尼曼匹克病：肝脾大、发育倒退与眼球运动异常Niemann-Pick disease
尼曼匹克病是一组常染色体隐性遗传、多系统受累的溶酶体贮积病。A/B 型由 SMPD1 变异引起酸性鞘磷脂酶缺乏，鞘磷脂在单核-吞噬细胞系统与脑组织贮积；C 型由 NPC1 或 NPC2 变异引起胆固醇转运障碍，游离胆固醇在溶酶体内贮积。A 型婴儿期起病、进展快；B 型以肝脾大与肺部病变为主、多数没有明显神经系统受累；C 型可以在任何年龄起病，儿童期以肝脾大、共济失调、肌张力障碍与惊厥为主，垂直型核上性凝视麻痹是它的特征性表现。
尼曼匹克病概述
本病也称鞘磷脂胆固醇脂沉积症。按临床表现与致病基因分为 A/B 型与 C 型两大类：A/B 型即酸性鞘磷脂酶缺乏症，C 型是胆固醇转运障碍。[3]
C 型现在更多按基因命名为 C1 型与 C2 型，因为这两个名字与致病基因 NPC1、NPC2 对应。[4]
| 国家目录 | 《第一批罕见病目录》第 82 项：尼曼匹克病[1] |
|---|---|
| 致病基因 | SMPD1（A/B 型）、NPC1 与 NPC2（C 型），位于 11p15.4-p15.1、18q11-q12、14q24.3，编码酸性鞘磷脂酶（SMPD1）；溶酶体胆固醇转运蛋白 NPC1 与 NPC2[3] |
| 遗传方式 | 常染色体隐性遗传 |
| OMIM | 257200（A 型）、607616（B 型）、257220（C1 型）、607625（C2 型） |
| ICD-10 | E75.2（其他鞘脂类沉积症） |
| MeSH | D009542 |
| 别名 | 鞘磷脂胆固醇脂沉积症、尼曼-匹克病、NPD、酸性鞘磷脂酶缺乏症、C 型尼曼匹克病、Niemann-Pick 病 |
| 权威条目 | OMIM 257220（C1 型）GeneReviews：尼曼匹克病 C 型GeneReviews：酸性鞘磷脂酶缺乏症MedlinePlus：尼曼匹克病Wikidata Q1419931 |
早期识别信号
三型的开场完全不同。A 型是「肚子大起来 + 很快倒退」，B 型是「肝脾大但神经系统还好」，C 型最容易被漏掉——新生儿期的黄疸、婴儿期的低张、儿童期的走路不稳与眼球运动异常，跨度很大。[3]
- A 型·新生儿至婴儿期最早出现的是腹部膨隆、肝脾增大；随即出现智力与运动发育落后、肌张力低下。约半数可见眼底樱桃红斑。间质性肺部病变导致反复呼吸道感染与低氧血症。[3]
- A 型·1 岁以后运动与智力发育明显倒退，最终进展为痉挛强直状态；多数患儿 3 岁前死亡。[3]
- B 型·各年龄多因肝脾大被发现，多数没有明显的中枢神经系统受累；病情进行性发展，出现肝功能异常、脾功能亢进，之后缓慢出现间质性肺病、骨质疏松与高脂血症。约三分之一有眼底樱桃红斑。[3]
- C 型·新生儿期腹水、严重肝脏病变、病理性黄疸、肺间质病变，可致呼吸功能衰竭。[3]
- C 型·婴儿期胆汁淤积性肝病，可伴或不伴呼吸衰竭；持续的肌张力低下与运动发育延迟。[3]
- C 型·儿童期肝脾大（以脾大为主）、缓慢进展的共济失调、肌张力障碍、构音障碍、痴笑猝倒与惊厥；学习能力下降。[3]
- C 型·特征性表现垂直型核上性凝视麻痹：几乎见于所有青少年患者与大部分成人患者。多数先出现眼球垂直运动障碍，之后是水平运动障碍——家长能看到的是孩子看上下方向时头要跟着转。[3]
