早老症：外表加速老化，智力与运动发育不受影响Hutchinson-Gilford progeria syndrome
细胞核外面有一层核膜，核纤层蛋白 A 是它必不可少的支撑成分，决定细胞核的形状。LMNA 变异之后产生的是一种异常的核纤层蛋白 A（早老蛋白），它让核膜变得不稳定、逐步损伤细胞核，细胞因此更容易提前死亡。孩子出生时与婴儿早期看起来正常，此后生长变慢、体重不增，逐渐出现特征性的面容、脱发、皮肤显老与皮下脂肪减少。最要紧的一条不在外表上：这些孩子从儿童期就出现严重的动脉硬化，年纪很小就可能发生心脏病发作或卒中。另一条要说清楚的是，这个病不影响智力发育，也不影响坐、站、走这些运动技能的获得。
早老症概述
本病自 1886 年首次被描述以来，科学文献中报告的病例超过 130 例。[2]
它是一组被称为早老综合征的罕见遗传病中最有代表性的一个。病理的核心是前体核纤层蛋白 A 的异常加工：这个蛋白带有一个 CAAX 基序，加工出问题之后产生的早老蛋白在细胞里堆积起来。[3]
早老症研究基金会长期主导这个病的研究与临床试验，目标是找到治疗方法。[3]
| 国家目录 | 《第二批罕见病目录》第 41 项：早老症[1] |
|---|---|
| 致病基因 | LMNA，位于 1q22，编码核纤层蛋白 A，决定细胞核形状的关键蛋白，是核膜必不可少的支撑成分[2],[10] |
| 遗传方式 | 多数为新发变异 |
| OMIM | 176670（Hutchinson-Gilford 早老综合征） |
| ORPHAcode | 740 |
| ICD-10 | E34.8（其他特指的内分泌疾患） |
| MeSH | D011371 |
| 别名 | Hutchinson-Gilford 早老综合征、HGPS、儿童早衰症、早衰症 |
| 权威条目 | MedlinePlus GeneticsOrphanet ORPHA:740OMIM 176670NCBI Gene LMNA |
早期识别信号
这些表现按时间陆续出现，而不是一开始就全有。家长最需要先知道的是两件事：外观上的变化不影响学习能力，真正需要长期关注的是心血管与骨关节。[2],[3]
- 出生时至婴儿早期外观通常正常。[2]
- 婴幼儿期起生长比同龄孩子慢，体重不按预期增加。逐渐出现特征性面容：眼睛显得突出、鼻子细而尖端呈鸟嘴样、嘴唇薄、下巴小、耳朵外突。[2]
- 幼儿期起脱发、皮肤显出老化的样子、关节异常、皮下脂肪减少。两岁前下巴尺寸减小，肩部变窄，上半身逐渐变窄。[2],[3]
- 儿童期起严重的动脉硬化。这大大增加了在很小的年纪发生心脏病发作或卒中的可能，而且会随时间加重，对患者是致命的。[2]
- 儿童期起（骨与关节）肋骨窄、锁骨小、肢端骨溶解；骨密度下降，长骨末端脱矿更明显。股骨头因血供受损可出现缺血性坏死。骨科方面的主要问题是骨溶解、骨质疏松、骨骼发育不良，以及骨折与截骨之后愈合延迟；还可能出现髋关节脱位与骨关节炎。[3]
- 病程后期关节活动度下降，腕、肩、髋与踝尤其明显，后期出现拖曳步态。面骨因上颌与下颌缩小而退化，牙齿拥挤。[3]
- 整个病程智力发育不受影响，坐、站、走这些运动技能的获得也不受影响。[2]
可通过以下症状与体征页面，了解常见原因、评估要点及就诊建议：身材矮小、反复骨折与骨脆性增高。
病因与遗传
LMNA 基因编码核纤层蛋白 A。这个蛋白在决定细胞核形状上起关键作用，是包裹细胞核的那层膜——核膜——必不可少的支撑成分。[2]
