Koolen-de Vries 综合征（17q21.31 微缺失）：言语失用明显，性格友善合作Koolen-de Vries syndrome
Koolen-de Vries 综合征由 17 号染色体 17q21.31 区段的杂合微缺失（含 KANSL1，约占 60%）或 KANSL1 基因内致病变异（约占 40%）引起。特征是先天畸形、发育迟缓与智力障碍（多为轻至中度）、新生儿与儿童期肌张力低下、癫痫、面容特点与行为特点。语言落后见于全部患者，婴幼儿期以口腔低张加言语失用为主；约三分之一有癫痫，先天性心脏病与泌尿系统畸形各占四分之一到一半。多数孩子友善、随和、合作。
Koolen-de Vries 综合征概述
2006 年，Koolen 等在对未经筛选的智力障碍队列做染色体微阵列时发现了 17q21.31 的反复性微缺失，并发现它与一种常见的倒位多态有关，由此界定了一个新的微缺失综合征。[4],[3]
2012 年，研究者在表现相同、但没有缺失的孩子中找到了 KANSL1 的新发致病变异，证明 KANSL1 是这一区段的关键基因，OMIM 随后将本病命名为 Koolen-de Vries 综合征。[3]
| 国家目录 | 未列入《第一批罕见病目录》与《第二批罕见病目录》[1],[2]。这不影响诊断与康复训练；与目录挂钩的罕见病用药与保障政策，本病目前不适用 |
|---|---|
| 致病基因 | KANSL1（17q21.31 缺失或基因内变异），编码 KAT8 调控性 NSL 复合体亚单位 1（KANSL1）[3] |
| 遗传方式 | 多数为新发变异 |
| OMIM | 610443（Koolen-de Vries 综合征）、612452（KANSL1 基因） |
| ORPHAcode | 96169 |
| ICD-10 | Q87.8（其他特指的先天性畸形综合征，不可归类在他处者） |
| 别名 | 17q21.31 微缺失综合征、KANSL1 相关疾病、库伦-德弗里斯综合征、KdVS |
| 权威条目 | Orphanet ORPHA:96169OMIM 610443GeneReviewsMedlinePlus GeneticsWikidata Q4553565 |
早期识别信号
婴儿期的面容主要是低张带来的「张口」样貌，随年龄增长脸变长、下颌变宽，「管状」或「梨形」鼻才更明显。[3]
- 新生儿期肌张力低下、吸吮无力、进食慢，部分需要住院或鼻饲；可有喉软化或气管软化。[3]
- 婴儿期精神运动发育落后；远视、斜视常见；男孩多有隐睾；部分有先天性心脏病（间隔缺损为主）或肾积水、膀胱输尿管反流等泌尿系统畸形。[3]
- 1 至 3 岁第一个词平均在 2.5 至 3.5 岁才出现；咀嚼块状或固体食物困难；关节松弛常见，可有髋关节脱位或足部畸形。[3],[5]
- 学龄前言语失用突出，即使强化训练，发音仍很费力；约三分之一出现癫痫，多为持续时间较长、伴明显自主神经表现的局灶性发作。[3]
- 8 至 12 岁言语失用明显改善，构音障碍的成分变得更明显（语速慢、语调平）；能说话的孩子中约 77% 出现口吃，起病晚、时轻时重。[3]
- 全程多数友善、随和、合作，常笑；部分有注意缺陷多动、焦虑或孤独症；社交能力与情绪控制是相对的长处，读写是相对的弱项。[3]
可通过以下症状与体征页面，了解常见原因、评估要点及就诊建议：肌张力低下、语言发育迟缓、喂养困难、全面发育迟缓、癫痫发作。
病因与遗传
KANSL1 编码 NSL 复合体的支架蛋白，这个复合体含组蛋白乙酰转移酶 MOF，给组蛋白 H4 第 16 位赖氨酸加上乙酰基，促进包括多个自噬相关基因在内的大量基因的表达；自噬对神经元的稳态与发育都很重要。[3]
