综合征性颅缝早闭：头型出生就异常，还牵连眼睛、呼吸与手脚FGFR-related craniosynostosis syndromes
综合征性颅缝早闭是一条或几条颅缝在出生前后就骨化闭合，同时伴有面中部后缩、眼球突出、手足畸形等表现的一组遗传病；颅骨之间的缝本来大多要到成年才闭合，给长大的脑让出空间。本页写由 FGFR 基因引起的四种：Apert、Crouzon、Pfeiffer 与 Muenke 综合征。家长最早看到的是头型——前额高而平、头又短又宽，多在出生时就有，不随月龄好转；Apert 综合征还有手指并在一起。头型之外更要紧的是颅内压、睡眠时的呼吸、听力与视力，需要颅颌面团队从婴儿期一直随访到成年。
综合征性颅缝早闭概述
「尖头并指」这个名称来自法国医生 Eugène Apert，他在 1906 年描述了头颅高尖并伴手足并指的病人；Apert 综合征因此也叫尖头并指Ⅰ型，Pfeiffer 综合征是Ⅴ型，Crouzon 综合征又称颅面骨发育不全。这几个综合征原先各按外观命名，后来发现出自同一族基因：带同一个 FGFR2 变异的人，有的被诊断为 Pfeiffer 综合征、有的被诊断为 Crouzon 综合征。Muenke 综合征反过来，只指 FGFR3 的 p.Pro250Arg 这一个变异。[9],[4],[12],[11],[3],[5]
只有一条颅缝早闭、不伴其他异常的叫非综合征性颅缝早闭，占颅缝早闭的大多数。口语里的「斜头」「扁头」多指体位性头型，那种情况颅缝是开着的，不属于颅缝早闭。[7],[8]
| 国家目录 | 未列入《第一批罕见病目录》与《第二批罕见病目录》[1],[2]。综合征性颅缝早闭（Apert、Crouzon、Pfeiffer、Muenke 等综合征）未列入国家两批罕见病目录；同由 FGFR3 基因引起的软骨发育不全列在《第二批罕见病目录》第 1 项。 |
|---|---|
| 致病基因 | FGFR2、FGFR3、FGFR1，位于 10q26.13（FGFR2）、4p16.3（FGFR3）、8p11.23（FGFR1），编码成纤维细胞生长因子受体 2、3、1（细胞表面的受体，胚胎期向未成熟的细胞发信号、让它们分化为成骨细胞）[3],[4],[15] |
| 遗传方式 | 常染色体显性遗传 |
| OMIM | 101200（Apert 综合征）、123500（Crouzon 综合征）、101600（Pfeiffer 综合征）、602849（Muenke 综合征）、176943（FGFR2 基因）、134934（FGFR3 基因）、136350（FGFR1 基因） |
| ORPHAcode | 139393 |
| ICD-10 | Q75.0（颅缝早闭）、Q75.1（颅面骨发育不全（Crouzon 综合征归入此码））、Q87.0（主要影响面部外观的先天性畸形综合征（Apert、Pfeiffer、Muenke 综合征归入此码）） |
| MeSH | D003398 |
| 别名 | Apert 综合征、Crouzon 综合征、Pfeiffer 综合征、Muenke 综合征、尖头并指、FGFR 相关颅缝早闭综合征 |
| 权威条目 | Orphanet ORPHA:139393GeneReviewsNCBI Gene FGFR2NCBI Gene FGFR3NCBI Gene FGFR1Wikidata Q55785407 |
早期识别信号
多数「头型不正」是出生后睡出来的体位性头型。综合征性颅缝早闭的头型多在出生时就有、不随月龄好转，而且不是单独出现——眼睛、呼吸、吃奶与手脚上往往还有别的线索。[3]
