Kleefstra 综合征（9q34.3 微缺失）：几乎不说话但听得懂，儿童期低张Kleefstra syndrome
Kleefstra 综合征由 9 号染色体长臂末端 9q34.3 的杂合缺失（约占一半）或 EHMT1 基因内致病变异（约占一半）引起，两者都使 EHMT1 只剩一份有功能。特征是智力障碍（多为中至重度）、孤独症样表现、儿童期肌张力低下与特殊面容；多数孩子表达性语言严重落后、几乎不说话，但语言理解好得多。约半数有先天性心脏病，肾脏、男孩生殖器畸形、癫痫、听力与视力问题也较常见；少数在青春期后出现极度淡漠或紧张症样表现。
Kleefstra 综合征概述
本病最早是在广泛开展染色体亚端粒荧光原位杂交筛查后被识别出来的，当时称为 9q 亚端粒缺失综合征（9q- 综合征）。[3]
2005 年，Kleefstra 等报告一名表现相似的女孩，她的新发平衡易位恰好打断了 9q34.3 上的 EHMT1，由此推测 EHMT1 减半是这组表现的原因。[4],[3]
2006 年，同一团队在没有缺失的患者中找到了 EHMT1 的功能缺失变异，证明 EHMT1 是 9q34.3 区段的关键基因；随着更多基因内变异被发现，OMIM 以 Kleefstra 为本病命名。[5],[3]
| 国家目录 | 未列入《第一批罕见病目录》与《第二批罕见病目录》[1],[2]。这不影响诊断与康复训练；与目录挂钩的罕见病用药与保障政策，本病目前不适用 |
|---|---|
| 致病基因 | EHMT1（9q34.3 缺失或基因内变异），编码常染色质组蛋白赖氨酸 N-甲基转移酶 1（EHMT1）[3] |
| 遗传方式 | 多数为新发变异 |
| OMIM | 610253（Kleefstra 综合征 1 型）、607001（EHMT1 基因） |
| ORPHAcode | 261494 |
| ICD-10 | Q87.8（其他特指的先天性畸形综合征，不可归类在他处者） |
| MeSH | C563043 |
| 别名 | 9q34.3 微缺失综合征、9q 亚端粒缺失综合征、9q- 综合征、EHMT1 相关疾病、KLEFS1 |
| 权威条目 | Orphanet ORPHA:261494OMIM 610253GeneReviewsMedlinePlus GeneticsWikidata Q4646476 |
早期识别信号
面容特点在婴幼儿期不一定明显，面容随年龄增长变粗糙，面中部后缩与下颌前突会持续存在。一字眉与下唇外翻是较有提示意义的两点。[3]
- 新生儿期出生体重多在正常或偏高范围；肌张力低下；可有新生儿牙；部分有气管或支气管软化、胃食管反流。[3]
- 婴儿期约半数有先天性心脏病（以房间隔、室间隔缺损为主，也可有法洛四联症、主动脉缩窄、主动脉瓣二叶畸形、肺动脉狭窄）；10% 至 30% 有膀胱输尿管反流、肾积水、肾囊肿等肾脏问题；约 30% 的男孩有尿道下裂、隐睾或小阴茎。[3],[9],[10]
- 1 至 3 岁运动发育落后，几乎都能独走，但多在 2 至 3 岁以后；表达性语言严重落后，理解相对好；远视常见，传导性或感音神经性听力损失也可早期出现。[3]
- 学龄前至学龄期孤独症谱系障碍多在儿童早期被识别；刻板动作、轻度自伤较常见；睡眠紊乱表现为夜间与清晨频繁醒来；体重逐渐增加，约半数出现肥胖；约 30% 有癫痫；可有反复严重的呼吸道感染。[3]