上述首发表现各有一页，写明更常见的原因是什么、什么情况需要排查病因：肌张力低下、发育倒退、全面发育迟缓、癫痫发作、共济失调。
病因与遗传
A/B 型：SMPD1 编码酸性鞘磷脂酶，酶缺乏使底物鞘磷脂在肝、脾、骨髓等单核-吞噬细胞系统与脑组织内贮积。[3]
C 型：NPC1 与 NPC2 编码溶酶体内的胆固醇转运蛋白，变异后游离胆固醇不能从溶酶体运出，在细胞内贮积并影响糖脂代谢。[3]
贮积部位决定了表现：肝脾大来自网状内皮系统的贮积，神经系统症状来自脑内的贮积，间质性肺病来自肺内的贮积。[3]
再发风险
分型与病程
按致病基因与临床表现分为 A/B 型与 C 型。下表按儿科最常遇到的顺序排列。
| 分型／分期 | 起病 | 特征 |
|---|---|---|
| A 型（酸性鞘磷脂酶缺乏） | 新生儿至婴儿期 | 肝脾大、发育落后、1 岁后明显倒退，进展为痉挛强直。约半数有眼底樱桃红斑；多数 3 岁前死亡[3] |
| B 型（酸性鞘磷脂酶缺乏） | 各年龄 | 肝脾大、脾功能亢进、间质性肺病、高脂血症；多数无明显神经系统受累。少数起病早的可出现进行性神经系统症状[3] |
| C 型·围产期与婴儿型 | 新生儿至婴儿期 | 腹水、胆汁淤积性黄疸、肝脾大、肌张力低下、运动发育延迟。部分新生儿期即因肝衰竭或呼吸衰竭起病[3] |
| C 型·儿童型 | 儿童期 | 脾大、共济失调、肌张力障碍、构音障碍、痴笑猝倒、惊厥与学习困难。垂直型核上性凝视麻痹是重要线索[3] |
| C 型·青少年与成人型 | 青少年以后 | 认知减退、精神症状（抑郁、双相障碍、精神分裂样表现）、共济失调。肝脾大不明显，容易被当作精神疾病[3] |
患病率与人群
诊断路径
A/B 型靠酸性鞘磷脂酶活性与 SMPD1 基因检测；C 型靠成纤维细胞 Filipin 染色与 NPC1／NPC2 基因检测。骨髓涂片见到尼曼匹克细胞而酶活性正常的患者，要做 NPC1 与 NPC2 基因分析。
- 临床怀疑[3]A 型：婴幼儿肝脾大 + 间质性肺病 + 眼底樱桃红斑 + 发育迟缓。B 型：肝脾大伴肝功能异常、血小板减少、间质性肺病、血脂异常。C 型：新生儿腹水或病理性黄疸、婴儿持续低张、婴幼儿不明原因肝脾大、儿童期垂直性凝视麻痹或共济失调、青少年期认知与精神症状。
- 常规检查[3]血常规（脾亢可致血小板减少甚至全血细胞减少）、肝功能、血脂；肝脾超声或 CT；肺部高分辨率 CT 看小叶间隔增厚与磨玻璃影。
- 酶活性检测[3]外周血淋巴细胞或皮肤成纤维细胞的酸性鞘磷脂酶活性低于正常下限的 30% 可确诊 A/B 型。C 型患者的这项酶活性正常。
- Filipin 染色[3]C 型的确诊方法之一：成纤维细胞用 Filipin 与游离胆固醇结合，荧光显微镜下可见核周溶酶体强荧光；80% 以上的 C 型病例可见这种典型表现。
- 基因检测[3]SMPD1 检出两个等位基因的致病变异可确诊 A/B 型；NPC1 或 NPC2 检出两个等位基因的致病变异可确诊 C 型。临床高度怀疑 C 型时，即使 Filipin 染色阴性也应做基因分析。
- 骨髓与组织检查[3]骨髓、脾、肝、肺或淋巴结可见富含脂质的泡沫细胞（尼曼匹克细胞）；发现泡沫细胞提示本病，但阴性不能排除。
- 发育与功能评估[3]运动、言语、认知与生活自理能力的基线评估与定期复评；C 型还要定期做神经心理、眼科、听力与吞咽功能评估。本院承担发育评估这一部分。