- 出生时前额高而平、头短而宽或呈塔状；眼球突出、面中部凹陷。Apert 综合征的手像连指手套，中间三指总是并在一起、常共用一个指甲；Pfeiffer 综合征的拇指与大脚趾宽大，向远离其余指（趾）的方向偏。[3],[4],[12]
- 新生儿至婴儿早期吃奶时吸几口就松开、张口喘气，鼻翼扇动，打鼾或呼吸有响声。这是后鼻孔（鼻腔后部的通道）狭窄的表现，容易被当成单纯的喂养问题。[3],[4]
- 生后第一年头型不见好转；颅缝处摸得到隆起的骨嵴，前囟异常饱满；头围曲线变平或偏离原来的走向。[3],[6]
- 1–2 岁Crouzon 综合征的孩子出生时面容可以正常，眼球突出、斜视与面中部后缩在头一两年里才逐渐明显。说话晚、反复中耳炎也在这时显出来。[3],[6]
- 学龄前至学龄期夜里打鼾、憋气，白天疲乏；牙齿拥挤、咬合不正；Muenke 综合征约四分之一诊断为注意缺陷多动障碍。[6],[3],[5]
- 任何年龄不明原因的持续呕吐、头痛、头围变化，提示颅内压增高，要尽快联系颅颌面团队。视乳头水肿只有查眼底才看得到，手术前后都可以出现。[4]
可通过以下症状与体征页面，了解常见原因、评估要点及就诊建议：语言发育迟缓、喂养困难、全面发育迟缓、头围增长异常、日间嗜睡与睡眠节律紊乱。
病因与遗传
FGFR1、FGFR2、FGFR3 编码三种成纤维细胞生长因子受体，胚胎期由它们给未成熟的细胞发信号、让其变成成骨细胞。致病变异多为错义变异，使受体信号过强。[12],[11],[7]
颅缝处的细胞因此过早成骨，颅缝提前闭合。颅骨在垂直于闭合颅缝的方向上长不开，头颅只能朝别的方向代偿，头型因此可以预测：双侧冠状缝早闭是又短又高的塔状头，单侧冠状缝早闭是前额不对称、鼻梁歪向一侧，出生前多缝全闭是三叶草形头。[7],[3]
受累的不只是颅顶。冠状缝早闭加上上颌发育不足，使眼眶变浅、眼球突出、面中部后缩，鼻腔与咽腔变窄；Apert 综合征里，手、足、腕、踝与颈椎的骨也会逐步融合。[3],[4]
再发风险
分型与病程
这组病按综合征分，轻重相差很大，同一个家庭里带同一变异的人也可以一轻一重。常见的是 Muenke、Crouzon、Apert 与 Pfeiffer 综合征四种。
| 分型／分期 | 起病 | 特征 |
|---|---|---|
| Muenke 综合征 | 出生时至婴儿期；部分人终身没有颅缝早闭 | 约 85% 有冠状缝早闭，双侧约占三分之二；手脚外观多正常。七成以上有听力下降，约三分之二有发育迟缓，约两成有过癫痫发作[5] |
| Crouzon 综合征 | 出生时，或生后一两年内逐渐显现 | 眼球明显突出、面中部后缩；手脚正常，智力多正常。约三成发生进行性脑积水，约四分之一有颈椎融合；伴黑棘皮的一型由 FGFR3 引起[3] |
| Apert 综合征 | 出生时即可见，产前超声也可发现 | 多缝早闭，冠状缝几乎都受累；手足并指，中间三指必并。腭裂常见，约 80% 有听力下降，68% 有颈椎融合；智力多为正常或轻度智力障碍，也有中重度障碍[4] |
| Pfeiffer 综合征 | 出生时即可见 | 多缝早闭；拇指与大脚趾宽而偏斜，可有肘关节融合。1 型较轻，智力多正常；2 型有三叶草形头，3 型没有，两型都常有神经系统与气道的严重问题[3],[12] |
患病率与人群
诊断路径
这组病没有正式的临床诊断标准，靠临床表现、影像与基因检测合起来确定。第一步是把颅缝早闭与体位性头型分开，主要靠看和问；一旦怀疑，尽快转到有颅颌面团队的医院，不必先在当地做一轮检查。