- 青春期以后少数出现极度、进行性的淡漠与紧张症样表现，也可出现情绪障碍与精神病性障碍；青少年期的睡眠紊乱可能是严重倒退与之后出现精神病性障碍的先兆。乳牙滞留较常见。[3]
- 全程面容：短头（部分伴小头）、前额宽、一字眉或弓形眉、眼距宽、面中部后缩、鼻短而鼻孔朝前、上唇呈弓形、下唇外翻、舌外伸与下颌相对前突。[3],[12]
可通过以下症状与体征页面，了解常见原因、评估要点及就诊建议：肌张力低下、发育倒退、粗大运动发育落后、语言发育迟缓、全面发育迟缓、癫痫发作、头围增长异常。
病因与遗传
EHMT1 编码一种组蛋白甲基转移酶。它与 EHMT2（G9a）结合成二聚体，给组蛋白 H3 第 9 位赖氨酸加上一个或两个甲基，从而关闭特定基因的表达；这种调控对正常发育，尤其是大脑发育很重要。[6],[12]
致病机制是 EHMT1 单倍剂量不足：缺失去掉了一份 EHMT1，基因内变异多数打断阅读框、使这一份不再产生蛋白，结果相同。患者细胞中可测到组蛋白 H3 第 9 位赖氨酸的二甲基化水平下降。[3],[6]
EHMT1 功能丧失决定了本病的大部分表现；缺失较大时，区段内其他基因的丢失可能带来额外的问题，这也是缺失较大的孩子畸形与呼吸问题更多的原因之一。[3],[12]
再发风险
分型与病程
下表按年龄整理每个阶段最需要关注的变化；青春期后的那一条是家长最需要提前知道的。
| 分型／分期 | 起病 | 特征 |
|---|---|---|
| 婴儿期 | 出生至 1 岁 | 肌张力低下，先天性心脏病与肾脏畸形在这一阶段筛查。缺失较大的孩子喂养、误吸与呼吸道感染问题更突出[3] |
| 幼儿期 | 1 至 3 岁 | 独走多在 2 至 3 岁以后；表达性语言严重落后而理解相对好。手语、图片沟通在这一阶段开始用[3] |
| 儿童期 | 3 至 12 岁 | 孤独症样表现、睡眠紊乱、体重增加与癫痫。约半数出现肥胖，约 30% 有癫痫[3] |
| 青春期以后 | 12 岁以后 | 少数出现极度淡漠、紧张症样表现、情绪或精神病性障碍。睡眠紊乱可能是先兆，需要神经科与精神科的专科处理[3] |
患病率与人群
- 患病率。按神经发育障碍中新发变异的发生率估算，本病约为 1/25000 至 1/35000；由于很多人没有得到诊断，实际患病率可能更高。男女患病机会相同。[3]
- 缺失与变异的比例。国外资料中 9q34.3 缺失与 EHMT1 基因内变异约各占一半；缺失小于 1 Mb 的与基因内变异的表现相近，缺失达到或超过 1 Mb 的，智力障碍通常更重，先天畸形、喂养与呼吸问题也更多。[3]
- 中国数据。上海交通大学医学院附属新华医院等 2025 年总结了 35 例中国大陆患者：约七成是 EHMT1 基因内变异（与外显子组测序的普及有关）；31 例活产患者全部有发育迟缓或智力障碍，平均 32 个月独走，3 岁以上的 15 人中有 6 人仍没有口语；先天性心脏病占 38.5%。发育迟缓与多数表现在缺失组与变异组之间没有差别，但缺失范围超出 EHMT1 的，下唇外翻、牙齿小而稀、短颈与肾脏畸形明显更多。重庆医科大学附属儿童医院 2021 年报告的 10 例全部有神经发育障碍，7 例为全面发育迟缓且个人-社交能区落后明显。[7],[8]
诊断路径
确诊依靠检出累及 EHMT1 的 9q34.3 杂合缺失（约 50%）或 EHMT1 基因内致病变异（约 50%）。9q34.3 缺失用普通染色体核型查不出来；检出 EHMT1 意义未明的变异，既不能确诊也不能排除。
