时重，是本病语言发展过程中常见的一段。可以请言语治疗师评估并指导。

下一胎还会是这个病吗？

几乎都是新发，同胞再发风险略高于一般人群，因为已有父母存在嵌合的报道。建议父母做针对性的检测，可同时考虑荧光原位杂交排查平衡插入或易位；再生育前做遗传咨询。

罕见病的孩子，康复训练能在宝秀兰做吗？确诊和开药呢？

康复训练可以，这正是本院承接的部分：8 个训练项目、30 位教学人员，运动、作业、言语认知、感觉统合、行为矫正、融合教育与家庭指导都能排，由医生评估后定方案、按孩子所处的分期定目标。基因检测、确诊与药物治疗不在本院的诊疗科目内，由全国罕见病诊疗协作网的成员医院完成；本院在评估中发现线索时告知转诊方向，确诊后与经治医院衔接。

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怀疑孩子有问题，第一步该做什么？

先做一次系统的发育评估，把孩子当前的运动、语言、认知、社交水平量出来，并对照病史与体格检查判断是单纯发育落后还是需要查病因。评估结果提示需要进一步检查时，医生会告知去哪一类科室。带上出生记录、既往检查报告和孩子平时活动的视频。

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确诊之后，训练是怎么安排的？

北京宝秀兰爱儿门诊部位于北京市大兴区景明路 16 号院（燕保高米店家园）2 号楼，周一至周日 09:00–18:00，电话 400-0066-650。先由医生看孩子、治疗师做标准化评估，再按孩子当前的功能、所处分期与确诊医院的意见排项目与频次；每个阶段复评一次，方案随进展调整。

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图片来源与许可

  1. 一名 Koolen-de Vries 综合征患者不同年龄的照片（a–f）：睑裂窄而上斜、耳廓突出、鼻呈梨形．Farnè M, Bernardini L, Capalbo A, 等．CC BY 4.0．维基共享资源文件页　原始出处：American Journal of Medical Genetics Part A, 2022, 188(2): 692-707. DOI: 10.1002/ajmg.a.62536.
  2. 低技术辅助沟通册中的一页：食物与饮料的图片与词语按格排列．Quadell．CC BY-SA 3.0，本站的缩放版本沿用同一许可．维基共享资源文件页

参考文献与出处

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  2. 国家卫生健康委员会, 科学技术部, 工业和信息化部, 国家药品监督管理局, 国家中医药管理局, 中央军委后勤保障部卫生局. 关于公布第二批罕见病目录的通知（国卫医政发〔2023〕26 号）[S]. 中华人民共和国工业和信息化部, 2023. (访问于 2026-09-10).　收录 86 种罕见病。
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