β-酮硫解酶缺乏症：平时一切正常，一次感冒呕吐就可能酮症酸中毒Beta-ketothiolase deficiency
β-酮硫解酶缺乏症是 ACAT1 基因变异引起的常染色体隐性遗传代谢病。缺的这种酶有两份工作：帮肝外组织把酮体用掉，以及完成异亮氨酸分解的最后一步。孩子平时没有症状，生长发育多与同龄人无异；感染、呕吐腹泻或长时间不进食时，身体大量产酮却用不掉，酮体与有机酸堆积，出现重度酮症酸中毒——反复呕吐、呼吸深快、嗜睡乃至昏迷。首次发作多在 6 至 24 月龄。多数孩子预后良好，约五分之一出现以运动落后为主的发育问题。
β-酮硫解酶缺乏症概述
1971 年，Daum 等把它作为「异亮氨酸分解代谢的一种新疾病」首次描述。到 2019 年 11 月，文献中有临床资料的患者共 244 例。[2],[4],[3]
名字多，是因为同一个酶可以从两条通路去叫：按酮体通路，它是线粒体乙酰乙酰辅酶 A 硫解酶，简称 T2，所以又叫 T2 缺乏症；按异亮氨酸通路，它是 2-甲基乙酰乙酰辅酶 A 硫解酶。它既算有机酸尿症，也算酮体利用障碍。[4],[3]
| 国家目录 | 《第一批罕见病目录》第 12 项：β-酮硫解酶缺乏症[1] |
|---|---|
| 致病基因 | ACAT1，位于 11q22.3，编码线粒体乙酰乙酰辅酶 A 硫解酶（T2），在肝外组织分解酮体，并催化异亮氨酸分解的最后一步[4],[10] |
| 遗传方式 | 常染色体隐性遗传 |
| OMIM | 203750（β-酮硫解酶缺乏症（α-甲基乙酰乙酸尿症））、607809（ACAT1 基因） |
| ORPHAcode | 134 |
| ICD-10 | E71.1（其他支链氨基酸代谢紊乱） |
| MeSH | C535434 |
| 别名 | 线粒体乙酰乙酰辅酶 A 硫解酶缺乏症、T2 缺乏症、2-甲基乙酰乙酰辅酶 A 硫解酶缺乏症、α-甲基乙酰乙酸尿症、BKD、ACAT1 相关疾病 |
| 权威条目 | MedlinePlus GeneticsOrphanet ORPHA:134OMIM 203750NCBI Gene ACAT1Wikidata Q4897218 |
早期识别信号
两次发作之间，孩子的体检和化验都可以是正常的。要认的不是某个持续存在的体征，而是一种会重复出现的情境：一次普通的感冒或腹泻之后，呕吐止不住、呼吸又深又快、人越来越蔫，尿酮体强阳性。[3]
- 出生后数天（筛查）足跟血串联质谱提示 C5OH、C5:1 或 C4OH 升高。这时孩子通常没有任何症状，新生儿期就发作的只是少数。[5],[3]
- 6–24 月龄（首次发作）呼吸道感染、胃肠炎或一段时间吃不进东西之后，反复呕吐、脱水、呼吸深而急促、精神萎靡，偶有惊厥，严重时昏迷。吃了过多高蛋白食物也可以诱发。[2],[6],[8]
- 急性期重度代谢性酸中毒，pH 常低于 7.0，尿酮体阳性。血糖可以正常、偏低，也可以明显升高；血氨正常或轻度升高。[3],[2]
- 两次发作之间没有症状，化验也可以完全正常。个别孩子自己不爱吃高蛋白的食物。[2],[3]
- 危象之后少数孩子留下运动落后、肌张力低、共济失调，或出现肌张力障碍、舞蹈手足徐动、构音不清等锥体外系表现；个别孩子的这些表现先于第一次发作。[3],[4]
- 学龄期以后发作随年龄增长而减少，10 岁以后少见；多数孩子的生长发育不受影响。[2],[8]