- 临床怀疑[3]中至重度智力障碍伴严重的语言落后、儿童期低张、面容特点，加上远视、听力损失、心脏或肾脏畸形、男孩生殖器畸形、癫痫或热性惊厥、孤独症谱系障碍、反复呼吸道感染、青春期后淡漠或紧张症样表现中的几项。
- 染色体微阵列[3]可检出 9q34.3 缺失（约 50%），并确定缺失的大小。
- 测序与基因内缺失检测[3]微阵列阴性时做 EHMT1 测序或含 EHMT1 的智力障碍多基因组合（约 50%）；仍阴性时加做针对 EHMT1 的缺失与重复分析（如 MLPA），可再检出约 5%。意义未明的变异可借助本病特有的 DNA 甲基化特征帮助判断。
- 核型与荧光原位杂交[3]怀疑打断 EHMT1 的平衡染色体重排时使用；也用于缺失患儿父母的检测。
- 确诊后的评估[3]心脏超声与心电图、肾脏超声、眼科（屈光）、听力与牙科检查；询问睡眠与胃食管反流；疑有发作时做脑电图；出现发作、运动障碍、极度淡漠或倒退时做头颅磁共振；1 岁以后筛查睡眠、情绪、焦虑与孤独症表现。
- 标准化发育评估[3]评估运动、言语语言、认知与生活自理能力，分开看理解与表达。本院承担这一部分。
染色体微阵列、测序与荧光原位杂交由遗传科完成。宝秀兰做标准化发育评估，用宝秀兰儿童神经发育综合评估系统按七大领域给出结果；这个病的孩子多数没有流利口语，替代沟通的评估要与口语评估同时进行。复评时要留意一种在其他病中少见的情况：青春期以后如果出现明显的淡漠、少动、睡眠突然变差或能力倒退，要尽快到神经科与精神科就诊，这不是「长大了懒了」。
鉴别诊断与病因评估
以下列出表现可能相近、需要鉴别或进一步评估病因的情况。部分临床诊断可与本病同时存在，具体判断应结合病史、体格检查及相关检查结果。
| 相关诊断或表现 | 评估线索 |
|---|---|
| 唐氏综合征 | 面容相似：短头、舌外伸、眼距宽、面中部后缩，也都有低张。染色体检查即可区分——唐氏综合征是 21 号染色体多一条。[3] |
| Smith-Magenis 综合征 | 同样有睡眠紊乱与面中部后缩；Smith-Magenis 综合征的确诊靠 17p11.2 缺失或 RAI1 检测。[3] |
| Pitt-Hopkins 综合征 | 同样言语严重落后、多数不说话而理解强于表达，也有癫痫与睡眠紊乱。Pitt-Hopkins 综合征常有清醒时阵发性过度换气或屏气；确诊靠 TCF4 检测。[3],[11] |
| Angelman 综合征 | 同样理解好于表达、夜间多次醒来、面中部后缩伴下颌前突。一字眉与下唇外翻提示本病；部分轻症 Kleefstra 综合征患者词汇量达 100 个以上并能说句子，这在 Angelman 综合征中很少见。[3] |
| 孤独症谱系障碍 | 孤独症谱系障碍是本病的常见表现，多在儿童早期被识别。孤独症同时伴中至重度智力障碍、儿童期低张、一字眉等面容特点、心脏或肾脏畸形时，应做染色体微阵列并考虑 EHMT1 检测。[3] |
| 全面发育迟缓 | 发育迟缓与儿童期肌张力低下缺乏特异性。若伴表达显著受限、短头或一字眉、心肾畸形及体重增长特点，可进一步考虑本病。[3] |
治疗现状
没有针对病因的获批治疗。以支持治疗为主，由熟悉智力障碍儿童或成人照护的多学科团队长期随访。
- 针对病因的治疗[3]目前没有针对病因的获批药物。
- 用药与随访药品的获批适应证、用法与医保支付条件会随时间变动，具体以药品说明书、经治医院的意见和当期公布的国家医保药品目录为准。本院不开展药物治疗，也不提供用药建议。
