枫糖尿症：新生儿期的代谢急症与终身饮食管理Maple syrup urine disease
枫糖尿症由支链 α-酮酸脱氢酶复合体缺陷引起：亮氨酸、异亮氨酸、缬氨酸这三种支链氨基酸的酮酸衍生物氧化脱羧过不去，大量堆积在体内。亮氨酸及其酮酸干扰脑内的氨基酸转运与髓鞘形成，造成发作性或慢性脑损伤。因为尿中含大量支链酮酸、有香甜的枫糖气味而得名。经典型最常见，出生时正常，生后几天内迅速出现喂养困难、呕吐、嗜睡、惊厥直至昏迷；其他类型起病晚、症状轻，但在感染、手术等应激下同样会发生代谢危象。
枫糖尿症概述
本病 1954 年首次报道。名字来自患儿尿液与耵聍中香甜的枫糖气味——经典型患儿生后 12 小时耵聍中即可闻到，12 至 24 小时尿液与汗液中出现。[3]
按残余酶活性与对维生素 B1 的反应分为经典型、中间型、间歇型、硫胺反应型与脂酰胺脱氢酶缺陷型五类；多数情况下保留 9% 至 13% 的酶活性就足以维持正常代谢。[3]
| 国家目录 | 《第一批罕见病目录》第 67 项：枫糖尿症[1] |
|---|---|
| 致病基因 | BCKDHA、BCKDHB、DBT、DLD，位于 19q13.2、6q14.1、1p21.2、7q31.1，编码支链 α-酮酸脱氢酶复合体（BCKAD）的四个组成蛋白[3] |
| 遗传方式 | 常染色体隐性遗传 |
| OMIM | 248600（枫糖尿症）、608348（BCKDHA 基因） |
| ORPHAcode | 511 |
| ICD-10 | E71.0（枫糖尿病） |
| MeSH | D008375 |
| 别名 | MSUD、槭糖尿病、支链酮酸尿症、枫糖浆尿病 |
| 权威条目 | Orphanet ORPHA:511OMIM 248600GeneReviewsMedlinePlus GeneticsWikidata Q402575 |
早期识别信号
经典型是新生儿急症，时间以小时计。家里能观察到的第一条往往是「耳屎或尿有股甜味」，接着是吃奶越来越差、发呆、抽动。已经通过筛查提前开始治疗的孩子，可以没有这些典型表现。[3]
- 生后 12 至 24 小时耵聍中出现枫糖浆气味，随后尿液与汗液中也能闻到。[3]
- 生后 2 至 3 天酮尿、易激惹、喂养困难。[3]
- 生后 4 至 5 天严重的代谢紊乱与脑病表现：哺乳困难、阵发性呕吐、拒食、嗜睡、呼吸暂停、惊厥、肌张力增高，以及「击剑」样与「蹬车」样刻板动作。[3]
- 生后 7 至 10 天可出现昏迷与中枢性呼吸衰竭；不及时治疗，多数患儿在生后数天内死于严重的代谢紊乱。[3]
- 中间型·任何年龄生长缓慢、发育落后、喂养困难、易激惹，耵聍中有枫糖气味；应激时出现严重代谢紊乱与脑病。[3]
- 间歇型·应激时平时生长发育正常，感染或手术后出现发作性共济失调与酮症酸中毒；间歇期支链氨基酸正常。[3]
- 其他表现除神经系统外还可有贫血、四肢皮炎、脱发、厌食与骨质疏松；约三成多的患者有多动、抑郁或焦虑等表现。[3]
上述首发表现各有一页，写明更常见的原因是什么、什么情况需要排查病因：喂养困难、全面发育迟缓、癫痫发作、共济失调、新生儿筛查结果异常、急性代谢危象。
病因与遗传
支链 α-酮酸脱氢酶复合体由四个蛋白组成，分别由 BCKDHA、BCKDHB、DBT 与 DLD 编码。任何一个基因的致病变异都会使复合体功能障碍，支链氨基酸的分解在这一步停下来。[3]
堆积的亮氨酸与 α-酮异己酸干扰脑内氨基酸转运、影响脑苷脂合成与髓鞘形成，继而出现脑水肿、脑萎缩与发育障碍。亮氨酸是这一组里毒性最强的一个，所以治疗目标围着它转。[3]