致病机制是 KANSL1 单倍剂量不足。动物实验显示 Kansl1 减半会改变突触传递相关基因的表达、降低突触传递与可塑性；国内团队 2022 年在小鼠中发现 Kansl1 减半会妨碍自噬体与溶酶体的融合，把自噬功能障碍与本病联系起来。[3],[7]
典型缺失、非典型缺失与 KANSL1 基因内变异的表现一致，基因型与表型之间没有发现明确对应；外显率 100%，但轻重因人而异。[3]
再发风险
分型与病程
本病没有公认的分型，不同致病机制的表现一致。语言发展有比较清楚的年龄规律，下表按这一点整理。
| 分型／分期 | 起病 | 特征 |
|---|---|---|
| 婴幼儿期 | 出生至 3 岁 | 口腔低张加言语失用的「双重打击」，言语发育严重延迟。第一个词平均在 2.5 至 3.5 岁出现[5],[3] |
| 学龄前 | 3 至 6 岁 | 言语失用突出，发音费力。替代沟通（手语、沟通设备）可减少挫败感、促进沟通发展[3] |
| 学龄期 | 8 至 12 岁 | 言语失用明显改善，多数孩子到学龄中后期能被听懂。构音障碍的成分更明显；能说话者中约 77% 出现口吃[3] |
| 成年 | 成年后 | 多数存活到成年，已有 63 岁仍在世的报道。读写仍是相对弱项[3] |
患病率与人群
- 患病率。总体患病率不详。17q21.31 缺失估计约为 1/55000；初步数据提示 KANSL1 基因内变异可能与缺失一样常见。已报道 200 余例。[3]
- 与人群背景的关系。迄今检测过的病例中，缺失所在染色体来源的一方父母都携带 17q21.31 的 900 kb 倒位（H2 谱系）；这种倒位在欧洲人群中较常见，是缺失发生的前提之一，但单凭它并不能预测风险，不建议为评估再发风险而检测父母的倒位。[3]
- 中国数据。国内以个案报道为主。四川大学华西医院 2025 年用整合全球病例的基因型-表型数据库筛查国内罕见病队列，在 53 个 KANSL1 变异中只确认 1 个致病（一名表现典型的男孩），其余均为意义未明变异——说明本病的基因报告需要结合表型解读。[8]
诊断路径
确诊依靠检出含 KANSL1 的 17q21.31 缺失、KANSL1 基因内致病变异，或导致 KANSL1 单倍剂量不足的染色体重排。17q21.31 缺失用普通 G 显带核型无法检出。
- 临床怀疑[3]轻至中度发育迟缓或智力障碍、语言尤其受影响，加上新生儿或儿童期低张与喂养困难、癫痫、面容特点、远视、先天性心脏病、泌尿系统畸形、关节过度活动或脱位、脊柱与足部畸形中的任意几项。
- 染色体微阵列[3]首选，可检出 500 至 650 kb 的 17q21.31 缺失（约 60%）。
- 测序[3],[8]微阵列阴性时，做 KANSL1 单基因测序、多基因组合或外显子组测序（约 40%）。意义未明的变异可借助本病特有的表观遗传（甲基化）特征帮助判断。
- 确诊后的评估[3]心脏超声、泌尿系统超声、眼科与听力、骨骼关节检查；疑有发作时做脑电图；头颅影像常见脑室扩大、胼胝体发育不良等结构异常。
- 标准化发育评估[3]分别评估理解、表达与言语运动能力，识别言语失用；并评估运动与生活自理。本院承担这一部分。
染色体微阵列与测序由遗传科完成。宝秀兰做标准化发育评估，用宝秀兰儿童神经发育综合评估系统按七大领域给出结果。这个病的孩子性格普遍友善、社交意愿强，家长与老师常因此觉得「他挺好的」而忽略语言与认知的落后——七个领域分别评估，把相对较好的领域与落后的领域同时呈现，训练方案才不致偏颇。
