15q11.2-q13.1 重复综合征（Dup15q）：孤独症、低张与婴儿痉挛Maternal 15q11.2-q13.1 duplication syndrome
15q11.2-q13.1 重复综合征（Dup15q）是母源 15 号染色体 15q11.2-q13.1 区段（含 Prader-Willi／Angelman 关键区）多出一份或两份所致，特征是肌张力低下与运动落后、智力障碍、孤独症谱系障碍，以及包括婴儿痉挛在内的癫痫。多出的部分有两种主要形式：额外的一条小染色体（等臂双着丝粒，四份）表现通常更重，同一条染色体上的间隙重复（三份）相对较轻。
15q11.2-q13.1 重复综合征概述
本病有多个名称：15q11.2-q13.1 重复综合征、Dup15q 综合征、等臂双着丝粒 15 号染色体综合征［idic(15)］、倒位重复 15［inv dup(15)］、15 号染色体部分三体或部分四体等，指的都是母源的这一段多出一至两份。[3]
2016 年，Frohlich 等发现本病患儿的清醒脑电图中 β 频段（12 至 30 Hz）活动显著多于同龄的孤独症儿童与正常儿童，提出了一个可以量化的脑电生物标志物；它现在是提示性线索之一。[4],[3]
| 国家目录 | 未列入《第一批罕见病目录》与《第二批罕见病目录》[1],[2]。未列入目录不影响诊断与康复训练；与目录挂钩的罕见病用药与保障政策，本病目前不适用 |
|---|---|
| 致病基因 | 15q11.2-q13.1 区域（含 UBE3A 与 GABA-A 受体基因簇），位于 15q11.2-q13.1[3] |
| 遗传方式 | 多数为新发变异 |
| OMIM | 608636（15q11-q13 重复综合征） |
| ORPHAcode | 238446 |
| ICD-10 | Q92.3 |
| MeSH | C557830 |
| 别名 | 母源 15q 重复综合征、等臂双着丝粒 15 号染色体综合征、idic(15)、15q11-q13 微重复综合征 |
| 权威条目 | Orphanet ORPHA:238446Orphanet ORPHA:3306（idic(15)）OMIM 608636GeneReviewsMedlinePlus GeneticsWikidata Q16944985 |
早期识别信号
面容特点轻微，婴儿期很容易漏掉。更有提示意义的是组合：婴儿期明显低张，随后出现孤独症样表现，并出现婴儿痉挛或其他癫痫发作。[3]
- 新生儿至婴儿期中至重度肌张力低下，喂养困难，大运动落后；低张也是便秘的原因之一。[3]
- 婴儿期部分以婴儿痉挛起病（癫痫患儿中约 40%），其中约九成之后出现其他发作类型，可演变为 Lennox-Gastaut 综合征等难治的发作形式。[3]
- 1 至 3 岁多数在 2 至 3 岁以后独走，宽基底或共济失调步态常见；精细与大运动的持续困难是本病区别于一般孤独症儿童的特点之一。[3]
- 幼儿期起语言普遍落后，可有鹦鹉学舌、代词颠倒或刻板言语，部分没有功能性语言；多数符合孤独症诊断，但回应性社交微笑与面向他人的表情相对保留。[3]
- 6 月龄至 9 岁癫痫多在这个年龄段起病，常见肌阵挛、强直-阵挛、失神与局灶性发作，等臂双着丝粒型明显更多。[3]
- 儿童期多动、焦虑与情绪不稳常见；社交互动方面的困难可能随年龄增长而更明显。[3]
上述首发表现各有一页，写明更常见的原因是什么、什么情况需要排查病因：肌张力低下、发育倒退、粗大运动发育落后、语言发育迟缓、全面发育迟缓、癫痫发作。
病因与遗传
这一段含 Prader-Willi／Angelman 关键区，受基因组印记调控。其中 UBE3A 在出生后的神经元里只按母源那一份表达，所以母源多出一份时，脑内 UBE3A 的剂量随之升高；它被认为是本病智力障碍、焦虑与发作阈值降低的主要原因，也与孤独症表现有关。[3]
同一段里还有编码 GABA-A 受体亚单位的 GABRB3、GABRA5、GABRG3，与本病的癫痫以及脑电图上 β 活动增多有关；目前没有找到单独一个基因能解释全部表现。[3]
多出的方式决定轻重：等臂双着丝粒是一条额外的小染色体，通常带两份这一区段（四份）；间隙重复发生在 15 号染色体本身，通常多一份（三份）。区段内若是三倍重复，也形成四份，表现同样偏重。[3]