酶活性、Filipin 染色与基因检测由代谢专科完成。宝秀兰医疗做发育与功能评估，并在复评时留意三个信号：孩子「看上下方向时要转头」、走路突然变不稳、情绪激动时突然跌倒。这三件事都要及时告诉神经科医生，它们是病情变化的标志，不是孩子调皮或不小心。发育用宝秀兰儿童神经发育综合评估系统连续评，把倒退的时间点记录下来。
鉴别诊断
| 易混淆的诊断 | 鉴别要点 |
|---|---|
| 戈谢病 | 同为溶酶体贮积病，也以肝脾大、血小板减少与骨髓泡沫细胞为特点。鉴别主要靠白细胞中的酸性鞘磷脂酶与葡萄糖脑苷脂酶活性检测。[3] |
| Tay-Sachs 病等神经节苷脂贮积症 | 眼底樱桃红斑在两者都可见。神经节苷脂贮积症没有肝脾大（GM1 型可有），靠己糖胺酶或 β-半乳糖苷酶活性与基因检测区分。[3] |
| 肝豆状核变性 | 儿童期都可以出现肝病加运动障碍。肝豆状核变性查血清铜蓝蛋白、24 小时尿铜与角膜 K-F 环；本病看脾大、垂直性凝视麻痹与骨髓泡沫细胞。[3] |
| 线粒体脑肌病 | 线粒体病列在 C 型儿童患者的鉴别清单里：两者都可有共济失调、发育倒退与多系统受累。线粒体病常有乳酸升高与特征性影像，本病看脾大与凝视麻痹。[3] |
| 神经元蜡样脂褐质沉积症 | 同样是儿童期的进行性倒退伴癫痫。那个病以视力丧失突出，靠酶活性与基因检测区分；本病有肝脾大与眼球运动障碍。[3] |
| 全面发育迟缓 | 发育迟缓本身不特异。合并肝脾大、血小板减少、反复肺部感染或眼球运动异常时，要按贮积病方向查一步。[3] |
治疗现状
以对症与支持治疗为主。C 型有国内获批的药物；A/B 型的酶替代治疗国内的获批与医保情况以经治医院的信息为准。
- 麦格司他胶囊 泽维可（Zavesca）[6],[7]国内说明书的适应证是「成人及儿童 C 型尼曼匹克病患者的进行性神经症状的治疗」，核准日期 2016 年 11 月 23 日；说明书注明 4 岁以下患者使用经验有限。现行《国家基本医疗保险、生育保险和工伤保险药品目录（2025 年）》将其列为协议期内谈判药品，限 C 型尼曼匹克病患者，协议期 2026 年 1 月 1 日至 2027 年 12 月 31 日。
- 国外已获批的其他药物[4]阿立莫醇（arimoclomol）在美国获批用于与麦格司他联合使用，左乙酰亮氨酸（levacetylleucine）获批单药使用。两者在国内的获批与医保情况以经治医院的信息为准。
- A/B 型的酶替代治疗[3]重组人酸性鞘磷脂酶当时处于成人患者的临床试验阶段。国内的获批与医保情况以经治医院的信息为准。
- 用药与随访药品的获批适应证、用法与医保支付条件会随时间变动，以药品说明书、经治医院的意见和当期公布的国家医保药品目录为准。本院不开展药物治疗，也不提供用药建议。
对症与并发症管理
康复与长期管理
康复的重点随分型而变：A 型与 C 型婴幼儿以维持功能、保证喂养安全为主；C 型儿童期以平衡、步态与构音的训练，以及跌倒与呛咳的预防为主。
- 运动与平衡训练[3]针对共济失调与肌张力障碍安排训练，重点是安全转移、跌倒预防与关节活动度的维持；按需配助行辅具与矫形器。运动训练
- 吞咽与喂养[3]吞咽评估与安全进食指导，调整食物性状、体位与速度，减少误吸；进食量不足时与营养科讨论管饲。言语认知训练
- 言语与沟通[3]构音障碍按评估结果训练，能力下降时引入替代沟通方式。言语认知训练
