异戊酸血症：那股汗脚味是线索Isovaleric acidemia
异戊酰辅酶 A 脱氢酶在亮氨酸代谢的第三步发挥作用，把异戊酰辅酶 A 氧化成 3-甲基巴豆酰辅酶 A。这一步受阻时，异戊酸、3-羟基异戊酸、异戊酰甘氨酸与异戊酰肉碱在体内蓄积，有机酸蓄积与酮体产生引起严重的代谢性酸中毒、低血糖与高血氨，从而造成脑损伤等多脏器损害。超过半数患者在新生儿期发生急性脑病；婴儿与儿童期可有反复呕吐、昏睡或昏迷及智力发育落后。异戊酸蓄积会造成特征性的「汗脚」气味。
异戊酸血症概述
本病由亮氨酸分解代谢中异戊酰辅酶 A 脱氢酶缺乏引起，属常染色体隐性遗传的有机酸血症。致病酶属于酰基辅酶 A 脱氢酶家族。[3],[4]
临床分为急性新生儿型与慢性间歇型两类。能度过新生儿期急性发作的患者将会进展为慢性间歇型。[3]
| 国家目录 | 《第一批罕见病目录》第 58 项：异戊酸血症[1] |
|---|---|
| 致病基因 | IVD，位于 15q15.1，编码异戊酰辅酶 A 脱氢酶，线粒体的一种四聚体黄素蛋白酶[3],[4] |
| 遗传方式 | 常染色体隐性遗传 |
| OMIM | 243500（异戊酸血症）、607036（IVD 基因） |
| ORPHAcode | 33 |
| ICD-10 | E71.1（其他支链氨基酸代谢紊乱） |
| MeSH | C538167 |
| 别名 | IVA、异戊酰辅酶 A 脱氢酶缺乏症、汗脚综合征 |
| 权威条目 | Orphanet ORPHA:33OMIM 243500MedlinePlus GeneticsWikidata Q3278042 |
早期识别信号
这个病有一个可以直接察觉的线索：气味。新生儿或发作期的孩子身上、尿里有「汗脚」味时，值得把它写进病历——这是异戊酸蓄积的直接表现。[3]
- 生后 1 至 2 周（急性新生儿型）起病急骤、进展迅速，可威胁生命：喂养困难、呕吐、肌无力、肌张力减退、嗜睡，或加重进展至昏迷。异戊酸蓄积造成「汗脚」的特征性气味，查体可有肝大。[3]
- 急性期的化验代谢性酸中毒（阴离子间隙升高）、高氨血症、低或高血糖、酮症、低钙血症与全血细胞减少。要同时警惕出血、感染、脑卒中与胰腺炎的表现。[3]
- 婴幼儿至儿童期（慢性间歇型）起病隐匿，平时可能只表现为不能耐受空腹或发育落后。常因上呼吸道感染或摄入高蛋白饮食诱发，发作时反复呕吐、嗜睡、昏迷、酸中毒伴酮尿，异戊酸水平过高时出现汗脚气味。[3]
- 发作的缓解限制蛋白质饮食并输注葡萄糖时可以缓解发作。这解释了为什么家庭的应急方案以「提前增加热量、减少天然蛋白」为核心。[3]
- 长期发育绝大部分慢性间歇型患者精神运动发育正常，但一些患者会表现为发育延迟和不同程度的智力低下。早年发病后才确诊的病例中，新生儿期发病者约三分之一不能存活；经新生儿筛查早期发现并治疗后，死亡已属少见。幸存者大部分发育正常。[3],[5],[6]
可通过以下症状与体征页面，了解常见原因、评估要点及就诊建议：肌张力低下、喂养困难、全面发育迟缓、新生儿筛查结果异常、急性代谢危象。
病因与遗传
异戊酰辅酶 A 脱氢酶缺陷使异戊酰辅酶 A 的旁路代谢物聚集，引起相应症状。堆积的异戊酸是那股「汗脚」气味的来源。[3]
有机酸蓄积带来的继发改变是这个病急性期最危险的部分：抑制糖异生通路引起低血糖，抑制尿素循环引起高血氨，抑制骨髓造血细胞引起中性粒细胞减少或全血细胞减少。[3]
应激时机体蛋白分解代谢增加，内源性亮氨酸升高、异戊酰辅酶 A 代谢物增多——这就是感染、外伤、手术与饮食变化会诱发急性发作的原因。[3]
再发风险
分型与病程
本病分两型。下表同时列出预后，这个病的预后差异主要取决于新生儿期的经过。
| 分型／分期 | 起病 | 特征 |
|---|---|---|
| 急性新生儿型 | 生后 1 至 2 周 | 急性脑病，可威胁生命。早年发病后才确诊的病例约三分之一不能存活；经新生儿筛查早期发现并治疗后，死亡已属少见[3],[5],[6] |
| 慢性间歇型 | 婴幼儿至儿童期 | 反复发作性呕吐、嗜睡与酸中毒。度过新生儿期急性发作的患者会进展为这一型[3] |
