Smith-Magenis 综合征：白天嗜睡、夜间易醒，源于昼夜节律颠倒Smith-Magenis syndrome
Smith-Magenis 综合征由 17 号染色体 17p11.2 区域的微缺失（通常约 3.7 Mb，含 RAI1 基因）或 RAI1 基因本身的变异引起。它影响多个系统，但真正定义这个病的是睡眠：患者体内褪黑素的分泌节律是倒过来的——白天分泌、夜里不分泌。家长最先注意到的通常是婴儿期的松软和喂养困难，以及此后贯穿始终、极其突出的睡眠问题。
Smith-Magenis 综合征概述
病名来自两位在 1986 年描述这个病的研究者。中文里的译名很不统一，「史密斯-马吉利综合征」相对常见，学术期刊则多半直接写英文原名不译。[3]
很多家庭是拿着基因检测报告来搜的，报告上写的往往不是病名而是「17p11.2 缺失」这个位置记号。这两个说法指的是同一件事。[4]
| 国家目录 | 未列入《第一批罕见病目录》与《第二批罕见病目录》[1],[2]。这不影响诊断，也不影响康复训练；影响的是罕见病相关的用药与保障政策——那些政策以目录为准，本病不适用 |
|---|---|
| 致病基因 | RAI1（17p11.2 区域缺失或基因本身变异），编码视黄酸诱导蛋白 1（RAI1）[3],[4] |
| 遗传方式 | 多数为新发变异 |
| OMIM | 182290 |
| ORPHAcode | 819 |
| MeSH | D058496 |
| 别名 | 史密斯-马吉利综合征、SMS、17p11.2 缺失综合征 |
| 权威条目 | Orphanet ORPHA:819OMIM 182290GeneReviewsMedlinePlus GeneticsWikidata Q2295338 |
早期识别信号
睡眠问题在 6 月龄可能就已经存在了，只是家长通常要到 12 至 18 月龄才意识到「这不正常」。[3]
- 婴儿期几乎所有患儿都有肌张力低下，八成四伴反射减弱。[3]
- 婴儿期喂养困难导致体重增长不良，伴明显的口腔运动功能障碍。[3]
- 约 6 月龄起已经有睡眠片段化、总睡眠时间减少的记录——但这个阶段家长通常还没把它当成问题。[3]
- 12 至 18 月龄睡眠问题被家长明确察觉：入睡困难、夜间与清晨反复醒来、白天过度嗜睡。[3]
- 约 18 月龄起撞头等自伤的苗头开始出现。[3]
- 2 至 3 岁表达性语言明显落后于理解能力——孩子听得懂，说不出。[3]
- 2 岁以后自伤行为明显增多：自我啃咬 77%、自我击打 71%、抠皮肤 65%。[3]
- 婴幼儿期反复中耳炎（每年三次以上），超过 79% 的患儿有听力下降的记录。[3]
可通过以下症状与体征页面，了解常见原因、评估要点及就诊建议：肌张力低下、语言发育迟缓、喂养困难、全面发育迟缓、身材矮小、日间嗜睡与睡眠节律紊乱。
病因与遗传
17p11.2 这段染色体上有一个 RAI1 基因，它编码的蛋白负责调节其他基因在什么时候、什么组织里开或关。这一整段缺失，或者 RAI1 本身出问题，一系列下游基因的表达就失衡了。[4]
受影响的包括颅面骨骼发育、神经系统发育，以及调控昼夜节律的系统——这就是褪黑素节律倒转的由来。[4],[3]
两种机制的后果不完全一样。整段缺失（连带丢掉 RAI1 以外的基因）的患者认知障碍更重、更常见身材矮小；只是 RAI1 点突变的患者通常没有矮小。这说明这段区域里别的基因也在起作用。[3]
再发风险
分型与病程
不按年龄分期，按分子机制分两个亚型。两型的表现差别不小，确诊后要问清是哪一型。
| 分型／分期 | 起病 | 特征 |
|---|---|---|
| 17p11.2 区域缺失型 | 出生即存在 | 染色体微阵列检出约 80% 至 90%。认知障碍更重，常见身材矮小。拔甲癖与塞异物癖的比例约 40%。[3] |