可通过以下症状与体征页面，了解常见原因、评估要点及就诊建议：粗大运动发育落后、新生儿筛查结果异常、急性代谢危象。
病因与遗传
ACAT1 基因编码线粒体里的 T2 酶。这种酶做两件事：在肝外组织把乙酰乙酰辅酶 A 裂解成乙酰辅酶 A，这是利用酮体的最后一步；在异亮氨酸的分解通路里，把 2-甲基乙酰乙酰辅酶 A 裂解成乙酰辅酶 A 与丙酰辅酶 A。[4],[2]
吃不上饭或生病时，肝脏把脂肪转成酮体供全身使用；长时间饥饿时，大脑的能量可有三分之二来自酮体。T2 缺陷时，肝脏照常产酮（肝里另一种硫解酶可能代偿了合成这一侧），肝外组织却用不掉，酮体在血里堆积，血液变酸。[4],[7]
异亮氨酸一侧的中间产物同时堆积。体外研究提示其中的 2-甲基乙酰乙酸与 2-甲基-3-羟基丁酸有神经毒性，这可能是少数孩子没有经历严重酸中毒也出现锥体外系表现的原因。6 月龄以内较少发作，与母传抗体、规律喂养和奶类蛋白较低有关。[4],[6]
再发风险
分型与病程
本病没有公认的临床分型，下表按孩子所处的状态整理。
| 分型／分期 | 起病 | 特征 |
|---|---|---|
| 筛查发现、无症状 | 出生后数天至数周 | 没有临床表现。完成确诊，定下进食间隔与生病预案；约一成患者到报道时没有发作过[3] |
| 发作间期 | 两次发作之间 | 发育与体格多与同龄孩子无异。避免饥饿，按代谢专科的意见调整饮食，照常生活[2],[3] |
| 酮症酸中毒发作 | 多在 6–24 月龄首次出现 | 重度酸中毒、酮症与意识障碍。约九成患者至少发作一次，约三分之一发作超过一次；属急症，立即就医[3],[6] |
| 危象之后 | 一次严重发作之后 | 多数完全恢复，少数遗留运动落后或运动障碍。重新做一次发育评估，与发作前的记录对照[2],[3] |
患病率与人群
- 发生率。全球已报道约 250 例。各地估算的发生率不一：美国明尼苏达州约 1/23.2 万，越南北部约 1/19 万，印度海得拉巴约 1/11.1 万。[3],[4]
- 我国情况。2009 年至 2020 年，18 个省市共筛查 1608 万余名新生儿，确诊 14 例，约每 100 万新生儿 1 例。筛查存在漏检，实际数字可能更高。[5]
- 起病时间。首次出现症状的年龄中位数为 12 月龄，范围从生后 2 天到 8 岁；82% 以上在 2 岁以内起病，新生儿期起病只占 3.4%。[3]
- 转归。有随访资料的存活患者中，77% 发育正常、没有神经系统异常，19.6% 有发育落后。8.9% 的患者死亡，多数死于第一次发作，当时往往尚未确诊。[3]
诊断路径
确诊分三层：急性期的血气与尿酮体确认是酮症酸中毒，血酰基肉碱谱与尿有机酸找到异亮氨酸一侧的特征代谢物，再由酶学或 ACAT1 基因检测坐实。特征代谢物在稳定期可以不明显，急性期、治疗开始前留的血和尿最有诊断价值。
- 识别信号[2]反复发作的难治性呕吐合并酮症酸中毒，并且通常有感染、禁食或高蛋白饮食这类诱因。有这一组，就不要只按胃肠炎处理。
- 急性期常规化验[2]血气见 pH 降低，尿酮体阳性；血糖可明显升高或降低，血氨正常或升高。
- 血酰基肉碱谱[5],[4]C5OH 与 C5:1 升高是经典组合，C4OH 也常升高。少数患儿的 C5OH 与 C5:1 即使在急性期也可以正常，所以筛查或一次检测正常不能排除。