感染、手术、禁食等使蛋白质分解增加的情况会让支链氨基酸迅速升高，这就是代谢危象的触发机制。[3]
再发风险
分型与病程
按起病时间、严重程度、残余酶活性与对维生素 B1 的反应分为五型，其中经典型与中间型最常见。
| 分型／分期 | 起病 | 特征 |
|---|---|---|
| 经典型 | 生后数天 | 喂养困难、呕吐、嗜睡、惊厥，可进展至昏迷与呼吸衰竭。约占 75%，是新生儿急症[3] |
| 中间型 | 任何年龄 | 生长缓慢、发育落后、喂养困难，应激时出现脑病。症状较经典型轻[3] |
| 间歇型 | 应激时发作 | 发作性共济失调与酮症酸中毒。早期生长发育正常，间歇期生化正常[3] |
| 硫胺反应型 | 类似中间型 | 智力轻度落后，无明显神经系统症状。维生素 B1 治疗后临床与生化指标可明显改善[3] |
| 脂酰胺脱氢酶缺陷型（Ⅲ型） | 婴儿期 | 类似轻型，但常伴严重乳酸血症，可有发育延迟与肌张力低下。很罕见，由 DLD 变异引起[3] |
患病率与人群
诊断路径
临床线索是新生儿脑病加尿枫糖气味。生化上看血浆支链氨基酸升高，其中血浆别异亮氨酸升高最有诊断价值；确诊靠四个基因的检测。
- 新生儿筛查[3]串联质谱查干血片中的亮氨酸（含异亮氨酸）与缬氨酸，辅以与苯丙氨酸的比值。本病的筛查技术成熟，阳性者需进一步确认。
- 血浆氨基酸谱[3]氨基酸分析仪可检出亮氨酸、异亮氨酸、别异亮氨酸与缬氨酸升高。别异亮氨酸升高是诊断金标准（血浆浓度大于 5 µmol/L 即可临床诊断）；串联质谱不能把异亮氨酸与别异亮氨酸分开。
- 尿有机酸分析[3]气相色谱质谱可见 2-酮异己酸、2-酮-3-甲基戊酸、2-酮异戊酸等支链酮酸排出增加。
- 常规生化[3]血糖可降低或正常、血氨可升高、尿酮体阳性、代谢性酸中毒伴阴离子间隙增大；血钠与血浆渗透压可降低。
- 基因分析[3]对 BCKDHA、BCKDHB、DBT 与 DLD 做测序，明确分子诊断，并为家系提供产前诊断依据。
- 维生素 B1 负荷试验[3]建议所有患者都做：在低蛋白饮食的同时给予大剂量维生素 B1 至少 3 周，若血亮氨酸与缬氨酸下降超过 30% 且临床改善，判断为维生素 B1 有效型，需终身口服。
- 头颅影像与发育评估[3]磁共振可见弥漫性脑水肿、小脑深部白质病变、脑萎缩或髓鞘发育异常；康复阶段做运动、言语、认知与生活自理能力的评估与复评。本院承担发育评估这一部分。
新生儿筛查、血浆氨基酸谱与基因分析由筛查中心和代谢专科完成。宝秀兰医疗做治疗开始之后的发育随访，用宝秀兰儿童神经发育综合评估系统按固定间隔连续评。这个病每一次急性失代偿都可能留下新的损伤，所以危象之后要加评一次，与上一次对照——发育曲线上的台阶，往往对应着病历上的某一次住院。
鉴别诊断
| 易混淆的诊断 | 鉴别要点 |
|---|---|
| 其他原因的新生儿脑病 | 新生儿窒息、低血糖、癫痫持续状态、胆红素脑病、脑膜炎与脑炎都要先排除。本病的线索是枫糖气味、酮尿与支链氨基酸升高。[3] |
| 甲基丙二酸血症与丙酸血症 | 同为新生儿期起病的有机酸血症，都有呕吐、嗜睡、代谢性酸中毒。靠血氨基酸谱、酰基肉碱谱与尿有机酸的具体图谱区分。[3] |
| 尿素循环障碍 | 也表现为新生儿脑病，但以显著高氨血症为主，血氨基酸谱的改变不同。[3] |
| 线粒体脑肌病 | Ⅲ型（DLD 缺陷）伴有严重乳酸血症时与线粒体病相似；靠血浆氨基酸、尿有机酸与基因检测区分。[3] |
| 全面发育迟缓 | 中间型与硫胺反应型可以只表现为发育落后。发育落后合并反复呕吐、应激后加重或特殊气味时，要查血氨基酸谱。[3] |
治疗现状