| RAI1 基因点突变型 | 出生即存在 | 测序分析检出约 10% 至 20%。认知障碍相对较轻，通常没有身材矮小，但肥胖风险更高。拔甲癖与塞异物癖的比例高达 90%。[3] |
患病率与人群
诊断路径
检出率很高，两步基本能定。关键还是先想到——把「睡颠倒」和「发育落后」联系起来。
- 临床怀疑[3]发育迟缓、婴儿期肌张力低下、身材矮小、特殊面容，加上突出的睡眠障碍与自伤行为。
- 染色体微阵列分析[3]检测 17p11.2 区域有没有缺失，检出率约 80% 至 90%。
- RAI1 基因测序[3]微阵列阴性但临床高度怀疑时做，检出率约 10% 至 20%。
- 确诊[3]检出 17p11.2 杂合缺失（含 RAI1）或 RAI1 杂合致病变异，结合临床表现确诊。
- 家系验证与睡眠评估[3]给父母做相应检测评估再发风险；同时记录孩子的作息、夜醒次数与白天嗜睡情况，作为干预的基线。后一项本院承担。
染色体微阵列与 RAI1 测序由遗传科完成。这个病的评估有一个其他疾病没有的前提：孩子的睡眠昼夜颠倒，白天困倦、夜间清醒，在最困倦的时段评估所得的结果不能代表他的真实水平。宝秀兰把评估安排在家长反映孩子状态最好的时段，并在报告中注明当天的睡眠情况。发育用宝秀兰儿童神经发育综合评估系统，行为用 Conners 父母症状问卷与孤独症行为量表补充家长观察。
鉴别诊断与病因评估
以下列出表现可能相近、需要鉴别或进一步评估病因的情况。部分临床诊断可与本病同时存在，具体判断应结合病史、体格检查及相关检查结果。
| 相关诊断或表现 | 评估线索 |
|---|---|
| Prader-Willi 综合征 | 两者重叠的地方很多：婴儿期肌张力低下、嗜睡、早期生长异常、儿童期肥胖、斜视、行为问题（发脾气、孤独症样表现、多动、焦虑）与睡眠障碍。靠甲基化检测与染色体微阵列区分。[3] |
| 孤独症谱系障碍 | 孤独症相关表现可与本病同时存在。明显睡眠节律紊乱、白天嗜睡以及特定自伤行为，可提示进一步评估 Smith-Magenis 综合征，不能仅凭这些行为确诊。[3] |
| 22q11.2 缺失综合征 | 同样有发育迟缓与孤独症样表现，靠染色体微阵列区分缺失的区域。[3] |
| Kleefstra 综合征与其他智力障碍综合征 | CHD2 相关疾病、IQSEC2 相关智力障碍等都有重叠表现，最终靠基因检测区分。[3] |
治疗现状
这个病有一件事在罕见病里少见：有一个专门针对它的药获批了，针对的正是睡眠。
- 他司美琼 tasimelteon，商品名 HETLIOZ[6],[3]美国食品药品监督管理局于 2020 年 12 月 1 日批准补充适应证，用于 Smith-Magenis 综合征相关的夜间睡眠紊乱。国内的获批与医保情况请以经治医院的信息为准。
- 褪黑素[3]它在美国按膳食补充剂管理，没有作为药品获批用于本病的适应证；国内的获批与医保情况以经治医院的信息为准。
- 用药与随访药品的获批适应证、用法与医保支付条件会随时间变动，具体以药品说明书、经治医院的意见和当期公布的国家医保药品目录为准。本院不开展药物治疗，也不提供用药建议。
对症与并发症管理
康复与长期管理
本院在这个病里最能承担的是行为方面的训练。孩子白天始终困倦，不是懒也不是没睡够，是体内的节律本身倒了——训练时间怎么排，要跟着这个事实走。
- 行为矫正[3]这是本病的核心训练。按功能行为评估处理自伤、撞头与发脾气，重点在找出行为背后的功能并给出替代方式。要在行为刚出现时就介入。行为矫正训练
- 言语认知训练[3]孩子的理解好于表达，训练重点放在提高「说」的能力上，同时在还说不出的阶段给替代沟通的方式。言语认知训练
- 喂养与口肌训练[3]婴儿期喂养困难伴口腔运动功能障碍，需要专门介入。作业训练
- 早期综合训练[3]婴儿期肌张力低下与发育落后，按当前功能水平安排早期干预。早期综合训练