再发风险
分型与病程
两种主要类型的表现差别很大，但同一类型内部也有轻重之分。下表对照比较数据，并列出与本病相关的其他情形。
| 分型／分期 | 起病 | 特征 |
|---|---|---|
| 等臂双着丝粒型（四份） | 婴儿期 | 重度低张与重度智力障碍，孤独症 80% 以上，癫痫约 65%。迄今报告的全部为新发[3] |
| 间隙重复型（三份） | 婴儿期 | 轻至中度低张与中度智力障碍，孤独症 50% 以上，癫痫约 25%。约 15% 遗传自母亲[3] |
| 间隙三倍重复（四份） | 婴儿期 | 表现往往比间隙重复型更重。微阵列不能可靠区分它与等臂双着丝粒，需荧光原位杂交或染色体检查[3] |
| 父源重复 | 不定 | 表现多变，可有发育迟缓、癫痫风险增高、孤独症特征与睡眠异常。孤独症特征见于不超过一半，与母源重复不是同一个病[3] |
患病率与人群
诊断路径
确诊依靠检出母源 15q11.2-q13.1（含 Prader-Willi／Angelman 关键区）多出至少一份。多数患儿是在因发育迟缓、智力障碍或孤独症做染色体微阵列时发现的。
- 临床怀疑[3]婴儿期中至重度低张与运动落后，伴语言在内的发育迟缓、智力障碍、孤独症、癫痫（尤其婴儿痉挛），以及多动、焦虑、情绪不稳；脑电图 β 频段活动明显增多是有提示意义的线索。
- 染色体微阵列[3]检出这一区段拷贝数增加。间隙重复用普通 G 显带核型通常看不出来；微阵列不能区分额外的小染色体与间隙三倍重复。
- 荧光原位杂交或染色体检查[3]确定多出的部分是额外的小染色体还是间隙重复，并了解有无嵌合。
- 亲源检测[3],[5]用甲基化分析或基因分型，或在母亲样本中检出同一重复，确认多出的部分来自母亲——父源重复是另一种情况。
- 标准化发育评估[3]确定运动、语言、认知与社会适应的起点，并做孤独症评估。本院承担这一部分。
染色体微阵列与亲源检测由遗传科完成。宝秀兰医疗做的是标准化发育评估：用宝秀兰儿童神经发育综合评估系统按七大领域出结果，孤独症样表现在这个病里很常见，突出的加孤独症行为量表与儿童孤独症评定量表。癫痫起病之后要重新评一次——难以控制的发作会带来发育倒退，控制前后的水平常常不是一回事。
鉴别诊断
| 易混淆的诊断 | 鉴别要点 |
|---|---|
| 孤独症谱系障碍 | 多数患者符合孤独症诊断，而且本病是孤独症已知拷贝数病因中风险最高的一种。与一般孤独症儿童不同，本病有婴儿期明显低张、精细与大运动的持续困难，回应性社交微笑相对保留，并常伴癫痫；孤独症伴明显低张或癫痫的孩子，染色体微阵列能直接查出本病。[3] |
| West 综合征（婴儿痉挛症） | 本病是婴儿痉挛症已知最常见的病因之一。婴儿痉挛的孩子伴明显低张或此前已有发育落后时，病因学检查应包括染色体微阵列。[3] |
| Angelman 综合征 | 同一段染色体、方向相反：Angelman 综合征是母源 UBE3A 功能丧失，特点是重度智力障碍、表达性语言极度受限、癫痫、共济失调与格外快乐易兴奋的性情。[3] |
| Prader-Willi 综合征 | 同一段的父源部分功能丧失所致（缺失、单亲二倍体或印记缺陷），同样婴儿期低张；Prader-Willi 综合征的孩子能用口语交流，认知损害较轻（平均智商 60 至 70 多），并有食欲亢进与强迫行为。[3] |
| 全面发育迟缓 | 本病的表现本身不足以诊断，所有与智力障碍相关的染色体异常与基因都应纳入鉴别。发育迟缓伴低张、孤独症或癫痫时，微阵列是首选检查。[3] |
治疗现状
没有针对病因的获批治疗。管理的重点是癫痫、喂养与发育支持。
- 针对病因的治疗[3]目前没有针对病因的获批药物。国内的获批与医保情况以经治医院的信息为准。
- 用药与随访药品的获批适应证、用法与医保支付条件会随时间变动，以药品说明书、经治医院的意见和当期公布的国家医保药品目录为准。本院不开展药物治疗，也不提供用药建议。
对症与并发症管理
- 癫痫。由有经验的神经科医生选用抗癫痫药、迷走神经刺激或生酮饮食；抗癫痫药的效果因发作类型与严重程度而异，目前没有针对本病的前瞻性或随机对照数据。[3]