- 识别信号[6],[3]先问三件事：头型异常是不是出生时就有、有没有固定偏向一侧的睡姿、头型有没有在好转。查体看颅缝骨嵴、囟门、眼睑能否闭合、鼻腔是否通畅、手足有无并指或宽拇指。
- 颅缝影像[6],[3]8 至 9 月龄以内可先做颅缝超声，或拍头颅 X 线片；临床高度怀疑时直接做低剂量三维 CT。综合征性的孩子按需另做头颅磁共振，查脑积水与 Chiari 畸形。
- 基因检测[3]表现典型时直接查对应位点，不典型时用包含 FGFR1、FGFR2、FGFR3、TWIST1 等基因的颅缝早闭基因组合或外显子组测序，由医学遗传科开具与解读。
- 确诊后的全身评估[3],[4]眼科（角膜、眼位与视神经）、分耳的听力检查、整夜多导睡眠监测、颈椎影像（手术之前做颈椎 CT，或 2 岁以后拍 X 线片）与手部 X 线片。
- 颅内压的定期筛查[6]用眼底检查筛查，至少到 6 岁。2020 年修订的荷兰颅缝早闭诊疗指南的频次是：Crouzon 综合征 2 岁前每 4 个月一次，Apert 综合征每半年一次，Muenke 综合征每年一次；睡眠监测与听力每年一次。
- 发育与功能评估[3]生后第一年至少每 3 个月评估一次发育，此后每年一次；约 18 月龄起每年做言语评估，面中部手术前后各加一次。运动、语言、手功能与进食的基线评估，这一部分本院可以承担。
颅缝影像、基因检测与手术评估由颅颌面外科与遗传科完成，宝秀兰不判读头型。宝秀兰做发育这一侧的逐次留底：1 岁以内用 0～1 岁神经运动 20 项检查，视觉追踪红球、听觉反应、手主动抓握三项分开记——斜视、听力下降与并指各会影响其中一项，做不出来时写明原因并提示回专科；拉坐姿势和头竖立一项，Apert 综合征的孩子在颈椎获得经治医生许可前记为未测。1 岁以后用宝秀兰儿童神经发育综合评估系统，语言理解与语言表达分开记，因并指做不了的精细运动条目剔除、不记零分。
鉴别诊断与病因评估
以下列出可能表现相近、需要鉴别或进一步评估病因的情况。部分临床诊断可与本病同时存在，具体判断应结合病史、体格检查及相关检查结果。
| 相关诊断或表现 | 评估线索 |
|---|---|
| 体位性斜头与扁头 | 出生后头几个月里被固定睡姿慢慢压出来的：后脑一侧变平，从头顶看像平行四边形，常伴斜颈，孩子会自己变换姿势以后不再加重。颅缝早闭的头型多在出生时就有、不见好转。分不清时做颅缝超声。[8],[6] |
| 非综合征性颅缝早闭 | 只有一条颅缝闭合，没有面中部后缩与手足异常：矢状缝早闭头又长又窄，额缝早闭前额呈三角形。冠状缝受累时即使看上去孤立，也值得查 FGFR3。[7],[3] |
| 继发性颅缝早闭（小头畸形） | 脑本身长得慢时，所有颅缝都会提前闭合，头小而对称。这时颅缝闭合是结果而不是原因，要查的是脑发育落后的病因。[3] |
| Rubinstein-Taybi 综合征 | 两者都有宽大的拇指与大脚趾。Rubinstein-Taybi 综合征是小头、弓形眉与生后生长落后；Pfeiffer 与 Apert 综合征有冠状缝早闭或三叶草形头，面容也不同。[13] |
| 软骨发育不全 | 基因报告上同样写着 FGFR3，但变异位点不同（p.Gly380Arg）。软骨发育不全的主要表现是四肢近端短、身材不成比例矮小和头大，不归在颅缝早闭综合征里。[5],[14] |
| 全面发育迟缓 | 综合征性颅缝早闭里的 Muenke 综合征约三分之二有发育迟缓，以语言为主，头型改变可以很轻。发育迟缓的孩子若头短而宽、前额高平，值得查一次颅缝与 FGFR3；两个诊断可以并存。[5],[3] |
治疗现状