引起本病的变异产生的是一种异常版本的核纤层蛋白 A。异常的蛋白使核膜变得不稳定并逐步损伤细胞核，细胞因此更容易提前死亡。这些改变如何一步步导致本病的各项特征，目前仍在研究之中。[2]
堆积起来的异常蛋白叫早老蛋白。它造成多个器官系统受累——心血管、骨骼、神经与皮肤，带来严重的功能障碍并增加死亡风险。[3]
再发风险
分型与病程
本病没有正式的分期。下表按表现出现的先后列出几个阶段，以及每一段的随访重点。
| 分型／分期 | 起病 | 特征 |
|---|---|---|
| 出生至婴儿早期 | 0 至 12 个月 | 外观通常正常。此后生长速度慢下来、体重不增，是最早的线索[2] |
| 幼儿期 | 1 至 3 岁 | 特征性面容、脱发、皮肤老化、皮下脂肪减少。两岁前下巴尺寸减小；这一段要建立心血管与骨骼的基线[2],[3] |
| 儿童期 | 学龄前后 | 动脉硬化、骨溶解与骨质疏松逐步出现。关节活动度开始下降，腕、肩、髋与踝最明显[2],[3] |
| 病程后期 | — | 拖曳步态，心血管事件风险持续升高。心血管并发症是主要死因；骨折与截骨后愈合延迟使骨科处理更复杂[3] |
患病率与人群
诊断路径
诊断由遗传科与相关专科完成，靠临床特征加 LMNA 基因检测。确诊之后真正要建立的是一套随访：心血管、骨骼与口腔，三条线都要有基线。
- 识别信号[2]出生时正常的孩子出现生长减慢与体重不增，伴随脱发、皮肤老化、皮下脂肪减少与特征性面容（眼睛突出、鼻细尖端呈鸟嘴样、唇薄、下巴小、耳外突）。
- LMNA 基因检测[2]确诊依据。
- 心血管基线与随访[3]这个病的主要风险所在。心脏电生理方面可出现缓慢性心律失常、传导阻滞与室性心律失常，血管方面是进行性的动脉硬化。随访节奏与项目由心血管专科决定。
- 骨与关节评估[3]骨密度、骨溶解的部位、髋关节的状况（尤其是股骨头有无缺血性改变）、各关节的活动度。这套结果直接决定康复方案里哪些动作不能做。
- 口腔与牙齿[3]上颌与下颌缩小造成牙齿拥挤，牙科随访是综合管理的一部分。
- 功能与活动能力评估[2],[3]记录各关节的活动度、日常动作的完成方式与活动耐力，作为长期对照。要特别注明的是：这个病不影响智力与运动技能的获得，评估记录的是关节与体能的变化，不是发育水平。本院承担这一部分。
基因检测、心血管随访与骨科评估由相应专科完成。宝秀兰承担的是功能评估，而且这个病的评估报告要先写明一件其他疾病不必写的事：这个病不影响智力发育，也不影响坐、站、走这些运动技能的获得，所以记录的是关节与体能随时间的变化，不是发育水平。这一句写在最前面，回应的是家长看到「早衰」两个字时的担心。具体做法是逐个关节测量关节活动度、用徒手肌力评定记录肌力，重点关注腕、肩、髋、踝这四处——它们是最先变紧的；用 7 岁以下儿童生长标准把身高体重逐次画进曲线。评估之前要取得两份材料：骨科最近一次的骨密度与髋关节影像结论，以及心血管专科给出的运动强度上限，缺少这两份材料则不排课。
鉴别诊断与病因评估
以下列出表现可能相近、需要鉴别或进一步评估病因的情况。部分临床诊断可与本病同时存在，具体判断应结合病史、体格检查及相关检查结果。
治疗现状
治疗由心血管、骨科、内分泌与牙科共同参与。以下只写处理的构成，方案由经治医院决定。
- 洛那法尼[3],[4],[5]一种法尼基转移酶抑制剂。美国食品药品监督管理局 2020 年批准它用于 12 月龄及以上、体表面积不低于 0.39 平方米的患者：降低本病的死亡风险，并治疗某些加工缺陷型早老性核纤层蛋白病。国内的获批与医保情况请以经治医院的信息为准。