治疗分急性期与长期两段：急性期去除诱因、抑制蛋白分解、把血亮氨酸降下来；长期靠不含这三种氨基酸的特殊配方与天然蛋白质的定量管理，并按监测结果调整。全部由代谢专科主导。
- 饮食治疗[3]以不含亮氨酸、异亮氨酸与缬氨酸的特殊配方奶粉或氨基酸粉为基础，再按监测结果给予定量的天然蛋白质。异亮氨酸与缬氨酸是必需氨基酸，不能一味限制，需要维持在目标范围内。
- 维生素 B1（硫胺素）[3]所有患者都应做负荷试验；判定为有效型者需长期大剂量口服。剂量由代谢专科决定。
- 肝移植[3]活体肝移植是经典型的一种治疗方式，移植后可放松饮食限制；移植后血浆亮氨酸仍可高于正常，应激时仍可能加重。
- 用药与随访药品的获批适应证、用法与医保支付条件会随时间变动，以药品说明书、经治医院的意见和当期公布的国家医保药品目录为准。本院不开展药物治疗，也不提供用药建议。
对症与并发症管理
康复与长期管理
康复的位置在两处：一是危象后遗留功能障碍的孩子，二是长期饮食管理下仍有发育落后的孩子。训练要与代谢管理配合，避免在饥饿或感染期加量。
- 早期综合训练[3]按发育评估结果安排运动、认知、言语与社交的综合训练，代谢不稳定时暂停并调整。早期综合训练
- 运动训练[3]危象后遗留肌张力异常或运动障碍时，做姿势控制、平衡与步行训练，维持关节活动度。运动训练
- 言语与认知[3]语言发育落后按评估结果训练；学龄期关注注意力与学习能力，必要时做针对性支持。言语认知训练
- 喂养与进食[3]婴幼儿期的喂养训练要与特殊配方的方案配合，保证热量与蛋白摄入达到目标；吞咽有问题时先做评估。言语认知训练
- 行为支持[3]出现多动、焦虑等表现时，先做行为评估与家庭指导，必要时转专科。行为矫正训练
训练安排要避开长时间禁食：训练前后按代谢专科的交代保证能量摄入，生病期间以稳定代谢为先。宝秀兰医疗不用食物做训练奖励，训练区提供的点心一律按代谢科的饮食方案执行——这个病的特殊配方与蛋白限制不能靠治疗师临时判断。内容上一岁以内走早期综合训练，此后运动训练、言语与认知训练、喂养与进食训练、行为支持按评估结果排。
患者组织与家庭支持
- MSUD Family Support Group枫糖尿症家庭支持组织，提供饮食管理与家庭照护的资料。
- 全国罕见病诊疗协作网[5],[6]国家卫生健康委公布的成员医院名单，北京地区的牵头医院是北京协和医院；2024 年协作网已扩至 419 家医院。
- 中国罕见病联盟[7]2018 年 10 月成立，由北京协和医院等发起。
- 蔻德罕见病中心[8]2013 年成立的罕见病领域公益组织，可协助家庭对接病友社群与援助信息。
患者组织提供的是信息与家庭互助，不替代医疗意见；本院与上述组织没有合作关系，列出是为方便家长自行联系。
本院服务
罕见病儿童确诊之后的长期康复训练，本院承接。北京宝秀兰爱儿门诊部是经北京市大兴区卫生健康委员会执业登记的综合门诊部，诊疗科目含儿科与康复医学科：8 个训练项目覆盖运动、作业、言语认知、感觉统合、行为矫正、融合教育、早期综合与小儿推拿，30 位教学人员分 6 个方向，由医生评估后制定方案，按孩子当前的功能与所处分期定训练目标，每个阶段复评一次。确诊之前的一段本院同样承担：在发育评估中识别需要进一步查病因的孩子，并告知转诊方向。基因检测、确诊、药物治疗与手术不在本院的诊疗科目内，由全国罕见病诊疗协作网的成员医院完成，训练方案与经治医院的意见衔接。
初评需携带：
- 出生记录：出生证、出院小结（含胎龄、出生体重、Apgar 评分）
- 已有的诊断资料：基因检测报告、影像与化验单、专科病历与出院记录
- 既往做过的发育评估与康复记录
- 正在使用的药物、特殊配方、矫形器或辅具
- 家长录的视频：孩子平时的姿势、动作、发音与互动，比诊室里的十分钟更有代表性