| 筛查阳性无症状 | 新生儿筛查发现 | 临床无症状。预后与是否需要治疗有待长期随诊资料决定[3] |
| 长期随访 | 确诊之后 | 大部分幸存者发育正常，一部分有发育延迟。发育评估按年龄固定安排，不等出现问题再查[3] |
患病率与人群
诊断路径
所有新生儿期急性发病、喂养困难、反应差、快速发展为脑病表现的患者都应考虑本病；其他年龄出现反复呕吐、嗜睡和昏迷时也要考虑。确诊有赖于 IVD 基因变异分析。
- 急性期血生化[3]完善血气、血常规、凝血功能、肝肾功能（含转氨酶、电解质、血糖）、血氨、血脂肪酶、胰淀粉酶与血培养。原发性代谢紊乱是阴离子间隙升高的代谢性酸中毒与尿酮升高，继发改变包括低血糖、高血氨与全血细胞减少。
- 血氨基酸与肉碱谱[3]血异戊酰肉碱（C5）与 C5/C2 比值明显升高。血片串联质谱分析可应用于新生儿筛查。
- 尿有机酸分析[3]异戊酰甘氨酸水平显著升高。这一项与血 C5 合起来即可临床诊断。
- 基因检查[3]IVD 检出两个等位基因致病变异有确诊意义。
- 急性期监测[3]监测意识状态、出入量与蛋白质摄入量；有血小板减少与中性粒细胞减少时监测出血与感染表现；每 4 至 6 小时复查电解质、血糖、血氨与血气，并查血常规、尿常规与胰淀粉酶。
- 发育评估[3]新生儿期有过急性脑病的孩子要系统评估运动、语言与认知并定期复评；慢性间歇型的孩子在 1 岁、2 岁与学龄前做发育评估。本院承担这一部分。
血氨基酸与肉碱谱、尿有机酸与基因检查由筛查中心和代谢专科完成。宝秀兰做发育评估与随访：这个病经新生儿筛查发现、规范治疗的孩子，发育多数可以接近正常水平，用宝秀兰儿童神经发育综合评估系统按固定间隔连续评估，把发育曲线记录下来本身就是给家长的一份答复。慢性间歇型的孩子在每次急性发作之后要增加一次评估。
鉴别诊断与病因评估
以下列出表现可能相近、需要鉴别或进一步评估病因的情况。部分临床诊断可与本病同时存在，具体判断应结合病史、体格检查及相关检查结果。
| 相关诊断或表现 | 评估线索 |
|---|---|
| 枫糖尿症 | 枫糖尿症同属支链氨基酸代谢异常，临床表现与本病十分类似，都是新生儿期急性脑病伴特殊气味。区别靠血氨基酸与肉碱谱、尿有机酸分析——枫糖尿症是亮氨酸、异亮氨酸、缬氨酸三者都升高。[3] |
| 尿素循环障碍 | 典型表现是新生儿期高血氨、肝大、抽搐与昏迷。完全酶缺乏时血氨大于 150 µmol/L，但通常没有代谢性酸中毒——这是与有机酸血症最重要的分界。[3] |
| 线粒体脑肌病 | 如 MELAS 综合征，全身多系统损害，主要影响肌肉与神经系统，典型表现包括乳酸酸中毒与反复卒中样发作。可通过典型头颅磁共振与线粒体基因分析鉴别。[3] |
| 丙酸血症与甲基丙二酸血症 | 同为有机酸血症，急性期表现相似。区别在酰基肉碱谱与尿有机酸的形态：本病是 C5 与异戊酰甘氨酸升高，那两个病是 C3 与 3-羟基丙酸、甲基枸橼酸升高。[3] |
| 新生儿败血症 | 新生儿期的喂养困难、反应差与感染难以区分。同时查血气、血氨与血糖，留取血酰基肉碱与尿有机酸标本；查体时注意有没有那股汗脚气味。[3] |
治疗现状
治疗分急性期与缓解期。急性期的原则是促进合成代谢——把身体从「分解自己」的状态里拉出来。以下只写治疗的构成与边界，具体剂量与方案由代谢专科决定。
- 急性期的亮氨酸限制[3]代谢紊乱未纠正前把亮氨酸摄入减少至日常量的 50%，但在限制 24 小时后应恢复原量以促进蛋白质的合成代谢。这是一个有时限的限制，不是持续减量。
- 补液与纠酸[3]充分应用含葡萄糖和电解质的溶液补液，纠正脱水与电解质紊乱、补充热量，必要时用碳酸氢钠纠正酸中毒。
- 提高热量摄入[3]可以摄入糖类；代谢紊乱纠正后口服无亮氨酸的氨基酸粉，不能口服时静脉补充葡萄糖。
- 左卡尼汀与甘氨酸[3]急性期与缓解期都用这两种药，剂量不同，由代谢专科决定。
- 透析指征[3]四条：无法纠正的代谢性酸中毒、严重的对治疗无反应的高血氨、昏迷、严重的电解质紊乱。
- 缓解期的饮食[3]通过饮食控制减少来自亮氨酸的代谢物，但总蛋白和热量必须足够保证正常的生长发育。多数情况下可摄入每日每公斤体重 1.5 克的天然蛋白；只有反复发作的患者才必须限制天然蛋白并补充无亮氨酸氨基酸粉。过度限制亮氨酸可能导致肌肉萎缩。
