血友病：凝血因子缺乏与关节的长期保护Hemophilia
止血要靠一串凝血因子接力完成。血友病缺的是这串接力里的一棒：甲型缺凝血因子Ⅷ，乙型缺凝血因子Ⅸ。缺了这一棒，血块就形不成，受伤、手术或者拔牙之后会持续渗血；重型患者在很轻的外伤后、甚至看不出外伤的情况下也会出血。真正决定这些孩子长期生活质量的，是关节、肌肉、脑与内脏里的出血——尤其是关节。反复的关节出血会留下血友病性关节病，影响一辈子的活动能力。轻型不一定有自发出血，可能要到手术或者严重外伤之后才被发现。
血友病概述
本病主要分两型：甲型（又称经典血友病或因子Ⅷ缺乏症）与乙型（又称 Christmas 病或因子Ⅸ缺乏症）。两型的表现很相似，但由不同基因的变异引起。[2]
乙型中有一种少见的形式叫 Leyden 型：儿童期有过度出血的发作，青春期之后出血问题很少。[2]
过去三十年里，这个病从被忽视、常常致命的遗传性出血病，变成了分子机制清楚、治疗有效且安全的一组疾病。在最常见的几种单基因病中，它是目前治疗手段最有效也最安全的一个。西方国家的照护目标已经从「输注缺失的因子」扩展到生活质量——心理支持、物理治疗与社区生活都被纳入其中。[3]
| 国家目录 | 《第一批罕见病目录》第 36 项：血友病[1] |
|---|---|
| 致病基因 | F8、F9，位于 Xq28（F8）、Xq27.1（F9），编码凝血因子Ⅷ与凝血因子Ⅸ，血液凝固过程中协同工作的两个蛋白[2],[10] |
| 遗传方式 | X 连锁隐性遗传 |
| OMIM | 306700（血友病甲）、306900（血友病乙） |
| ORPHAcode | 448 |
| ICD-10 | D66（遗传性凝血因子Ⅷ缺乏）、D67（遗传性凝血因子Ⅸ缺乏） |
| MeSH | D006467 |
| 别名 | 血友病甲、血友病乙、因子Ⅷ缺乏症、因子Ⅸ缺乏症、Christmas 病 |
| 权威条目 | MedlinePlus GeneticsOrphanet ORPHA:448OMIM 306700NCBI Gene F8 |
早期识别信号
出血是这个病的表面现象，关节是它的长期战场。下面这几条里，家长最需要认出来的是关节与肌肉的出血——它不一定看得见，却是造成终身残疾的那一类。[2],[3]
- 任何年龄受伤、手术或拔牙之后出血时间延长或者持续渗血。[2]
- 重型患者轻微外伤之后持续出血，有时看不出明显外伤也会出血（自发性出血）。[2]
- 整个病程关节、肌肉、脑或其他内脏的出血可造成严重并发症。关节出血常发生在踝、膝、髋、肘与肩。[2],[3]
- 轻型患者不一定有自发出血，可能要到手术或严重外伤后出现异常出血时才被发现。[2]
- 反复关节出血之后血友病性关节病：既往的关节出血留下的后果，表现为关节功能受限与日常活动能力下降。物理治疗在这个阶段的目标是保住并优化现有的日常功能。[4]
可通过以下症状与体征页面，了解常见原因、评估要点及就诊建议：粗大运动发育落后。
病因与遗传
F8 基因的变异引起甲型，F9 基因的变异引起乙型。F8 编码凝血因子Ⅷ，F9 编码凝血因子Ⅸ，它们都是在血液凝固过程中协同工作的蛋白。受伤之后形成的血块封住受损的血管，防止失血过多。[2]
变异使这两个蛋白之一变得异常，或者减少了它的数量。异常或缺失的蛋白不能有效参与凝血，血块在受伤后无法正常形成，于是出血持续且难以控制。[2]
严重程度与残余活性直接对应：造成重型的变异几乎完全消除了相应因子的活性；造成轻型与中型的变异只是降低而没有消除。[2]
再发风险
分型与病程
本病按凝血因子的残余活性分轻、中、重三个程度，另按缺哪一个因子分甲、乙两型。下表并列这两个维度上最要紧的分别。
| 分型／分期 | 起病 | 特征 |
|---|---|---|