- 癫痫相关的安全。本病有少数癫痫猝死（SUDEP）的报告，多在睡眠中、青少年与青年期；不能独立行走与发作控制差是危险因素。目前能做的预防是尽可能控制发作；可按医嘱备用急救药物防止癫痫持续状态，发作后让孩子侧卧而不是俯卧。[3]
- 需要回避的情况。避免诱发发作的因素：睡眠不足、应激，以及不按医嘱用药。[3]
- 喂养与生长。喂养治疗，持续喂养困难可能需要胃造口；出现吞咽困难表现时及早做喂养评估或吞咽造影。[3]
- 行为问题。多动、焦虑与情绪问题可按需使用精神类药物，由发育行为儿科或儿童精神科决定。[3]
康复与长期管理
建议从婴儿早期就由多学科团队评估运动与言语发育，之后协助安排合适的教育。康复要同时照顾三件事：孤独症的社交沟通、低张带来的运动与生活自理困难，以及癫痫对发育的影响——有癫痫的孩子，语言、生活自理、社交与运动能力都低于没有癫痫的孩子。
- 早期综合训练[3]0 至 3 岁转诊早期干预，包括作业、物理、言语与喂养治疗。早期综合训练
- 行为干预[3]按孤独症谱系障碍的干预方法安排，包括应用行为分析。这些孩子的回应性社交微笑与面向他人的表情相对保留，这一特点可以用于设计行为干预。行为矫正训练
- 沟通与替代沟通[3]语言普遍落后、部分没有功能性语言，按言语语言评估的结果安排训练，必要时引入替代沟通。言语认知训练
- 运动训练[3]低张与宽基底、共济失调步态常见，精细与大运动的困难会持续影响生活自理，物理治疗按功能目标安排。运动训练
- 作业训练[3]针对影响进食、梳洗、穿衣等生活自理的精细动作困难。作业训练
- 融合教育支持[3]按功能水平安排个别化教育，并随发作情况调整。融合教育
训练安排要避开诱发发作的因素：保证睡眠、减少应激、按时服药。发作频繁或性质改变时及时告诉神经科医生，难以控制的发作一半以上会带来跌倒或发育倒退等继发损害。内容上一岁以内走早期综合训练，此后行为干预、替代沟通与言语认知训练、运动与作业训练按评估结果排，学龄前走融合教育。宝秀兰医疗不调整抗癫痫药物，训练强度在调药期间与神经科意见一致。
患者组织与家庭支持
- Dup15q Alliance[3]美国的 Dup15q 患者家庭组织。同类的还有 Angelman 与 Dup15q 联合登记研究（LADDER）与英国家长组织 Unique。
- 全国罕见病诊疗协作网[8],[9]国家卫生健康委公布的成员医院名单，北京地区的牵头医院是北京协和医院；2024 年协作网已扩至 419 家医院。
- 中国罕见病联盟[10]2018 年 10 月成立，由北京协和医院等发起。
- 蔻德罕见病中心[11]2013 年成立的罕见病领域公益组织，可协助家庭对接病友社群与援助信息。
患者组织提供的是信息与家庭互助，不替代医疗意见；本院与上述组织没有合作关系，列出是为方便家长自行联系。
本院服务
罕见病儿童确诊之后的长期康复训练，本院承接。北京宝秀兰爱儿门诊部是经北京市大兴区卫生健康委员会执业登记的综合门诊部，诊疗科目含儿科与康复医学科：8 个训练项目覆盖运动、作业、言语认知、感觉统合、行为矫正、融合教育、早期综合与小儿推拿，30 位教学人员分 6 个方向，由医生评估后制定方案，按孩子当前的功能与所处分期定训练目标，每个阶段复评一次。确诊之前的一段本院同样承担：在发育评估中识别需要进一步查病因的孩子，并告知转诊方向。基因检测、确诊、药物治疗与手术不在本院的诊疗科目内，由全国罕见病诊疗协作网的成员医院完成，训练方案与经治医院的意见衔接。
初评需携带：
- 出生记录：出生证、出院小结（含胎龄、出生体重、Apgar 评分）
- 已有的诊断资料：基因检测报告、影像与化验单、专科病历与出院记录
- 既往做过的发育评估与康复记录
- 正在使用的药物、特殊配方、矫形器或辅具
- 家长录的视频：孩子平时的姿势、动作、发音与互动，比诊室里的十分钟更有代表性
相关的诊疗领域：高危儿 / 早产儿早期干预、自闭症谱系障碍 ASD、全面发育落后、言语发音障碍。
关于15q11.2-q13.1 重复综合征
孩子诊断孤独症，微阵列报告写着「15q11.2-q13.1 重复」，这是什么意思？
意思是这一段染色体多了一份或两份。关键要看两件事：多出的部分来自母亲还是父亲——只有母源的才是本病，父源重复的表现不同；以及多出的是额外的一条小染色体（四份，通常更重）还是同一条染色体上的间隙重复（三份）。这两点需要亲源检测与荧光原位杂交或染色体检查来确定。
