Pitt-Hopkins 综合征：几乎没有口语、清醒时阵发性过度换气与屏气Pitt-Hopkins syndrome
Pitt-Hopkins 综合征由 TCF4 基因的杂合致病变异（约 70%）或包含 TCF4 的 18q21.2 缺失（约 30%）引起，特征是特殊面容、明显的发育迟缓与中重度智力障碍、神经行为问题（手部刻板动作、孤独症样表现），以及清醒时阵发性过度换气或屏气等自主神经功能障碍。多数患者没有口语，但理解往往明显好于表达。睡眠问题、癫痫、便秘与高度近视也很常见。
Pitt-Hopkins 综合征概述
1978 年，澳大利亚的 Pitt 与 Hopkins 报告了一组智力障碍、嘴宽并有间歇性过度换气的患者，病名即由此而来。[4]
2007 年，Amiel 等证实 TCF4 的杂合致病变异是本病的病因，并把它描述为一种伴自主神经功能障碍的严重癫痫性脑病；此后随着基因检测普及，病例数明显增加。[5],[3]
| 国家目录 | 未列入《第一批罕见病目录》与《第二批罕见病目录》[1],[2]。这不影响诊断与康复训练；与目录挂钩的罕见病用药与保障政策，本病目前不适用 |
|---|---|
| 致病基因 | TCF4（或含 TCF4 的 18q21.2 缺失），编码转录因子 4（TCF4，一类 bHLH 转录因子）[3] |
| 遗传方式 | 多数为新发变异 |
| OMIM | 610954（Pitt-Hopkins 综合征）、602272（TCF4 基因） |
| ORPHAcode | 2896 |
| ICD-10 | Q87.0（主要影响面部外观的先天性畸形综合征） |
| MeSH | C537403 |
| 别名 | 皮特-霍普金斯综合征、TCF4 相关疾病、PTHS |
| 权威条目 | Orphanet ORPHA:2896OMIM 610954GeneReviewsMedlinePlus GeneticsWikidata Q1164401 |
早期识别信号
婴儿期面容特点可能还不明显；发育落后的婴儿如果鼻梁宽、鼻根宽，可能是最早的线索。呼吸异常多在 3 至 7 岁之间才出现，婴幼儿期没有这一条不能排除本病。[3]
- 新生儿至婴儿期肌张力低下与全面发育迟缓；吸吮吞咽协调差、体重增长慢，多数随年龄改善；便秘常从婴儿期开始；少数（约 6%）生后 3 个月内有呼吸暂停，需与癫痫发作区分。[3]
- 婴幼儿期面容逐渐典型：前额窄、眉毛外侧稀疏、鼻梁鼻尖宽、鼻翼外张、面颊饱满、嘴宽唇厚、耳轮增厚；流涎多（约 80%）。[3]
- 2 岁前高度近视（可超过 600 度）可在 2 岁前出现，斜视、散光常见；踝关节外翻伴扁平足几乎人人都有。[3]
- 3 岁以后多数 3 岁后才能行走（平均 4 至 6 岁），步态宽基底、不稳，也有约四分之一到学龄期仍不能独走；几乎没有口语，但能听懂并执行简单指令。[3],[7],[6]
- 3 至 7 岁起清醒时阵发性过度换气（40% 至 60%），多由兴奋或焦虑诱发，也可有屏气、口唇青紫；睡眠中一般不发生。[3],[8]
- 儿童期手部刻板动作、孤独症样表现；多数爱笑、喜欢与人相处，却常伴焦虑，环境或日常安排改变时可有发脾气、咬手、撞头等表现；对音乐有强烈的喜爱。[3]
可通过以下症状与体征页面，了解常见原因、评估要点及就诊建议：肌张力低下、粗大运动发育落后、语言发育迟缓、全面发育迟缓、癫痫发作、手部刻板动作。
病因与遗传
TCF4 编码一种 bHLH 类转录因子，结合特定的 DNA 区域调控多个基因，参与细胞分化、增殖与凋亡；它在胚胎期的中枢神经系统中高表达，对大脑皮层的发育很重要。[3],[9]