排课时间要考虑孩子的睡眠状况——夜间没有睡好的孩子，白天的参与度与情绪调节能力都会下降，勉强安排在最困倦的时段是浪费。自伤行为在两岁后可能加重，设计脱敏或消退类的行为程序时要有处理自伤经验的人在场并做好防护，不宜由不熟悉的人单独实施。训练内容方面，行为矫正是宝秀兰在这个病上的重点，同时以言语认知训练针对语言、以作业训练针对喂养与口肌，婴儿期安排早期综合训练。褪黑素与其他药物由经治医院负责。
对应的训练项目：早期综合训练、言语认知训练、行为矫正训练、作业训练。
相关的康复方法：
- 问题行为的功能评估与正向行为支持（PBS）：行为矫正是该病的核心训练：按功能性行为评估处理自伤、撞头与发脾气，确定行为背后的功能并提供替代方式，在行为出现之初即介入。
- 应用行为分析（ABA）：行为矫正训练的主要方法
- S-S 法：言语认知训练的主要方法
- 高危儿早期干预：早期综合训练的主要方法
患者组织与家庭支持
- 全国罕见病诊疗协作网[9],[10]国家卫生健康委公布的成员医院名单。国家级牵头医院为北京协和医院；2024 年协作网已扩至 419 家医院。
- 中国罕见病联盟[11]2018 年 10 月成立，由北京协和医院等单位发起。
- 蔻德罕见病中心[12]2013 年成立的罕见病领域公益组织，可协助家庭对接病友社群、获取援助信息。
患者组织提供的是信息与家庭互助，不替代医疗意见；本院与上述组织没有合作关系，列出它们，是为了方便家长自行联系。
本院服务
Smith-Magenis 综合征的孩子在本院可以接受发育评估、康复训练与家庭指导：医师评估后，按孩子当前的功能与疾病阶段确定训练目标，并分阶段复评；康复方案与经治医院的诊疗意见衔接。Smith-Magenis 综合征的基因检测、确诊、专项药物治疗与手术不在本院开展，由专科医院或全国罕见病诊疗协作网成员医院完成。完整的承接范围与转诊路径见儿童罕见病总览。
初评需携带：
- 出生记录：出生证、出院小结，以及胎龄、出生体重、Apgar 评分等资料
- 既往诊断资料：基因检测报告、影像与化验结果、专科病历及出院记录
- 既往发育评估报告与康复记录
- 正在使用的药物、特殊配方、矫形器或辅具的相关资料
- 日常活动视频：记录儿童的姿势、动作、发音与互动表现，供评估时参考
相关的诊疗领域：孤独症谱系障碍（自闭症）、全面发育迟缓、语言发育迟缓与构音障碍、注意缺陷多动障碍（多动症）。
关于Smith-Magenis 综合征
孩子晚上总睡不好、白天怎么都困，跟这个病有关吗？
有关，而且这是本病最核心的一条。褪黑素昼夜节律倒转（白天分泌、夜里不分泌）是本病近乎诊断特征性的表现，在做过相关检测的患者里超过九成有这个记录。表现就是入睡困难、夜里和清晨反复醒、白天过度嗜睡。
孩子总咬自己、抠皮肤、往耳朵鼻子里塞东西，是怎么回事？
这些是本病比较特有的自伤行为，两岁以后在大多数患者身上出现。数字是自我啃咬 77%、自我击打 71%、抠皮肤 65%，拔指甲与往身体孔道里塞异物这两种在 RAI1 点突变型里可达 90%。不是孩子调皮，需要专门的行为干预。
有没有药能改善睡眠？
美国食品药品监督管理局已于 2020 年 12 月 1 日批准他司美琼用于本病相关的夜间睡眠紊乱；褪黑素也是选项之一。国内的获批与医保情况请以经治医院的信息为准。
孩子听得懂，就是不说话，这是智力问题吗？
不完全是。本病的特点是表达性语言明显落后于理解能力——孩子听得懂的比说得出的多。所以训练要着重提高「说」的能力，同时在还说不出的阶段给替代沟通的方式，不要让孩子因为表达不出而用行为来沟通。
了解详情来做训练，时间怎么排比较好？
要看孩子夜里睡得怎么样。夜里没睡好的孩子，白天的参与度与情绪调节能力都会下降，排在最困的时段是浪费。建议家长把一周的作息与夜醒情况记下来带给评估的医生。
图片来源与许可
参考文献与出处