相关的诊疗领域：高危儿 / 早产儿早期干预、全面发育落后、喂养困难 / 营养咨询、心理行为发育评估。
关于枫糖尿症
孩子的尿有股甜味，是这个病吗？
枫糖气味是本病的特征之一，经典型患儿生后 12 小时在耵聍中就能闻到。但气味本身不能确诊，也不是每个孩子都明显。新生儿出现喂养困难、嗜睡、呕吐或惊厥时，要查血浆氨基酸谱与尿有机酸。
新生儿筛查阳性，接下来做什么？
筛查是初筛，阳性要进一步做血浆氨基酸分析（看亮氨酸、异亮氨酸、别异亮氨酸与缬氨酸）、尿有机酸分析与基因检测。确诊后立即开始饮食治疗，并做维生素 B1 负荷试验。整个过程由代谢专科负责。
阅读全文为什么感冒发烧特别危险？
感染、手术、禁食这些情况会让身体分解自身蛋白质，支链氨基酸在短时间内迅速升高，诱发急性代谢危象。所以本病的家庭需要一份「生病时方案」：一发热或吃不下就联系代谢专科，按方案保证能量、必要时住院。
需要一辈子吃特殊奶粉吗？
饮食治疗是长期的：以不含亮氨酸、异亮氨酸、缬氨酸的特殊配方为基础，再按血液监测结果给定量的天然蛋白质。异亮氨酸与缬氨酸是必需氨基酸，不能一味限制。具体方案与调整由代谢专科和营养师负责。
孩子已经有发育落后了，还能做康复吗？
可以，而且需要。康复针对的是已经出现的运动、语言与认知落后，以及危象后遗留的功能障碍。安排训练时要与代谢管理配合：避开饥饿与感染期，训练前后保证能量摄入。
阅读全文罕见病的孩子，康复训练能在宝秀兰做吗？确诊和开药呢？
康复训练可以，这正是本院承接的部分：8 个训练项目、30 位教学人员，运动、作业、言语认知、感觉统合、行为矫正、融合教育与家庭指导都能排，由医生评估后定方案、按孩子所处的分期定目标。基因检测、确诊与药物治疗不在本院的诊疗科目内，由全国罕见病诊疗协作网的成员医院完成；本院在评估中发现线索时告知转诊方向，确诊后与经治医院衔接。
阅读全文怀疑孩子有问题，第一步该做什么？
先做一次系统的发育评估，把孩子当前的运动、语言、认知、社交水平量出来，并对照病史与体格检查判断是单纯发育落后还是需要查病因。评估结果提示需要进一步检查时，医生会告知去哪一类科室。带上出生记录、既往检查报告和孩子平时活动的视频。
阅读全文确诊之后，训练是怎么安排的？
北京宝秀兰爱儿门诊部位于北京市大兴区景明路 16 号院（燕保高米店家园）2 号楼，周一至周日 09:00–18:00，电话 400-0066-650。先由医生看孩子、治疗师做标准化评估，再按孩子当前的功能、所处分期与确诊医院的意见排项目与频次；每个阶段复评一次，方案随进展调整。
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- 新生儿足跟血滤纸片：采集的血斑用于苯丙酮尿症等疾病的筛查检测．U.S. Air Force photo/Staff Sgt Eric T. Sheler．公有领域．维基共享资源文件页 原始出处：USAF Photographic Archives ( image permalink )
参考文献与出处
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- 国家卫生健康委员会, 科学技术部, 工业和信息化部, 国家药品监督管理局, 国家中医药管理局, 中央军委后勤保障部卫生局. 关于公布第二批罕见病目录的通知（国卫医政发〔2023〕26 号）[S]. 中华人民共和国工业和信息化部, 2023. (访问于 2026-09-10). 收录 86 种罕见病。
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