- 作业治疗与生活自理[3]精细动作与日常活动训练、辅具与环境改造，尽量延长自理时间。作业训练
- 早期综合训练[3]婴幼儿期按发育评估结果安排综合训练，兼顾喂养、呼吸道管理与家庭照护指导。早期综合训练
训练目标随病程调整。共济失调明显之后，运动与平衡训练的重点从提高转为防跌倒与环境改造；痴笑猝倒的孩子要避开高处器械与硬地面，训练中有人在旁。吞咽与喂养、言语与沟通走言语认知训练，作业治疗做生活自理，一岁以内走早期综合训练。宝秀兰医疗不开展麦格司他等药物治疗，用药与剂量由经治医院负责。
患者组织与家庭支持
- 国际尼曼匹克病联盟（INPDA）尼曼匹克病家庭组织的国际联盟，提供各国患者组织的联系方式。
- 全国罕见病诊疗协作网[8],[9]国家卫生健康委公布的成员医院名单，北京地区的牵头医院是北京协和医院；2024 年协作网已扩至 419 家医院。
- 中国罕见病联盟[10]2018 年 10 月成立，由北京协和医院等发起。
- 蔻德罕见病中心[11]2013 年成立的罕见病领域公益组织，可协助家庭对接病友社群与援助信息。
患者组织提供的是信息与家庭互助，不替代医疗意见；本院与上述组织没有合作关系，列出是为方便家长自行联系。
本院服务
罕见病儿童确诊之后的长期康复训练，本院承接。北京宝秀兰爱儿门诊部是经北京市大兴区卫生健康委员会执业登记的综合门诊部，诊疗科目含儿科与康复医学科：8 个训练项目覆盖运动、作业、言语认知、感觉统合、行为矫正、融合教育、早期综合与小儿推拿，30 位教学人员分 6 个方向，由医生评估后制定方案，按孩子当前的功能与所处分期定训练目标，每个阶段复评一次。确诊之前的一段本院同样承担：在发育评估中识别需要进一步查病因的孩子，并告知转诊方向。基因检测、确诊、药物治疗与手术不在本院的诊疗科目内，由全国罕见病诊疗协作网的成员医院完成，训练方案与经治医院的意见衔接。
初评需携带：
- 出生记录：出生证、出院小结（含胎龄、出生体重、Apgar 评分）
- 已有的诊断资料：基因检测报告、影像与化验单、专科病历与出院记录
- 既往做过的发育评估与康复记录
- 正在使用的药物、特殊配方、矫形器或辅具
- 家长录的视频：孩子平时的姿势、动作、发音与互动，比诊室里的十分钟更有代表性
相关的诊疗领域：脑瘫患儿康复干预、全面发育落后、喂养困难 / 营养咨询、心理行为发育评估。
关于尼曼匹克病
孩子肚子大、查出肝脾肿大，还要查什么？
肝脾大合并发育落后、反复肺部感染、血小板减少或眼底樱桃红斑时，要按溶酶体贮积病方向查：酸性鞘磷脂酶活性、骨髓涂片找泡沫细胞，以及 SMPD1、NPC1、NPC2 基因检测。骨髓见到泡沫细胞但酶活性正常的，指南建议做 NPC1 与 NPC2 基因分析。
「眼睛不往下看、看东西要转头」是怎么回事？
这可能是垂直型核上性凝视麻痹，是 C 型尼曼匹克病的特征性表现，几乎见于所有青少年患者。孩子出现这种情况，尤其同时有脾大、走路不稳或学习能力下降时，要尽快到儿童神经科就诊。
孩子一大笑就瘫软倒地，是癫痫吗？
这叫痴笑猝倒，是情绪诱发的肌张力突然丧失，在 C 型尼曼匹克病中可以见到，与典型的癫痫发作不同。需要由神经科医生鉴别，并结合脾大、共济失调、凝视麻痹等表现判断。
国内有药可用吗？医保能报吗？
C 型有麦格司他胶囊，国内说明书的适应证是成人及儿童 C 型尼曼匹克病患者进行性神经症状的治疗，核准日期为 2016 年 11 月。它列入了 2025 年版国家医保药品目录的协议期内谈判药品，限 C 型尼曼匹克病患者，协议期到 2027 年 12 月 31 日。具体用药由经治医生决定。