鉴别诊断与病因评估
以下列出表现可能相近、需要鉴别或进一步评估病因的情况。部分临床诊断可与本病同时存在，具体判断应结合病史、体格检查及相关检查结果。
| 相关诊断或表现 | 评估线索 |
|---|---|
| Angelman 综合征 | 同样发育迟缓、言语严重受限、性情快乐爱笑、可有癫痫。本病的言语预后是积极的：言语失用会消退，多数孩子到学龄中后期能被听懂；Angelman 综合征的言语落后要严重得多。[3] |
| 22q11.2 缺失综合征 | 同样有先天性心脏病、面容特点与学习困难；22q11.2 缺失综合征以圆锥动脉干畸形、腭部异常与免疫缺陷为特点。22q11.2 检测阴性、表现相近的孩子可考虑本病。[3] |
| Prader-Willi 综合征 | 同样有新生儿期严重低张与喂养困难；Prader-Willi 综合征随后出现食欲亢进与肥胖，行为问题与睡眠障碍也比本病常见。[3] |
| 语言发育迟缓与言语失用 | 本病的言语失用在学龄前非常突出，单看语言表现无法与其他原因区分；伴低张、面容特点、远视、心脏或泌尿系统畸形时，应做染色体微阵列。[3] |
| 全面发育迟缓 | 发育迟缓伴肌张力低下、特殊面容、癫痫、远视或心脏与泌尿系统异常时，应考虑综合征性病因，并由专科选择遗传学检查。[3] |
治疗现状
没有针对病因的获批治疗。支持治疗最好由多学科团队进行，目标是改善生活质量、发挥最大功能并减少并发症。
- 针对病因的治疗[3]目前没有针对病因的获批药物。
- 用药与随访药品的获批适应证、用法与医保支付条件会随时间变动，具体以药品说明书、经治医院的意见和当期公布的国家医保药品目录为准。本院不开展药物治疗，也不提供用药建议。
对症与并发症管理
康复与长期管理
语言是这类孩子康复的主线。2018 年的专项研究给出的规律很明确：婴幼儿期受口腔低张与言语失用双重影响，言语发展费力；但预后是积极的，言语失用多在 8 至 12 岁明显改善。所以学龄前要一边训练发音，一边用替代沟通保证孩子能表达。
- 言语训练[3],[5]早期由言语治疗师同时处理喂养与沟通；学龄前针对言语失用训练发音动作的计划与序列；学龄期后关注构音清晰度与口吃。言语认知训练
- 替代沟通[3]手语或沟通设备等替代沟通方式可以减少孩子的挫败感、促进沟通发展，不必等到开口说话再用。言语认知训练
- 喂养训练[3],[5]新生儿期吸吮无力、进食慢，学龄前咀嚼块状与固体食物困难，按口腔运动评估逐步训练。
- 运动训练[3]物理治疗针对大运动与精细动作的落后；关节松弛、有脱位倾向的，训练中要注意保护关节。运动训练
- 融合教育支持[3]按具体的能力弱项安排教育支持；社交能力是相对长处，读写是相对弱项，学习支持要针对读写。融合教育
- 早期综合训练[3]开展早期干预，统筹喂养、运动与沟通。早期综合训练
有两条要先确认：约三分之一有癫痫，多为持续较长、伴面色改变等自主神经表现的局灶性发作，家长要学会识别并记录；关节过度活动与髋关节问题较常见，大强度运动训练前先做关节评估。内容上，一岁以内纳入早期综合训练，此后言语训练与替代沟通、喂养训练、运动训练按评估结果安排，学龄期纳入融合教育。宝秀兰不开展抗癫痫药物治疗。
对应的训练项目：早期综合训练、融合教育、言语认知训练、运动训练。
相关的康复方法：
- 构音与语音训练：学龄前针对言语失用训练发音动作的计划与序列，学龄期后关注构音清晰度与口吃。
- S-S 法：言语认知训练的主要方法
- 目标导向与任务导向训练：运动训练的主要方法
- 高危儿早期干预：早期综合训练的主要方法
患者组织与家庭支持