| 甲型（因子Ⅷ缺乏） | 随严重程度而定 | 最常见的类型，全球每 4000 至 5000 名男婴中 1 例。重型患者中 25% 至 30% 会产生抑制物[2],[3] |
| 乙型（因子Ⅸ缺乏） | 随严重程度而定 | 约每 2 万名男婴中 1 例，表现与甲型很相似。重型患者中只有 3% 至 5% 产生抑制物；Leyden 型在青春期后出血问题很少[2],[3] |
| 重型 | 婴幼儿期 | 因子活性几乎完全丧失，轻微外伤甚至无外伤即出血。预防治疗过去以因子谷浓度高于正常值的 1% 为目标，现行世界血友病联盟指南主张 3% 至 5% 或更高[2],[3],[7] |
| 轻型与中型 | 不定 | 因子活性降低但未消除，不一定有自发出血。可能到手术或严重外伤之后才被发现[2] |
患病率与人群
诊断路径
确诊与分型由血液科完成，靠凝血因子活性测定与基因检测。对康复与家庭来说，更常用到的是另外两组信息：抑制物的监测节奏，以及关节状况的定期评估。
- 识别信号[2]受伤、手术或拔牙后出血时间明显延长；轻微外伤后持续出血；不明原因的关节肿痛。有家族史的男婴更要留意。
- 凝血因子活性测定与基因检测[2],[3]确定是甲型还是乙型、严重程度如何。基因型还与抑制物风险相关——F8 的无效变异使重型甲型患者产生抗体的风险达到 21% 至 88%，而产生截短型无功能因子Ⅷ的基因型，这一风险降至 10% 以下。
- 抑制物筛查[3]有固定的节奏：前 20 个暴露日内每 5 个暴露日查一次，第 21 至 50 个暴露日之间每 10 个暴露日查一次，此后至 150 个暴露日每年至少两次。连续强化治疗超过 5 天的患者，要在末次输注后 4 周内查；手术前、回收率不符合预期时、以及术后治疗反应不理想时也要查。
- 关节状况的评估[3]通过体格检查与影像判断有没有骨软骨关节病变。这项结果也是预防治疗分级（一级、二级、三级）的判断依据。
- 运动功能与日常活动评估[4]量关节活动度、肌力、步态与活动耐力，作为出血后恢复的起点与长期随访的对照。本院承担这一部分。
凝血因子活性测定、基因分型、抑制物筛查与预防治疗方案由血液科负责。宝秀兰做的是关节与活动方面的长期记录：用徒手肌力评定记录各关节周围肌肉的力量，逐个关节记录活动度，并记录步态与活动耐力。这份记录在这个病里有一个具体用处——这些孩子的粗大运动表现反映的往往是关节的出血史，而不是能力的上限，把两者分开写清楚，训练目标才不会定成「追赶同龄人」。评估要问清三件事并写进报告：最近一次出血在哪个关节、预防治疗的节奏如何、当天给药的时间。缺少这三条，后续安排的课程都不安全。
鉴别诊断与病因评估
以下列出表现可能相近、需要鉴别或进一步评估病因的情况。部分临床诊断可与本病同时存在，具体判断应结合病史、体格检查及相关检查结果。
| 相关诊断或表现 | 评估线索 |
|---|---|
| 获得性血友病 | 不是遗传病，由自身抗体攻击凝血因子Ⅷ引起，通常在成年起病，表现为皮肤、肌肉或其他软组织的异常出血。可与妊娠、免疫系统疾病、肿瘤或某些药物过敏相关，约半数原因不明。[2] |
| 血管性血友病 | 另一种常见的遗传性出血病，名字相近但机制不同。两者都会造成出血倾向，靠凝血因子活性与相关因子的检测区分。[4] |
| 成骨不全症 | 两者都可能因为反复损伤而影响活动能力，但机制完全不同：成骨不全症是骨质脆弱易骨折，本病是凝血障碍造成关节内出血。影像与凝血检查能分开。[3] |
| 幼年特发性关节炎 | 同样表现为关节肿痛与活动受限。本病的关节问题源于关节内出血，有出血史与凝血检查的异常；把关节内出血当成关节炎处理会延误止血治疗。[4] |
治疗现状
本病的治疗在最常见的单基因病中属于最成熟的一类。以下只写处理的构成与判断依据，具体的产品、剂量与方案由血液科决定。