- 心血管并发症的管理[3]这是治疗策略的重点所在。心脏电生理紊乱与血管改变都需要专科长期管理。
- 综合管理[3],[6]综合管理包括小剂量阿司匹林（是否使用由心血管专科决定）、保证饮水与牙科照护，目的是改善患者的整体状况。生长激素是否使用由内分泌专科决定；维甲酸类药物还停留在实验室研究阶段。
- 正在研究中的方向[3]基因编辑等遗传学干预手段在临床前与临床研究中显示出减轻早老蛋白相关症状的潜力；雷帕霉素、萝卜硫素等也在研究之中。
- 用药与随访药品的获批适应证、用法与医保支付条件会随时间变动，具体以药品说明书、经治医院的意见和当期公布的国家医保药品目录为准。本院不开展药物治疗，也不提供用药建议。
对症与并发症管理
康复与长期管理
这个病的康复要先澄清一个误解：很多家长看到「早衰」两个字，最先担心的是孩子的大脑。这个病不影响智力发育，也不影响坐、站、走这些运动技能的获得。康复要做的是在骨骼与心血管这两条边界之内，尽可能长久地保住关节活动度与日常功能。
- 关节活动度的维持[3]关节活动度会逐步下降，腕、肩、髋与踝最明显，后期出现拖曳步态。维持活动度要趁早、持续做，等到出现明显受限再补效果有限。具体的手法与幅度要按骨科给的骨骼状况来定。运动训练
- 日常动作的适配[3]肩与腕的活动度下降会直接影响穿衣、洗漱、书写这些动作。作业治疗从改变完成动作的方式与器具入手，而不是一味加大幅度。作业训练
- 步行与安全[3]后期的拖曳步态增加跌倒风险，而这些孩子有骨质疏松，骨折之后愈合延迟。环境的防护、鞋与辅具的选择比训练强度更要紧。运动训练
- 学习与入学支持[2]智力不受影响，孩子应当正常上学。需要安排的是体能与外观带来的实际问题：活动量的调整、休息的时间、同学与老师对这个病的了解。融合教育
宝秀兰的方案限定在两条边界之内。骨骼方面：骨溶解、骨质疏松与股骨头的缺血性改变意味着负重、冲击与被动牵拉的强度由骨科按影像与骨密度个体化确定，骨折与截骨之后愈合还会延迟，所以宝秀兰不自行加大牵拉幅度。心血管方面：动脉硬化从儿童期就开始，运动强度的上限由心血管专科给出。在这两条边界之内，运动训练持续维持关节活动度——腕、肩、髋、踝四处尽早开始、长期坚持，等到出现明显受限再补救，效果有限；作业训练从改变动作的完成方式与器具入手处理穿衣、洗漱与书写，而不是单纯加大幅度；后期出现拖曳步态时，重点转向环境防护、鞋与辅具的选择，因为这些孩子跌倒的后果比其他孩子严重。融合教育负责就学安排——智力不受影响，孩子应当正常上学，需要安排的是活动量、休息时间，以及让老师和同学了解这个病的情况。训练中出现胸痛、气促、晕厥，或者突然一侧肢体无力、说话不清、剧烈头痛、抽搐，立即停止训练并呼叫急救。
相关的康复方法：
- 目标导向与任务导向训练：运动训练的主要方法
患者组织与家庭支持
- Progeria Research Foundation[3]早老症研究基金会，长期主导本病的研究与临床试验。
- 全国罕见病诊疗协作网[11],[12]国家卫生健康委公布的成员医院名单。国家级牵头医院为北京协和医院；2024 年协作网已扩至 419 家医院。
- 中国罕见病联盟[13]2018 年 10 月成立，由北京协和医院等单位发起。
- 蔻德罕见病中心[14]2013 年成立的罕见病领域公益组织，可协助家庭对接病友社群、获取援助信息。
患者组织提供的是信息与家庭互助，不替代医疗意见；本院与上述组织没有合作关系，列出它们，是为了方便家长自行联系。