治疗以手术为主，按年龄分期做，由颅颌面外科、神经外科、耳鼻喉科、眼科、口腔正畸与手外科组成的团队统筹。具体方案由颅颌面团队决定。
- 颅骨手术[3],[6]多条颅缝早闭一般在生后第一年内手术，目的是给脑留出足够的颅腔容积并矫正头型；具体月龄按颅缝受累情况、颅内压风险与呼吸状况决定。手术多分期进行，术后仍可能出现颅内压增高，筛查不因手术而停。
- 面中部前移与气道处理[3],[6]面中部后缩通过颌骨手术前移，多在儿童期或青春期做，气道梗阻严重时可以提前。气道梗阻按部位与轻重处理，从鼻咽通气管、腺样体与扁桃体切除到气管切开；是否长期使用无创正压通气由经治团队决定。
- 并指手术[9],[4]Apert 综合征的并指由手外科分期分离，一般从 6 月龄前后开始，先打开拇指与食指之间的虎口，目标是在 3 岁前重建出能抓握的手。多数孩子在儿童期要经历多次手术与修整。
- 用药与随访药品的获批适应证、用法与医保支付条件会随时间变动，以药品说明书、经治医院的意见和当期公布的国家医保药品目录为准。本院不开展药物治疗，也不提供用药建议。
对症与并发症管理
康复与长期管理
头型与面容靠手术，康复管的是手术之间与手术之后的功能——吃、听与说、手的使用、运动与学习。每次训练都对着颅颌面团队当期的限制来排；发育落后先找可以处理的原因（听力、睡眠呼吸、视力、颅内压），再谈训练。
- 进食与吞咽[4],[3]有误吸风险的孩子按吞咽评估的结论增稠或限制经口进食量。吃几口就松口喘气、一顿奶越吃越久，可能是上气道梗阻在加重，要告知颅颌面团队，不当作吸吮无力来练。言语认知训练
- 早期综合训练[4]0–3 岁按早期干预的思路安排，涵盖运动、手功能、言语与进食；1 岁以内以家庭指导为主，课程排在两次手术之间，每次术后按手术医生给的时间恢复。早期综合训练
- 手功能与作业训练[4],[9]Apert 综合征的孩子用手进食、穿衣与写字都有困难，分指手术前后都需要作业训练，术后练什么、何时开始按手外科的方案。肩关节前举与外展会随年龄逐渐受限，够高处的活动用环境调整来解决。作业训练
- 听力与言语语言[3],[4]说话晚先处理听力，再做言语训练，内容包括构音、共鸣与语言的理解和表达。面中部手术会改变腭咽功能，手术前后各复评一次。言语认知训练
- 运动训练[10],[4],[3]颅缝早闭的孩子（多为非综合征性）术前约三分之一有运动发育落后，所以术前留一次运动基线。Apert 综合征的足部畸形会逐渐加重，步行训练配合鞋具调整。眼球突出的孩子做球类活动时按眼科意见戴护目镜。运动训练
- 学习、注意与同伴交往[6],[3]Muenke 与 Apert 综合征的孩子注意力问题与社交困难更多见，先确认睡眠呼吸暂停与听力下降已得到处理。入园入学前与学校沟通同伴取笑的应对与手术请假。融合教育
训练排在手术之间：宝秀兰排课前先拿到颅颌面团队与手外科写明的活动限制。1 岁以内走早期综合训练，重点是进食——吃几口就松口喘气的孩子先回颅颌面团队看气道，不当作吸吮无力来练。Apert 综合征分指术后的作业训练按手外科的时间表练抓握与对捏；言语认知训练放在听力处理之后。Apert 综合征和查出颈椎异常的孩子，颈椎获得经治医生许可之前，运动训练不排前滚翻、倒立这类颈部过屈过伸的动作。出现不明原因的持续呕吐、头痛，或打鼾加重、睡眠中憋气，停训并联系经治团队。
对应的训练项目：早期综合训练、融合教育、言语认知训练、运动训练、作业训练。
相关的康复方法：
- S-S 法：言语认知训练的主要方法
- 高危儿早期干预：早期综合训练的主要方法
- 目标导向与任务导向训练：运动训练的主要方法
患者组织与家庭支持