阅读全文为什么要格外注意癫痫？
一半以上的患者会发生癫痫，等臂双着丝粒型约三分之二；本病还是婴儿痉挛症最常见的已知病因之一。难以控制的发作会带来跌倒、发育倒退等继发损害，少数还有癫痫猝死的报告。所以要尽量控制发作，避免睡眠不足和漏服药，并按医嘱备好急救药物。
阅读全文和 Angelman 综合征、Prader-Willi 综合征是什么关系？
三个病都在 15 号染色体的同一段上。Angelman 是母源的 UBE3A 失效，Prader-Willi 是父源的那一段缺失，本病是母源的这一段多出来。同一段染色体上的剂量，多了少了都会致病，表现却各不相同。
阅读全文普通染色体检查正常，能排除吗？
不能。间隙重复用普通 G 显带核型通常看不出来，要做染色体微阵列；额外的小染色体虽然核型能看到，但同样需要微阵列确定区段大小。
下一胎的风险有多大？
取决于类型。等臂双着丝粒型迄今都是新发，再发风险低；间隙重复型约 15% 遗传自母亲，母亲携带时每个孩子有 50% 的概率得到这段重复，而且产前检测无法预测轻重。确诊后建议母亲做检测，再生育前做遗传咨询。
罕见病的孩子，康复训练能在宝秀兰做吗？确诊和开药呢？
康复训练可以，这正是本院承接的部分：8 个训练项目、30 位教学人员，运动、作业、言语认知、感觉统合、行为矫正、融合教育与家庭指导都能排，由医生评估后定方案、按孩子所处的分期定目标。基因检测、确诊与药物治疗不在本院的诊疗科目内，由全国罕见病诊疗协作网的成员医院完成；本院在评估中发现线索时告知转诊方向，确诊后与经治医院衔接。
阅读全文怀疑孩子有问题，第一步该做什么？
先做一次系统的发育评估，把孩子当前的运动、语言、认知、社交水平量出来，并对照病史与体格检查判断是单纯发育落后还是需要查病因。评估结果提示需要进一步检查时，医生会告知去哪一类科室。带上出生记录、既往检查报告和孩子平时活动的视频。
阅读全文确诊之后，训练是怎么安排的？
北京宝秀兰爱儿门诊部位于北京市大兴区景明路 16 号院（燕保高米店家园）2 号楼，周一至周日 09:00–18:00，电话 400-0066-650。先由医生看孩子、治疗师做标准化评估，再按孩子当前的功能、所处分期与确诊医院的意见排项目与频次；每个阶段复评一次，方案随进展调整。
阅读全文图片来源与许可
- Dup15q 综合征的脑电特征：右为一名 28 月龄患儿的清醒脑电图，各导联都有弥漫的 β 频段活动；左为电极在头部的分区模型．Frohlich J, Senturk D, Saravanapandian V, 等．CC BY 4.0．维基共享资源文件页 原始出处：PLoS One, 2016, 11(12): e0167179. DOI: 10.1371/journal.pone.0167179.
- 一例 15 号等臂双着丝粒染色体样本（细胞系 GM20556）的染色体微阵列结果：上为拷贝数信号，中为 B 等位基因频率，下为 15 号染色体的区段示意．Abergabe．CC BY-SA 4.0，本站的缩放版本沿用同一许可．维基共享资源文件页
参考文献与出处
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- 国家卫生健康委员会, 科学技术部, 工业和信息化部, 国家药品监督管理局, 国家中医药管理局, 中央军委后勤保障部卫生局. 关于公布第二批罕见病目录的通知（国卫医政发〔2023〕26 号）[S]. 中华人民共和国工业和信息化部, 2023. (访问于 2026-09-10). 收录 86 种罕见病。
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- 国家卫生健康委员会. 国务院政策例行吹风会：介绍罕见病防治与保障工作有关情况[EB/OL]. 中国政府网, 2024. (访问于 2026-09-10). 全国罕见病诊疗协作网 2024 年扩至 419 家医院。
- 中国罕见病联盟. 联盟简介[EB/OL]. 中国罕见病联盟, 2018. (访问于 2026-09-10). 2018 年 10 月成立，北京协和医院等发起。
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