- Koolen-de Vries Syndrome Foundation[3]面向本病家庭的组织。同类的还有 Kool Kid Alliance 与英国家长组织 Unique。
- 全国罕见病诊疗协作网[11],[12]国家卫生健康委公布的成员医院名单。国家级牵头医院为北京协和医院；2024 年协作网已扩至 419 家医院。
- 中国罕见病联盟[13]2018 年 10 月成立，由北京协和医院等单位发起。
- 蔻德罕见病中心[14]2013 年成立的罕见病领域公益组织，可协助家庭对接病友社群、获取援助信息。
患者组织提供的是信息与家庭互助，不替代医疗意见；本院与上述组织没有合作关系，列出它们，是为了方便家长自行联系。
本院服务
Koolen-de Vries 综合征的孩子在本院可以接受发育评估、康复训练与家庭指导：医师评估后，按孩子当前的功能与疾病阶段确定训练目标，并分阶段复评；康复方案与经治医院的诊疗意见衔接。Koolen-de Vries 综合征的基因检测、确诊、专项药物治疗与手术不在本院开展，由专科医院或全国罕见病诊疗协作网成员医院完成。完整的承接范围与转诊路径见儿童罕见病总览。
初评需携带：
- 出生记录：出生证、出院小结，以及胎龄、出生体重、Apgar 评分等资料
- 既往诊断资料：基因检测报告、影像与化验结果、专科病历及出院记录
- 既往发育评估报告与康复记录
- 正在使用的药物、特殊配方、矫形器或辅具的相关资料
- 日常活动视频：记录儿童的姿势、动作、发音与互动表现，供评估时参考
相关的诊疗领域：高危儿与早产儿早期干预、全面发育迟缓、语言发育迟缓与构音障碍、喂养困难与儿童营养咨询。
关于Koolen-de Vries 综合征
孩子三岁了还说不出几个词，将来能说话吗？
本病的言语预后是积极的。婴幼儿期口腔低张与言语失用叠加，第一个词平均在 2.5 至 3.5 岁才出现；但言语失用多在 8 至 12 岁明显改善，多数孩子到学龄中后期能被听懂。在这之前，用手语或沟通设备先保证孩子能表达。
了解详情什么是言语失用？和听不懂有什么区别？
言语失用是大脑计划和排列发音动作有困难：孩子知道想说什么，但口部做不出正确的发音动作序列。本病的孩子除了言语失用，语言理解与表达也都明显落后于同龄儿、两者水平大致相当，所以训练既要针对发音动作的计划与序列，也要同时做语言理解与表达的训练。
普通染色体检查正常，能排除吗？
不能。17q21.31 缺失只有 500 至 650 kb，普通 G 显带核型无法检出，要做染色体微阵列；约四成患者是 KANSL1 基因内变异，还需要测序。
孩子后来开始口吃，是退步了吗？
不是退步。能说话的孩子中约 77% 会出现口吃，特点是起病较晚、时轻时重，是本病语言发展过程中常见的一个阶段。可以请言语治疗师评估并指导。
下一胎还会是这个病吗？
几乎都是新发，同胞再发风险略高于一般人群，因为已有父母存在嵌合的报道。建议父母做针对性的检测，可同时考虑荧光原位杂交排查平衡插入或易位；再生育前做遗传咨询。
图片来源与许可
参考文献与出处
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- 国家卫生健康委员会, 科学技术部, 工业和信息化部, 国家药品监督管理局, 国家中医药管理局, 中央军委后勤保障部卫生局. 关于公布第二批罕见病目录的通知（国卫医政发〔2023〕26 号）[S]. 中华人民共和国工业和信息化部, 2023. (访问于 2026-09-10). 收录 86 种罕见病。
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