截短、错义变异与整段缺失导致的表现相似，说明致病机制是单倍剂量不足。TCF4 也表达于肠道神经节细胞，这可能是本病肠道动力障碍与顽固便秘的原因；它的伙伴蛋白 ASCL1 功能受影响，被认为与呼吸异常有关。[3],[9]
变异位置有意义：本病的致病变异位于第 7 至 19 外显子；第 1 至 6 外显子的变异导致程度不一的智力障碍，但几乎没有本病的面容与躯体特征。[3]
再发风险
分型与病程
下表按致病机制与变异位置整理；变异类型之间的表现总体相近。
| 分型／分期 | 起病 | 特征 |
|---|---|---|
| TCF4 基因内变异 | 出生即存在 | 约占 70%，包括错义、无义、剪接变异与小的缺失插入。错义变异多集中在编码 bHLH 结构域的第 18 外显子[3] |
| 含 TCF4 的 18q21.2 缺失 | 出生即存在 | 约占 30%，染色体微阵列可检出[3] |
| 第 1 至 6 外显子变异（相关疾病） | 出生即存在 | 程度不一的智力障碍，几乎没有本病的面容与躯体特征。不诊断为本病[3] |
患病率与人群
诊断路径
确诊依靠检出 TCF4 杂合致病变异或含 TCF4 的 18q21.2 缺失。发育迟缓儿童常做的染色体微阵列能检出缺失型，基因内变异需要测序。
- 临床怀疑[3]中重度智力障碍、口语严重受限或缺如、手部刻板动作与孤独症样表现（但社交意愿存在）、焦虑，特征性面容，以及阵发性过度换气、屏气、便秘、痛阈高、手足发凉等自主神经表现。没有呼吸异常不能排除本病。
- 染色体微阵列与测序[3]微阵列可检出 18q21.2 缺失（约 30%）；多基因组合或外显子组测序检出基因内变异（约 70%）。
- 头颅核磁共振与脑电图[3]核磁共振多数正常，异常时以胼胝体发育不良、颞极白质高信号、脑室扩大等为主；脑电图没有特异模式。
- 确诊后的评估[3]眼科（近视与斜视）、消化（便秘、反流与误吸风险）、睡眠呼吸、骨科（足踝与脊柱）等专科评估。
- 标准化发育评估[3]按非口语儿童的方式评估理解、沟通与认知，避免因不能说话而低估能力。本院承担这一部分。
染色体微阵列与测序由遗传科完成。宝秀兰评估时要先把呼吸异常记录清楚：这个病的孩子在清醒时会出现过度换气与屏气发作，评估中出现这种情况并非配合不佳，如实记录比反复重测更有价值。发育用宝秀兰儿童神经发育综合评估系统评估，孩子几乎没有语言表达而理解相对较好，这一差距决定训练方向；流涎的程度与口腔运动一并记录。
鉴别诊断与病因评估
以下列出表现可能相近、需要鉴别或进一步评估病因的情况。部分临床诊断可与本病同时存在，具体判断应结合病史、体格检查及相关检查结果。
| 相关诊断或表现 | 评估线索 |
|---|---|
| Angelman 综合征 | 这是与本病最常混淆的病之一：同样发育迟缓、没有口语、宽基底步态、性情快乐，一项研究中疑似 Angelman 综合征的 86 例里 2% 实为本病。Angelman 综合征的脑电图几乎都异常、90% 有癫痫、震颤与共济失调几乎人人都有，且没有本病的面容。[3] |
| Rett 综合征 | 两者都有阵发性过度换气或呼吸暂停与手部刻板动作。经典型 Rett 综合征主要见于女孩，早期发育正常，随后停滞并出现语言与运动能力的倒退，呈进行性；没有本病的面容。[3] |
| 孤独症谱系障碍 | 部分患者符合孤独症诊断，也可能主动寻求互动，社交主动性不能用于排除孤独症。明显语言障碍、中重度认知困难、特征性面容及呼吸异常，是进一步评估本病的线索。[3] |
| Mowat-Wilson 综合征 | 同样发育迟缓、没有口语、低张，部分面容相似；Mowat-Wilson 综合征的耳垂上翘、眼距宽，更常伴先天性巨结肠、泌尿生殖畸形、心脏与眼的结构异常。[3] |