- 尿有机酸分析[2],[4],[7]2-甲基-3-羟基丁酸、甲基巴豆酰甘氨酸（tiglylglycine，TIG）与 2-甲基乙酰乙酸升高；这里的 TIG 与 3-甲基巴豆酰辅酶 A 羧化酶缺乏症的 3-甲基巴豆酰甘氨酸是两种物质。2-甲基乙酰乙酸不稳定，要用新鲜尿标本；保留部分酶活性的孩子，这些指标可以只是轻度异常。
- 酶活性与 ACAT1 基因检测[4]成纤维细胞的 T2 酶活性降低，或查到 ACAT1 双等位基因致病变异，即可确诊。常规测序查不出的大片段缺失与重复，需要加做拷贝数检测。
- 发育与功能评估[3]确诊时评一次作为基线，每次严重发作之后复评。做过头颅影像的患者约半数有异常，以基底节 T2 高信号最常见，但影像与体征并不一一对应：有病灶的可以没有症状，有体征的磁共振也可以正常。头颅磁共振由神经科安排，发育与运动评估这一部分本院可以承担。
血气、尿有机酸、血酰基肉碱谱与 ACAT1 基因检测由遗传代谢专科完成。宝秀兰在确诊时留一份发育基线，每次酮症酸中毒出院后复评、逐项对照。1 岁以内用 0～1 岁神经运动 20 项检查，这个病的神经损伤多落在基底节，重点看持续手握拳、非对称性紧张性颈反射、围巾征、拉坐姿势和头竖立。1 岁以后用宝秀兰儿童神经发育综合评估系统，大运动、精细运动与语言表达分开看，因不随意运动或构音不清无法测查的条目剔除、不记零分，免得把运动受限算成认知落后。评估排在餐后，发热、呕吐当天改期。
鉴别诊断与病因评估
以下列出可能表现相近、需要鉴别或进一步评估病因的情况。部分临床诊断可与本病同时存在，具体判断应结合病史、体格检查及相关检查结果。
| 相关诊断或表现 | 评估线索 |
|---|---|
| 3-甲基巴豆酰辅酶 A 羧化酶缺乏症等 C5OH 升高的病 | 新生儿筛查同样报 C5OH 升高。本病还有 C4OH 与 C5:1 升高，尿里出现 2-甲基-3-羟基丁酸与甲基巴豆酰甘氨酸（TIG）。3-羟基-3-甲基戊二酰辅酶 A 裂解酶缺乏症的 C5OH 也高，但它生不成酮体，发作时多是低酮性低血糖。[2],[7] |
| 丙酸血症、异戊酸血症等其他有机酸血症 | 都可在感染后出现呕吐、嗜睡与酸中毒。丙酸血症的标志是丙酰肉碱（C3）升高，异戊酸血症是异戊酰肉碱（C5）升高并有「汗脚」气味，两者都可有高血氨；本病血氨正常或只轻度升高，标志物是 C5OH 与 C5:1。[2] |
| 糖尿病酮症酸中毒 | 本病急性期血糖可以明显升高，容易先被当作糖尿病。分辨看有没有感染或饥饿这类诱因、有没有多饮多尿与体重下降的病史，再查糖化血红蛋白、胰岛素与 C 肽。[2],[6] |
| HSD10 线粒体病 | 尿里同样排出 2-甲基-3-羟基丁酸与甲基巴豆酰甘氨酸（TIG），单凭代谢物分不开。它由 X 染色体上的 HSD17B10 基因变异引起；有的病例先按本病诊断，后经酶学与基因检测改判，所以确诊要做到酶活性或基因这一步。[5],[3] |
| 戊二酸血症Ⅰ型 | 两者都可在感染后出现基底节损伤与肌张力障碍，本病有先被当作戊二酸血症Ⅰ型的病例。戊二酸血症Ⅰ型多有进行性头围增大，筛查看戊二酰肉碱，尿里查戊二酸与 3-羟基戊二酸；本病尿里是 2-甲基-3-羟基丁酸与甲基巴豆酰甘氨酸（TIG）。[3],[9] |