- 凝血因子替代治疗[4]出血发生时的第一要务。发生出血时先补因子，物理治疗排在它之后。
- 预防治疗[3],[7]保住重型患儿关节功能的标准做法，目标是避免突破性出血。因子谷浓度过去以高于正常值的 1% 为目标，现行世界血友病联盟指南主张 3% 至 5% 或更高，具体目标由血液科确定。按开始的时机分三级：一级预防在没有影像与体检证实的骨软骨关节病变时开始，且在第二次明显的大关节出血之前、三岁之前；二级预防在两次以上大关节出血之后、关节病变出现之前开始；三级预防在关节病变已经出现之后开始。三者都要求每年至少治疗 45 周。
- 给药时间的安排[3]预防治疗最好安排在早晨，以覆盖白天的活动时段；在受伤风险较高的活动之前预先给药也是建议做法。
- 抑制物的处理[3]抑制物使替代治疗失效，是目前最棘手的并发症。旁路制剂与免疫耐受诱导方案由血液科决定。早期开始预防治疗、避免强化治疗期，可能也有助于降低抑制物的风险。
- 静脉通路[3]首选外周静脉穿刺。静脉条件差的低龄儿童常需要中心静脉通路装置，完全植入式的端口优于体外装置，感染与血栓的并发症更少。
- 用药与随访药品的获批适应证、用法与医保支付条件会随时间变动，具体以药品说明书、经治医院的意见和当期公布的国家医保药品目录为准。本院不开展药物治疗，也不提供用药建议。
对症与并发症管理
康复与长期管理
这个病的康复有一句总纲：运动对身体和心理都是必要的，走路、游泳、跑步有助于增强肌肉、稳定关节。问题从来不是「能不能动」，而是「怎么动才安全」。
- 出血后的功能恢复[4]补因子止住出血之后开始，目标是回到日常活动、学校与运动，并防止同一部位再次出血。这两件事是同一件事的两面——功能没恢复、动作代偿，反而更容易再出血。运动训练
- 关节病的长期管理[4]已经出现血友病性关节病的孩子，物理治疗的方向是保住并优化现有的日常功能，而不是追求恢复到病前。已有多项为血友病患者设计的运动干预显示出正面效果。运动训练
- 增强肌肉、稳定关节[3]走路、游泳、跑步这些活动有助于增强肌肉、稳定关节。肌肉把关节护住了，关节出血的风险也随之下降。运动训练
- 运动的选择[3],[8]橄榄球、拳击、柔道、空手道这类对抗性与高冲击的运动，过去因为受伤风险高而被禁止；现在预防治疗充分的孩子能参加的运动比过去多，但橄榄球、拳击这类高冲击项目即使预防治疗良好通常仍不建议，其中拳击容易伤及头颈，不应参加。具体到某一项运动能不能参加，由血液科按孩子的预防治疗方案与关节状况判断。运动训练
- 把日程排在因子覆盖的时段里[3]预防治疗最好安排在早晨以覆盖活动时段，风险较高的活动之前还可以预先给药。训练课与体育课按这个节奏排，比事后处理出血有用得多。融合教育
- 让孩子自己懂这件事[3]这个病的孩子需要充分了解自己的状况，才能在通往成年的路上自己管理好学业与工作。行为矫正训练
这个病的方案第一行是顺序：出血发生时先补凝血因子，康复排在其后。此后宝秀兰做三件事。一是出血后的功能恢复——目标是回到日常活动、学校与运动，并防止同一个部位再次出血，这两个目标是一件事的两面：功能没有恢复就会代偿，代偿又更容易出血。二是长期的关节保护：运动训练训练行走、平衡与关节周围的肌肉，肌肉对关节起保护作用，出血风险随之下降；已经有关节病的孩子，目标是保持并优化现有功能，不追求回到病前。三是把课排进因子覆盖的时段——预防治疗多在早晨给药以覆盖白天活动，宝秀兰按孩子的给药节奏安排训练课与体育课的时间。有两条边界：哪些活动可以做、出血后多久能恢复训练，由血液科给出，宝秀兰不自行判断；训练中出现关节肿胀、发热、疼痛或者活动突然受限时立即停止并联系血液科。头部受到撞击，或出现头痛、呕吐、嗜睡时，同样立即停止，联系血液科并去急诊——颅内出血是这个病致残、致死的重要原因。
相关的康复方法：
- 目标导向与任务导向训练：运动训练的主要方法