本院服务
早老症的孩子在本院可以接受发育评估、康复训练与家庭指导：医师评估后，按孩子当前的功能与疾病阶段确定训练目标，并分阶段复评；康复方案与经治医院的诊疗意见衔接。早老症的基因检测、确诊、专项药物治疗与手术不在本院开展，由专科医院或全国罕见病诊疗协作网成员医院完成。完整的承接范围与转诊路径见儿童罕见病总览。
初评需携带：
- 出生记录：出生证、出院小结，以及胎龄、出生体重、Apgar 评分等资料
- 既往诊断资料：基因检测报告、影像与化验结果、专科病历及出院记录
- 既往发育评估报告与康复记录
- 正在使用的药物、特殊配方、矫形器或辅具的相关资料
- 日常活动视频：记录儿童的姿势、动作、发音与互动表现，供评估时参考
关于早老症
「早衰」是不是意味着孩子的智力也会跟着退？
不是。这个病不影响智力发育，也不影响坐、站、走这些运动技能的获得；智力障碍在这个病里是罕见的。它的负担集中在心血管与骨关节上。孩子应当正常上学，需要安排的是体能与外观带来的实际问题——活动量、休息时间，以及让老师和同学了解这个病。
孩子能运动吗？
能，但强度的上限由两个专科给出。骨科按影像与骨密度决定负重、冲击与被动牵拉能做到什么程度——这些孩子有骨溶解与骨质疏松，股骨头还可能出现缺血性改变，骨折与截骨之后愈合还会延迟；心血管专科给出运动强度的上限，因为动脉硬化从儿童期就开始。在这两条边界之内仍然要活动：不活动会让关节更快变紧。运动或训练中出现胸痛、气促、晕厥，或者突然一侧肢体无力、说话不清、剧烈头痛、抽搐，立即停下并呼叫急救。
了解详情关节越来越紧，有办法延缓吗？
维持关节活动度要趁早、持续做。活动度下降在腕、肩、髋与踝最明显，后期会出现拖曳步态；等到明显受限再补，效果有限。具体的手法与幅度必须按骨科给的骨骼状况来定，不能按一般孩子的牵拉方式做。
有药可以治吗？
有一种已获批的药。美国食品药品监督管理局 2020 年批准洛那法尼（一种法尼基转移酶抑制剂）用于 12 月龄及以上、体表面积不低于 0.39 平方米的患者：降低本病的死亡风险，并治疗某些加工缺陷型早老性核纤层蛋白病。国内的获批与医保情况请以经治医院的信息为准。基因编辑等遗传学干预在临床前与临床研究中显示出潜力，但还在研究阶段。
这个病会遗传给下一个孩子吗？
本病被视为常染色体显性遗传，但它几乎总是由新发变异引起，患者的家族中此前没有人得过这个病。所以再发风险与一般的显性遗传病不同，要由遗传咨询门诊按具体情况判断，不能套用 50% 这个数字。
图片来源与许可
- 儿童物理治疗室：治疗师在训练垫上带孩子做运动训练．P. K. Abdul Kader．CC BY-SA 4.0，本站的缩放版本沿用同一许可．维基共享资源文件页
- 一名早老症患儿的全身照片：身材矮小、皮下脂肪很少、头发稀疏，面容显出与年龄不符的苍老．Sydney S. Gellis, Murray Feingold．公有领域．维基共享资源文件页
- 早老症患者成纤维细胞核膜的电镜图：核膜起皱、内陷，核的轮廓不再平滑．Mauro Paradisi, Dayle McClintock, Revekka L Boguslavsky, Christina Pedicelli, Howard J Worman, Karima Djabali．CC BY 2.0．维基共享资源文件页
参考文献与出处
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