| 脑性瘫痪 | 肌张力障碍、手足徐动或共济失调样表现，加上头颅磁共振基底节对称性异常信号，而围产期没有相应病史时，值得再查一步病因。β-酮硫解酶缺乏症的锥体外系表现可出现在酮症酸中毒之后，也可以在没有明显酸中毒发作的情况下出现；查血酰基肉碱谱与尿有机酸，两个诊断可以并存。[4],[3] |
| 全面发育迟缓 | 发育落后若出现在一次感染后严重酸中毒住院之后，或以运动落后为主并伴肌张力异常，应回顾有无反复呕吐伴酮症的发作史。β-酮硫解酶缺乏症约五分之一的患儿有发育落后，个别在首次酮症酸中毒之前就表现为肌张力低与运动落后。[3] |
治疗现状
治疗由三部分构成：急性发作时的抢救，平时避免饥饿与适度的饮食调整，以及生病时提前启动的预案。以下只写处理的构成，具体方案由遗传代谢专科决定。
- 急性期抢救[2],[3],[8]静脉输注葡萄糖与生理盐水，用碳酸氢钠纠正酸中毒，处理发热与感染等诱因，补充左卡尼汀。不少患者需要重症监护乃至机械通气，酸中毒难以纠正时做血液透析或腹膜透析。
- 避免饥饿[2],[3]少量多餐、不长时间空腹，很可能是预防发作最主要的一条，饮食上给足碳水化合物。夜间、清晨、旅途与检查前的进食间隔，按代谢专科给的时间安排。
- 饮食调整[3],[4]蛋白质多为轻度限制，同时避免脂肪过量，不使用特殊氨基酸配方粉；有饮食记录的患者中约半数限制蛋白或异亮氨酸，约 18% 从未限制。限制蛋白能否预防神经系统损害尚无定论，吃多少由代谢专科与营养师按孩子定。
- 左卡尼汀[3]有用药记录的 135 例患者中，约三分之二至少阶段性口服左卡尼汀。国内的获批与医保情况以经治医院的信息和当期国家医保药品目录为准。
- 生病预案[6],[7]发热、呕吐、腹泻或吃不下时，按代谢专科事先写好的方案尽早补充糖类；口服补不进去、呕吐不止或精神变差时，立即去医院，由医生静脉输注含糖液体。家长学会在孩子生病时查尿酮体，有助于更早处理。
- 用药与随访药品的获批适应证、用法与医保支付条件会随时间变动，以药品说明书、经治医院的意见和当期公布的国家医保药品目录为准。本院不开展药物治疗，也不提供用药建议。
对症与并发症管理
康复与长期管理
多数孩子在发作间期没有任何功能问题，不需要康复训练，只需要按期做发育随访。康复面向的是在危象之后（少数与危象无关）出现运动落后、肌张力障碍或不随意运动的那一部分孩子。两类孩子共用一条规矩：训练不空腹，生病当天不上课。
- 训练时段与进食对齐[2],[3]课排在餐后，不排在清晨空腹或长途奔波之后；课长不跨过一顿正餐，随身带含糖的加餐。课前没吃东西就改期。运动训练
- 运动落后的训练[3]按评估出的水平练头控、躯干稳定、坐站转换与行走；伴肌张力低或共济失调的，先求稳再求动。强度看当天状态，感染恢复期从低量起。运动训练
- 肌张力障碍与不随意运动[3]训练围绕稳定的坐姿与体位、双手在中线的操作，以及进食、穿衣等日常动作，需要时配坐姿支撑与辅具。相关药物由儿童神经科管理。作业训练
- 构音与言语[3]运动障碍累及口面部时出现构音不清。先分清是说不清还是不理解，再练呼吸支持、口部运动与清晰度。言语认知训练
- 早期综合训练[3]1 岁以内出过危象的婴儿，把视听追踪、抚触、俯卧抬头与主动运动放在一起做，档案首页写明进食间隔与生病预案。早期综合训练
- 入园与入学[2]把「不能长时间不吃东西」「发热、呕吐当天马上联系家长」「春游与运动会怎么加餐」写成一页纸交给老师。发作间期可以照常参加集体生活。