| Kleefstra 综合征 | 同样中重度发育迟缓、没有口语、可有癫痫；Kleefstra 综合征常伴心脏、肾脏与泌尿系统的先天异常，面容特点也不同。[3] |
治疗现状
没有针对病因的获批治疗，以对症处理为主。便秘与腹痛、呼吸异常、睡眠与流涎，是除癫痫以外最需要专科参与的几件事。
- 针对病因的治疗[3]目前没有针对病因的获批药物。
- 用药与随访药品的获批适应证、用法与医保支付条件会随时间变动，具体以药品说明书、经治医院的意见和当期公布的国家医保药品目录为准。本院不开展药物治疗，也不提供用药建议。
对症与并发症管理
- 便秘、腹痛与急腹症。便秘按常规用高纤维饮食、大便软化剂、促动力药或泻药，药物无效时可考虑手术。无法定位的哭闹多数来自肠道动力障碍或内脏痛。突发剧烈腹痛、腹胀伴胆汁样呕吐可能是危及生命的肠扭转，应按急症处理。[3]
- 呼吸异常。部分患者可考虑药物干预，如乙酰唑胺或托吡酯、丙戊酸钠等抗癫痫药；长期使用乙酰唑胺与托吡酯需要定期监测电解质。[3]
- 癫痫。由有经验的神经科医生治疗，多数用常规抗癫痫药可以控制。[3]
- 睡眠。入睡与维持睡眠困难先做行为干预（如固定的睡前程序），必要时用褪黑素；睡眠呼吸问题由睡眠医学牵头的多学科团队评估处理。[3]
- 流涎、眼与骨骼。流涎可做口腔运动训练与行为干预，严重时考虑药物或其他治疗；近视、斜视按眼科常规矫正；踝足矫形器帮助行走，脊柱侧弯由骨科处理。[3]
康复与长期管理
本病的康复特别强调尽早训练替代沟通方式。这些孩子理解明显好于表达，替代沟通与手势常能改善沟通，从而减少挫败感与行为问题、促进学习。运动方面以增强核心力量、稳定踝关节为重点。
- 早期综合训练[3]婴儿期起接受物理、作业与言语治疗等发育服务。早期综合训练
- 沟通与替代沟通[3]由受过替代沟通训练的言语治疗师评估，按孩子的精细动作能力匹配合适的设备与方式，精细动作差的可考虑眼动控制设备；手势与图片同样有用。言语认知训练
- 运动训练[3]强化物理与作业治疗以增强核心力量；配踝足矫形器矫正足踝位置、帮助行走；按需配置体位与移动辅具。运动训练
- 行为干预[3]焦虑常是行为问题的起因，环境与日常安排的改变、挫败与疼痛都可能诱发；干预时先排查疼痛（尤其腹痛），再调整环境与沟通方式。音乐常能安抚情绪。行为矫正训练
- 作业训练[3]精细动作与生活自理（穿衣、如厕）的发展明显延迟，按功能目标安排训练。作业训练
- 口腔运动与流涎[3]口腔运动训练与行为干预有助于减少流涎，流涎可随口腔运动协调改善而减轻。
替代沟通要尽早建立：这个病的孩子多数没有口语，等待口语出现是在浪费时间——言语认知训练采用图片交换、手势与沟通设备，同时进行口腔运动与流涎的管理。一岁以内纳入早期综合训练，此后运动训练针对姿势与步态，作业训练针对手功能与生活自理，行为干预处理刻板与情绪问题。屏气发作频繁时训练中要有人在旁，并把发作情况反馈给神经科。宝秀兰不开展药物治疗。
对应的训练项目：早期综合训练、言语认知训练、运动训练、行为矫正训练、作业训练。
相关的康复方法：
- 辅助与替代沟通（AAC）：患儿多数没有口语、理解明显好于表达，康复中应尽早建立替代沟通。
- 图片交换沟通系统（PECS）：患儿多数没有口语，替代沟通应尽早建立，方式包括图片交换、手势与沟通设备。
- 口部运动治疗与口肌训练：多数患儿没有口语，言语认知训练先建立替代沟通，同时进行口腔运动与流涎的管理。
- 高危儿早期干预：早期综合训练的主要方法
- S-S 法：言语认知训练的主要方法
- 目标导向与任务导向训练：运动训练的主要方法
- 应用行为分析（ABA）：行为矫正训练的主要方法
患者组织与家庭支持
- Pitt Hopkins Research Foundation[3]美国的本病研究与家庭支持组织。另有英国 Pitt Hopkins UK 编写的家长版指南。