下一胎还会得吗？
本病是常染色体隐性遗传，父母再次生育的再发风险是 25%，男女机会相同。先证者的致病变异明确后，可以做产前诊断或胚胎植入前遗传学检测；建议为所有患者及家庭成员提供遗传咨询。
罕见病的孩子，康复训练能在宝秀兰做吗？确诊和开药呢？
康复训练可以，这正是本院承接的部分：8 个训练项目、30 位教学人员，运动、作业、言语认知、感觉统合、行为矫正、融合教育与家庭指导都能排，由医生评估后定方案、按孩子所处的分期定目标。基因检测、确诊与药物治疗不在本院的诊疗科目内，由全国罕见病诊疗协作网的成员医院完成；本院在评估中发现线索时告知转诊方向，确诊后与经治医院衔接。
阅读全文怀疑孩子有问题，第一步该做什么？
先做一次系统的发育评估，把孩子当前的运动、语言、认知、社交水平量出来，并对照病史与体格检查判断是单纯发育落后还是需要查病因。评估结果提示需要进一步检查时，医生会告知去哪一类科室。带上出生记录、既往检查报告和孩子平时活动的视频。
阅读全文确诊之后，训练是怎么安排的？
北京宝秀兰爱儿门诊部位于北京市大兴区景明路 16 号院（燕保高米店家园）2 号楼，周一至周日 09:00–18:00，电话 400-0066-650。先由医生看孩子、治疗师做标准化评估，再按孩子当前的功能、所处分期与确诊医院的意见排项目与频次；每个阶段复评一次，方案随进展调整。
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参考文献与出处
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- 国家卫生健康委员会, 科学技术部, 工业和信息化部, 国家药品监督管理局, 国家中医药管理局, 中央军委后勤保障部卫生局. 关于公布第二批罕见病目录的通知（国卫医政发〔2023〕26 号）[S]. 中华人民共和国工业和信息化部, 2023. (访问于 2026-09-10). 收录 86 种罕见病。
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- 国家医疗保障局、人力资源社会保障部. 国家基本医疗保险、生育保险和工伤保险药品目录（2025 年）[S]. 国家医疗保障局, 2025. (访问于 2026-09-12). 2026 年 1 月 1 日起执行。
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- 国家卫生健康委员会. 国务院政策例行吹风会：介绍罕见病防治与保障工作有关情况[EB/OL]. 中国政府网, 2024. (访问于 2026-09-10). 全国罕见病诊疗协作网 2024 年扩至 419 家医院。
- 中国罕见病联盟. 联盟简介[EB/OL]. 中国罕见病联盟, 2018. (访问于 2026-09-10). 2018 年 10 月成立，北京协和医院等发起。
- 蔻德罕见病中心. 关于我们[EB/OL]. 蔻德罕见病中心（CORD）, 2013. (访问于 2026-09-10). 2013 年成立的罕见病领域公益组织，原名罕见病发展中心。
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