- 应用行为分析（ABA）：行为矫正训练的主要方法
患者组织与家庭支持
- 全国罕见病诊疗协作网[11],[12]国家卫生健康委公布的成员医院名单。国家级牵头医院为北京协和医院；2024 年协作网已扩至 419 家医院。
- 中国罕见病联盟[13]2018 年 10 月成立，由北京协和医院等单位发起。
- 蔻德罕见病中心[14]2013 年成立的罕见病领域公益组织，可协助家庭对接病友社群、获取援助信息。
患者组织提供的是信息与家庭互助，不替代医疗意见；本院与上述组织没有合作关系，列出它们，是为了方便家长自行联系。
本院服务
血友病的孩子在本院可以接受发育评估、康复训练与家庭指导：医师评估后，按孩子当前的功能与疾病阶段确定训练目标，并分阶段复评；康复方案与经治医院的诊疗意见衔接。血友病的基因检测、确诊、专项药物治疗与手术不在本院开展，由专科医院或全国罕见病诊疗协作网成员医院完成。完整的承接范围与转诊路径见儿童罕见病总览。
初评需携带：
- 出生记录：出生证、出院小结，以及胎龄、出生体重、Apgar 评分等资料
- 既往诊断资料：基因检测报告、影像与化验结果、专科病历及出院记录
- 既往发育评估报告与康复记录
- 正在使用的药物、特殊配方、矫形器或辅具的相关资料
- 日常活动视频：记录儿童的姿势、动作、发音与互动表现，供评估时参考
关于血友病
孩子有血友病，能上体育课、能运动吗？
能，而且应该动。走路、游泳、跑步有助于增强肌肉、稳定关节，而肌肉护住关节之后，关节出血的风险也会下降。对抗性与高冲击的运动过去因为受伤风险高而被禁止，现在预防治疗充分的孩子能参加的运动比过去多，但橄榄球、拳击这类高冲击项目即使预防治疗良好通常仍不建议，其中拳击容易伤及头颈，不应参加。具体到某一项能不能参加，由血液科按孩子的预防治疗方案与关节状况判断。
了解详情关节又肿又痛，是扭伤还是出血？
在这个病里首先按关节内出血处理，立即联系血液科。等待处理时让孩子停下活动，患肢休息、抬高，可以冷敷。止痛不要自行用阿司匹林、布洛芬这类非甾体抗炎药，它们影响血小板功能、会加重出血；止痛用什么药由血液科决定。关节出血最常发生在踝、膝、髋、肘与肩，而且反复出血会留下血友病性关节病，影响一辈子的活动能力。把关节内出血当成扭伤或者关节炎处理，会延误止血治疗。
已经在做预防治疗了，为什么还会出血？
预防治疗大幅减少出血，但不能完全消除。即使有预防性凝血因子替代治疗，重型患者平均每年仍会出现两次出血。所以出血后的物理治疗仍然必要——它的目标是让孩子尽快回到日常活动，并防止同一个部位再次出血。
什么时候开始预防治疗？
按开始的时机分三级。一级预防在没有经体检与影像证实的骨软骨关节病变时开始，且在第二次明显的大关节出血之前、三岁之前；二级预防在两次以上大关节出血之后、关节病变出现之前开始；三级预防在关节病变已经出现之后开始。三者都要求每年至少治疗 45 周。因子谷浓度过去以高于正常值的 1% 为目标，现行世界血友病联盟指南主张 3% 至 5% 或更高。具体目标与方案由血液科决定。
这个病会遗传给女儿吗？女性携带者要注意什么？
X 连锁隐性遗传：母亲是携带者时，每个女儿有 50% 的概率成为携带者，每个儿子有 50% 的概率患病；患病的父亲不会把这个病传给儿子，但他的每一个女儿都会得到带变异的 X 染色体，成为携带者。女性携带者多数不发病，但有一种情况要知道——X 染色体失活如果偏倚，带正常基因的那条 X 在超过一半的细胞里被关掉，凝血因子就会低于正常，这些女性也有异常出血的风险。本病可以做产前诊断，遗传咨询由专科给出。
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参考文献与出处
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