- 用药与随访药品的获批适应证、用法与医保支付条件会随时间变动，具体以药品说明书、经治医院的意见和当期公布的国家医保药品目录为准。本院不开展药物治疗，也不提供用药建议。
对症与并发症管理
康复与长期管理
这个病的康复分量取决于新生儿期的经过：有过急性脑病的孩子需要长期康复，慢性间歇型的多数孩子发育正常，重点是定期评估、及早发现需要帮助的环节。
- 发育评估与随访[3]按年龄固定安排发育评估，不等出现问题再查。有过急性脑病的孩子缩短复评间隔。早期综合训练
- 早期综合训练[3]发育落后时按评估结果统筹运动、认知、语言与生活自理训练，强度随代谢状态调整。早期综合训练
- 运动功能[3]急性脑病后出现肌张力异常与运动落后时安排训练与体位管理。不要过度限制亮氨酸以免肌肉萎缩，训练要与营养方案一起看。运动训练
- 言语与沟通[3]语言发育落后时做言语训练；表达受限而理解较好的孩子可以引入替代沟通方式。言语认知训练
- 喂养与进食[3]婴儿期喂养困难时做喂养评估与进食指导，重点是保证热量——热量不足本身就是诱因。言语认知训练
康复不能替代代谢管理：不要空腹训练，训练时段要避开饥饿与感染期，训练前后的加餐安排先与代谢专科确认。宝秀兰训练区不提供含蛋白的点心，也不用食物作为训练奖励。内容上，发育评估与随访、一岁以内的训练归入早期综合训练，此后运动功能归入运动训练，言语与沟通归入言语认知训练，喂养与进食按评估结果安排。急性发作期以就医为先，训练一律暂停。
相关的康复方法：
- 高危儿早期干预：早期综合训练的主要方法
- 目标导向与任务导向训练：运动训练的主要方法
- S-S 法：言语认知训练的主要方法
患者组织与家庭支持
- Organic Acidemia Association有机酸血症家庭组织，提供疾病资料与家庭支持信息。
- 全国罕见病诊疗协作网[7],[8]国家卫生健康委公布的成员医院名单。国家级牵头医院为北京协和医院；2024 年协作网已扩至 419 家医院。
- 中国罕见病联盟[9]2018 年 10 月成立，由北京协和医院等单位发起。
- 蔻德罕见病中心[10]2013 年成立的罕见病领域公益组织，可协助家庭对接病友社群、获取援助信息。
患者组织提供的是信息与家庭互助，不替代医疗意见；本院与上述组织没有合作关系，列出它们，是为了方便家长自行联系。
本院服务
异戊酸血症的孩子在本院可以接受发育评估、康复训练与家庭指导：医师评估后，按孩子当前的功能与疾病阶段确定训练目标，并分阶段复评；康复方案与经治医院的诊疗意见衔接。异戊酸血症的基因检测、确诊、专项药物治疗与手术不在本院开展，由专科医院或全国罕见病诊疗协作网成员医院完成。完整的承接范围与转诊路径见儿童罕见病总览。
初评需携带：
- 出生记录：出生证、出院小结，以及胎龄、出生体重、Apgar 评分等资料
- 既往诊断资料：基因检测报告、影像与化验结果、专科病历及出院记录
- 既往发育评估报告与康复记录
- 正在使用的药物、特殊配方、矫形器或辅具的相关资料
- 日常活动视频：记录儿童的姿势、动作、发音与互动表现，供评估时参考
相关的诊疗领域：高危儿与早产儿早期干预、全面发育迟缓、喂养困难与儿童营养咨询、儿童发育与行为评估。
关于异戊酸血症
孩子身上有一股汗脚味，是这个病吗？
这股气味确实是本病的特征性表现，来自体内蓄积的异戊酸，在新生儿期或发作期最明显。但闻到气味不等于确诊，也不是每个孩子都能闻出来。如果同时有喂养困难、呕吐、嗜睡，要尽快就医并查血气、血氨与血酰基肉碱谱。
新生儿筛查 C5 升高，孩子却一直没症状，要治疗吗？
这类情况国外已有报道：筛查阳性、基因检出常见变异但临床无症状。这类患者的预后及是否需要治疗有待长期随诊资料决定。实际做法是由代谢专科随访观察，并给出生病与禁食时的应急方案。
了解详情这个病会影响智力吗？
大部分幸存患者发育正常，绝大部分慢性间歇型患者精神运动发育正常；只有一些患者表现为发育延迟和不同程度的智力低下，新生儿期发生过急性脑病的孩子风险更高。所以做法是按年龄固定做发育评估，尽早发现、尽早干预。
了解详情是不是要一直严格限制蛋白质？