对症与并发症管理
- 癫痫。由有经验的神经科医生按常规方案用抗癫痫药；没有哪一种药被证实专门适用于本病。家长需要学会识别常见的发作形式。[3]
- 睡眠。按常规处理，可转诊睡眠门诊；目前没有针对本病的对照良好的治疗试验。[3]
- 心脏与肾脏。先天性心脏病与心律问题（有心房扑动的报道）由心脏科按常规处理；肾脏与泌尿系统畸形转泌尿外科或肾内科；两者按需随访。[3]
- 眼、耳与牙。屈光不正按常规矫正；听力损失按需验配助听设备；牙科评估乳牙滞留等问题。[3]
- 精神与行为。出现极度淡漠、紧张症样表现、情绪或精神病性障碍时，需要神经科与精神科的专科处理；青少年期的睡眠紊乱应当治疗。[3]
- 体重与消化。2 岁以后监测体重、身高与体重指数，肥胖者转营养科；胃食管反流按常规治疗，严重者转消化科。[3]
康复与长期管理
康复的主线是沟通。情况很明确：多数孩子表达性语言严重落后、几乎不说话，但整体语言理解通常在更高的水平，所以手语与图片沟通对很多孩子有价值——不必等到开口说话再用。运动、作业、言语、喂养与感觉统合治疗都是本病康复的组成部分。
- 替代沟通[3]对表达困难的孩子评估替代与辅助沟通：手语、图片（象形图）或沟通设备，先把表达的通道打开。言语认知训练
- 言语与喂养训练[3],[7]言语语言治疗之外，口腔运动控制差、咀嚼困难的孩子在能安全经口进食的前提下做喂养训练。言语认知训练
- 运动训练[3]儿童期低张使运动发育落后，物理治疗帮助提高活动能力，并减少挛缩、脊柱侧弯、髋关节脱位等后期骨科问题；按需使用助行器、矫形器等辅具。运动训练
- 作业治疗[3]精细动作困难影响进食、梳洗、穿衣与书写时，由作业治疗师训练。作业训练
- 感觉统合训练[3]感觉统合治疗按评估结果安排。感觉统合训练
- 行为干预[3]有孤独症样表现的孩子可以接受孤独症的干预方法，如应用行为分析；课堂上以个别化教学、结构化与固定日程应对行为爆发。行为矫正训练
- 早期综合训练[3]开展早期干预，统筹作业、物理、言语与喂养治疗。早期综合训练
婴幼儿期要重点防范先天性心脏病、反复误吸与肺部感染带来的风险，缺失较大的孩子尤其如此——涉及进食的训练前先评估吞咽，感染期暂停训练。内容上，替代沟通与言语、喂养训练归入言语认知训练，运动训练针对姿势与移动，作业治疗针对手功能，感觉统合训练处理感觉调节问题，行为干预处理问题行为，一岁以内纳入早期综合训练。宝秀兰不开展心脏与精神科的评估和治疗。
对应的训练项目：早期综合训练、言语认知训练、运动训练、行为矫正训练、感觉统合训练、作业训练。
相关的康复方法：
- 结构化教学（TEACCH）：有孤独症样表现的儿童，在课堂上以个别化教学、结构化与固定日程应对行为爆发。
- 感觉统合治疗（ASI）：感觉统合治疗是该病处理原则中列出的一项，依据评估结果安排，用于处理感觉调节问题。
- S-S 法：言语认知训练的主要方法
- 目标导向与任务导向训练：运动训练的主要方法
- 应用行为分析（ABA）：行为矫正训练的主要方法
- 高危儿早期干预：早期综合训练的主要方法
患者组织与家庭支持
- IDefine（Kleefstra Syndrome Foundation）[3]面向本病家庭的组织。同类的还有 Chromosome Disorder Outreach 与英国家长组织 Unique。
- 全国罕见病诊疗协作网[14],[15]国家卫生健康委公布的成员医院名单。国家级牵头医院为北京协和医院；2024 年协作网已扩至 419 家医院。