- 国家卫生健康委员会, 科学技术部, 工业和信息化部, 国家药品监督管理局, 国家中医药管理局. 关于公布第一批罕见病目录的通知（国卫医发〔2018〕10 号）[S]. 中国政府网, 2018. (访问于 2026-09-10). 收录 121 种罕见病。
- 国家卫生健康委员会, 科学技术部, 工业和信息化部, 国家药品监督管理局, 国家中医药管理局, 中央军委后勤保障部卫生局. 关于公布第二批罕见病目录的通知（国卫医政发〔2023〕26 号）[S]. 中华人民共和国工业和信息化部, 2023. (访问于 2026-09-10). 收录 86 种罕见病。
- Smith A C M, Boyd K E, Brennan C, 等. Smith-Magenis Syndrome[EB/OL]. GeneReviews®, University of Washington, Seattle, 2026. (访问于 2026-09-10).
- MedlinePlus Genetics. Smith-Magenis syndrome[EB/OL]. 美国国立医学图书馆, 2026. (访问于 2026-09-10).
- Orphanet. Smith-Magenis 综合征（ORPHA:819）[EB/OL]. Orphanet, 2026. (访问于 2026-09-10).
- U.S. Food and Drug Administration. HETLIOZ（tasimelteon）· Drugs@FDA 药品档案（申请号 205677）[S]. 美国食品药品监督管理局, 2020. (访问于 2026-09-10). 2020 年 12 月 1 日批准补充适应证：Smith-Magenis 综合征相关的夜间睡眠紊乱。
- U.S. Food and Drug Administration. Class 1 Device Recall Vail 500 Enclosed Bed System[EB/OL]. 美国食品药品监督管理局医疗器械召回数据库, 2005. (访问于 2026-10-07).
- Agar G, Bissell S, Wilde L, 等. Caregivers' experience of sleep management in Smith-Magenis syndrome: a mixed-methods study[J]. Orphanet Journal of Rare Diseases, 2022, 17(1): 35. DOI: 10.1186/s13023-021-02159-8.
- 国家卫生健康委员会办公厅. 关于建立全国罕见病诊疗协作网的通知（国卫办医函〔2019〕157 号）[S]. 中国政府网, 2019. (访问于 2026-09-10). 首批 324 家医院：国家级牵头医院 1 家（北京协和医院）、省级牵头医院 32 家、成员医院 291 家；北京市共 15 家，其中成员医院 13 家。
- 新华社. 诊疗水平再提升！全国罕见病诊疗协作网医院达 419 家[EB/OL]. 中国政府网, 2024. (访问于 2026-10-07). 2024 年 10 月 19 日报道：全国罕见病诊疗协作网医院总数达到 419 家，涵盖全国所有省份。
- 中国罕见病联盟. 联盟简介[EB/OL]. 中国罕见病联盟, 2018. (访问于 2026-09-10). 2018 年 10 月成立，北京协和医院等发起。
- 蔻德罕见病中心. 关于我们[EB/OL]. 蔻德罕见病中心（CORD）, 2013. (访问于 2026-09-10). 2013 年成立的罕见病领域公益组织，原名罕见病发展中心。
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