不是。多数情况下可以摄入每日每公斤体重 1.5 克的天然蛋白，只有反复发作的患者才必须限制并补充无亮氨酸氨基酸粉。而且过度限制亮氨酸可能导致肌肉萎缩——亮氨酸在促进蛋白合成上有特殊作用。具体由代谢专科与营养师决定。
孩子要做手术或检查需要禁食，怎么办？
提前与代谢专科沟通。不能耐受空腹是这个病的核心特点，手术本身也是急性发作的诱因之一。检查前禁食与手术前后，都要事先与代谢专科商定热量供应的安排；手术前后要适当补液、避免空腹，并注意术后的热量供应。
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参考文献与出处
- 国家卫生健康委员会, 科学技术部, 工业和信息化部, 国家药品监督管理局, 国家中医药管理局. 关于公布第一批罕见病目录的通知（国卫医发〔2018〕10 号）[S]. 中国政府网, 2018. (访问于 2026-09-10). 收录 121 种罕见病。
- 国家卫生健康委员会, 科学技术部, 工业和信息化部, 国家药品监督管理局, 国家中医药管理局, 中央军委后勤保障部卫生局. 关于公布第二批罕见病目录的通知（国卫医政发〔2023〕26 号）[S]. 中华人民共和国工业和信息化部, 2023. (访问于 2026-09-10). 收录 86 种罕见病。
- 国家卫生健康委员会办公厅. 关于印发罕见病诊疗指南（2019 年版）的通知（国卫办医函〔2019〕198 号）[S]. 国家卫生健康委员会, 2019. (访问于 2026-09-10). 对应第一批目录的 121 种病，由北京协和医院牵头编写。
- National Center for Biotechnology Information. Gene database[EB/OL]. National Library of Medicine (US), 2026. (访问于 2026-09-12). 基因的染色体定位以本库的 maplocation 为准；《罕见病诊疗指南（2019 年版）》个别章节的定位有笔误。
- Grünert SC, Wendel U, Lindner M, 等. Clinical and neurocognitive outcome in symptomatic isovaleric acidemia[J]. Orphanet Journal of Rare Diseases, 2012, 7: 9. DOI: 10.1186/1750-1172-7-9.
- Mütze U, Henze L, Gleich F, 等. Newborn screening and disease variants predict neurological outcome in isovaleric aciduria[J]. Journal of Inherited Metabolic Disease, 2021, 44(4): 857–870. DOI: 10.1002/jimd.12364.
- 国家卫生健康委员会办公厅. 关于建立全国罕见病诊疗协作网的通知（国卫办医函〔2019〕157 号）[S]. 中国政府网, 2019. (访问于 2026-09-10). 首批 324 家医院：国家级牵头医院 1 家（北京协和医院）、省级牵头医院 32 家、成员医院 291 家；北京市共 15 家，其中成员医院 13 家。
- 新华社. 诊疗水平再提升！全国罕见病诊疗协作网医院达 419 家[EB/OL]. 中国政府网, 2024. (访问于 2026-10-07). 2024 年 10 月 19 日报道：全国罕见病诊疗协作网医院总数达到 419 家，涵盖全国所有省份。
- 中国罕见病联盟. 联盟简介[EB/OL]. 中国罕见病联盟, 2018. (访问于 2026-09-10). 2018 年 10 月成立，北京协和医院等发起。
- 蔻德罕见病中心. 关于我们[EB/OL]. 蔻德罕见病中心（CORD）, 2013. (访问于 2026-09-10). 2013 年成立的罕见病领域公益组织，原名罕见病发展中心。
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