- 全国罕见病诊疗协作网[11],[12]国家卫生健康委公布的成员医院名单。国家级牵头医院为北京协和医院；2024 年协作网已扩至 419 家医院。
- 中国罕见病联盟[13]2018 年 10 月成立，由北京协和医院等单位发起。
- 蔻德罕见病中心[14]2013 年成立的罕见病领域公益组织，可协助家庭对接病友社群、获取援助信息。
患者组织提供的是信息与家庭互助，不替代医疗意见；本院与上述组织没有合作关系，列出它们，是为了方便家长自行联系。
本院服务
Pitt-Hopkins 综合征的孩子在本院可以接受发育评估、康复训练与家庭指导：医师评估后，按孩子当前的功能与疾病阶段确定训练目标，并分阶段复评；康复方案与经治医院的诊疗意见衔接。Pitt-Hopkins 综合征的基因检测、确诊、专项药物治疗与手术不在本院开展，由专科医院或全国罕见病诊疗协作网成员医院完成。完整的承接范围与转诊路径见儿童罕见病总览。
初评需携带：
- 出生记录：出生证、出院小结，以及胎龄、出生体重、Apgar 评分等资料
- 既往诊断资料：基因检测报告、影像与化验结果、专科病历及出院记录
- 既往发育评估报告与康复记录
- 正在使用的药物、特殊配方、矫形器或辅具的相关资料
- 日常活动视频：记录儿童的姿势、动作、发音与互动表现，供评估时参考
相关的诊疗领域：高危儿与早产儿早期干预、孤独症谱系障碍（自闭症）、全面发育迟缓、语言发育迟缓与构音障碍。
关于Pitt-Hopkins 综合征
孩子不会说话、爱笑、走路不稳，医生怀疑天使综合征，会不会是 Pitt-Hopkins 综合征？
有可能，这正是两个最常混淆的病。一项研究中疑似天使综合征（Angelman 综合征）的孩子里约 2% 实为本病。区别在于：天使综合征的脑电图几乎都异常、癫痫与震颤更普遍；本病有特征性面容，并常在 3 至 7 岁之间开始出现清醒时的过度换气或屏气。两者都靠基因检测确诊，天使综合征检测的是 15 号染色体，本病检测的是 TCF4。
了解详情孩子一激动就喘得很快，有时还憋气，要紧吗？
这是本病常见的呼吸节律异常，多由兴奋或焦虑诱发，一般不在睡眠中发生，也通常不是癫痫发作。多数不严重，但少数会出现口唇青紫甚至短暂晕厥。应告诉医生，部分孩子可以考虑药物治疗。
孩子一句话都不会说，还有必要做语言训练吗？
有必要，但方向要对。这些孩子理解往往明显好于表达，要尽早训练替代沟通：图片、手势、沟通板或语音输出设备。能表达需要之后，挫败感与行为问题常随之减少，学习也更顺利。
了解详情孩子老是莫名其妙地哭闹，是脾气不好吗？
先想到疼痛，尤其是腹痛。本病的便秘与肠道动力障碍很常见，又常有内脏痛觉过敏，孩子却说不出来。控制好便秘常能减少这类哭闹；如果突然剧烈腹痛、腹胀并呕吐，要立即就医排除肠扭转。
下一胎还会是这个病吗？
绝大多数是新发变异，但父母嵌合的频率约 2% 至 3%，已有同胞再发的报道。建议父母做针对孩子这处变异的检测，再生育前做遗传咨询；变异明确后可以做产前诊断。
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参考文献与出处
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- 国家卫生健康委员会, 科学技术部, 工业和信息化部, 国家药品监督管理局, 国家中医药管理局, 中央军委后勤保障部卫生局. 关于公布第二批罕见病目录的通知（国卫医政发〔2023〕26 号）[S]. 中华人民共和国工业和信息化部, 2023. (访问于 2026-09-10). 收录 86 种罕见病。
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