- 中国罕见病联盟[16]2018 年 10 月成立，由北京协和医院等单位发起。
- 蔻德罕见病中心[17]2013 年成立的罕见病领域公益组织，可协助家庭对接病友社群、获取援助信息。
患者组织提供的是信息与家庭互助，不替代医疗意见；本院与上述组织没有合作关系，列出它们，是为了方便家长自行联系。
本院服务
Kleefstra 综合征的孩子在本院可以接受发育评估、康复训练与家庭指导：医师评估后，按孩子当前的功能与疾病阶段确定训练目标，并分阶段复评；康复方案与经治医院的诊疗意见衔接。Kleefstra 综合征的基因检测、确诊、专项药物治疗与手术不在本院开展，由专科医院或全国罕见病诊疗协作网成员医院完成。完整的承接范围与转诊路径见儿童罕见病总览。
初评需携带：
- 出生记录：出生证、出院小结，以及胎龄、出生体重、Apgar 评分等资料
- 既往诊断资料：基因检测报告、影像与化验结果、专科病历及出院记录
- 既往发育评估报告与康复记录
- 正在使用的药物、特殊配方、矫形器或辅具的相关资料
- 日常活动视频：记录儿童的姿势、动作、发音与互动表现，供评估时参考
相关的诊疗领域：高危儿与早产儿早期干预、孤独症谱系障碍（自闭症）、全面发育迟缓、语言发育迟缓与构音障碍。
关于Kleefstra 综合征
孩子能听懂很多话，却几乎不说，这和 Kleefstra 综合征有关吗？
这是本病最典型的语言特点：多数孩子表达性语言严重落后、几乎没有口语，但整体语言理解通常好得多。手语、图片或沟通设备对很多孩子有用，不必等到开口再用；少数轻症孩子能说 100 个以上的词，并能说句子。
了解详情普通染色体检查正常，能排除吗？
不能。9q34.3 缺失用普通核型看不出来，要做染色体微阵列；约一半患者没有缺失，而是 EHMT1 基因内变异，要做测序；两者都阴性时，还可做针对 EHMT1 的缺失分析或 DNA 甲基化检测。
孩子夜里和清晨总醒，和这个病有关吗？
睡眠紊乱是本病的行为表现之一，特点是夜间与清晨频繁醒来。按常规处理，可以转诊睡眠门诊。青少年期如果睡眠明显变差，要及时就诊，因为它可能是能力倒退的先兆。
青春期以后要注意什么？
少数青少年与成人出现极度、进行性的淡漠，少动少语，甚至紧张症样表现，也可出现情绪障碍或精神病性障碍；睡眠紊乱可能是先兆。出现这些变化要尽快到神经科与精神科就诊。
下一胎还会是这个病吗？
几乎都是新发，但少数父母携带平衡易位或存在嵌合，同胞可以再发。缺失的家庭建议父母做核型加荧光原位杂交，变异的家庭建议父母做针对性的分子检测；再生育前做遗传咨询，可考虑产前诊断。
图片来源与许可
- 一名携带 EHMT1 新发变异的 Kleefstra 综合征患者：一字眉、下颌相对前突、鼻短而鼻底宽、眼距宽伴内眦赘皮．Blackburn P R, Williams M, Cousin M A, 等．CC BY 4.0．维基共享资源文件页 原始出处：Molecular Genetics & Genomic Medicine, 2017, 5(2): 141-146. DOI: 10.1002/mgg3.268.
- 人 EHMT1 蛋白的晶体结构（PDB 2IGQ）．Jawahar Swaminathan 与欧洲生物信息研究所（EBI）MSD 团队．公有领域．维基共享资源文件页 原始出处：PDBe 条目 2IGQ
参考文献与出处
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