- Born a Hero[3]关注 FGFR 相关综合征的美国研究基金会，设有患者登记，并组织家庭活动与研究会议。
- Headlines Craniofacial Support英国支持颅缝早闭及其他少见颅面疾病患者与家庭的慈善机构，设有求助热线。
- 全国罕见病诊疗协作网[16],[17]国家卫生健康委公布的成员医院名单，北京地区的牵头医院是北京协和医院；2024 年协作网已扩至 419 家医院。
- 中国罕见病联盟[18]2018 年 10 月成立，由北京协和医院等发起。
- 蔻德罕见病中心[19]2013 年成立的罕见病领域公益组织，可协助家庭对接病友社群与援助信息。
患者组织提供的是信息与家庭互助，不替代医疗意见；本院与上述组织没有合作关系，列出是为方便家长自行联系。
本院服务
综合征性颅缝早闭的孩子在本院可以做发育评估、康复训练与家庭指导：医师评估后按孩子当前的功能与疾病阶段定训练目标、阶段复评，方案与经治医院的诊疗意见衔接。综合征性颅缝早闭的基因检测、确诊、专项药物治疗与手术不在本院开展，由专科医院或全国罕见病诊疗协作网成员医院完成。完整的承接范围与转诊路径见儿童罕见病总览。
初评需携带：
- 出生记录：出生证、出院小结，以及胎龄、出生体重、Apgar 评分等资料
- 既往诊断资料：基因检测报告、影像与化验结果、专科病历及出院记录
- 既往发育评估报告与康复记录
- 正在使用的药物、特殊配方、矫形器或辅具的相关资料
- 日常活动视频：记录儿童的姿势、动作、发音与互动表现，供评估时参考
相关的诊疗领域：全面发育迟缓、语言发育迟缓与构音障碍、喂养困难与儿童营养咨询、儿童发育与行为评估。
关于综合征性颅缝早闭
宝宝后脑勺睡偏了、头型不正，会不会是颅缝早闭？
多数不是。约两成婴儿在头几个月有固定偏向一侧的睡姿，后脑一侧被压平，这是体位性头型，颅缝是开着的；它在出生后几个月里慢慢出现，孩子会自己变换姿势之后不再加重。颅缝早闭的头型多在出生时就有、不随月龄好转。分不清时请颅颌面外科看一次，多数靠看和问就能判断。
Apert 综合征和 Crouzon 综合征有什么区别？
两者都由 FGFR2 基因变异引起，都有颅缝早闭、眼球突出与面中部后缩。最直观的区别在手脚：Apert 综合征有手足并指，中间三指必并；Crouzon 综合征手脚正常。Apert 综合征腭裂与颈椎融合更常见；Crouzon 综合征智力多正常，进行性脑积水更多见。
颅缝早闭一定要手术吗，几个月做合适？
多条颅缝早闭与综合征性颅缝早闭一般需要手术，通常在生后第一年内做，具体月龄由颅颌面团队按颅内压风险与呼吸状况决定，各中心的安排不完全相同。手术往往不止一次：面中部前移多在儿童期或青春期做，Apert 综合征还有多次分指手术。
综合征性颅缝早闭的孩子智力会受影响吗？
不一定，差别很大。这一组孩子的平均智商在正常范围，但智商低于 85 的约占三成，一般儿童约 16%。Crouzon 与 Pfeiffer 综合征的这一比例与一般儿童相差不大，Muenke 综合征约四成，Apert 综合征最高。颅内压增高、听力下降与睡眠呼吸暂停都会拖累发育，定期筛查要抓的正是这些。
Apert 综合征的孩子做完分指手术，可以做康复训练、上幼儿园吗？
可以。分指手术前后都需要作业训练与物理治疗；一部分 Apert 综合征的成年人能完全独立生活。要提前安排三件事：颈椎未经评估之前不做对抗性运动与颈部过屈过伸的动作；听力与睡眠呼吸按期复查；入园前与老师沟通同伴取笑的应对和手术请假。
了解详情图片来源与许可
参考文献与出处
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