多数孩子发作间期没有功能问题，宝秀兰只安排按期随访，不为排课而排课。危象后留下运动落后或肌张力障碍的，先做运动训练里的姿势控制与移动，手功能受累加作业训练，构音不清加言语认知训练，1 岁以内走早期综合训练。课一律排在餐后，课长不跨过一顿正餐，家长随身带含糖加餐；不用饥饿换配合，也不为赶课推迟吃饭。发热、呕吐、腹泻或吃不下，当天停课并按代谢专科的预案处理；课上出现呼吸深快、反复呕吐或嗜睡，立即停课就医。饮食与左卡尼汀的调整归代谢专科，宝秀兰不改动。
对应的训练项目：早期综合训练、言语认知训练、运动训练、作业训练。
相关的康复方法：
- 目标导向与任务导向训练：运动训练的主要方法
- S-S 法：言语认知训练的主要方法
- 高危儿早期干预：早期综合训练的主要方法
患者组织与家庭支持
- Organic Acidemia Association有机酸血症患儿家长组成的非营利组织，设有本病的专页，提供疾病资料、家长指南链接与病友家庭的故事。
- 全国罕见病诊疗协作网[11],[12]国家卫生健康委公布的成员医院名单，北京地区的牵头医院是北京协和医院；2024 年协作网已扩至 419 家医院。
- 中国罕见病联盟[13]2018 年 10 月成立，由北京协和医院等发起。
- 蔻德罕见病中心[14]2013 年成立的罕见病领域公益组织，可协助家庭对接病友社群与援助信息。
患者组织提供的是信息与家庭互助，不替代医疗意见；本院与上述组织没有合作关系，列出是为方便家长自行联系。
本院服务
β-酮硫解酶缺乏症的孩子在本院可以做发育评估、康复训练与家庭指导：医师评估后按孩子当前的功能与疾病阶段定训练目标、阶段复评，方案与经治医院的诊疗意见衔接。β-酮硫解酶缺乏症的基因检测、确诊、专项药物治疗与手术不在本院开展，由专科医院或全国罕见病诊疗协作网成员医院完成。完整的承接范围与转诊路径见儿童罕见病总览。
初评需携带：
- 出生记录：出生证、出院小结，以及胎龄、出生体重、Apgar 评分等资料
- 既往诊断资料：基因检测报告、影像与化验结果、专科病历及出院记录
- 既往发育评估报告与康复记录
- 正在使用的药物、特殊配方、矫形器或辅具的相关资料
- 日常活动视频：记录儿童的姿势、动作、发音与互动表现，供评估时参考
相关的诊疗领域：儿童脑瘫康复、全面发育迟缓、儿童发育与行为评估。
关于β-酮硫解酶缺乏症
孩子感冒拉肚子后吐个不停、喘得又深又快，尿酮体好几个加号，只是胃肠炎吗？
要先查血气才能回答。反复、难止的呕吐合并酮症酸中毒，是需要警惕 β-酮硫解酶缺乏症的信号，发作时酸中毒往往很重。急性期、治疗开始前留取的血和尿最有诊断价值，可以请医生留样查血酰基肉碱谱与尿有机酸。
了解详情新生儿筛查说 C5OH 高，是 β-酮硫解酶缺乏症还是 3-甲基巴豆酰辅酶 A 羧化酶缺乏症？
单看 C5OH 分不开，几种有机酸血症都会让它升高。要同时看血酰基肉碱谱与尿有机酸：β-酮硫解酶缺乏症多伴 C5:1 与 C4OH 升高，尿里有 2-甲基-3-羟基丁酸与甲基巴豆酰甘氨酸（TIG），最后由酶学或 ACAT1 基因检测确认。
了解详情孩子平时好好的，这个病会影响智力和运动发育吗？
多数不会。文献中有随访资料的 204 例存活患者里，77% 精神运动发育正常、没有神经系统异常；约 20% 有发育落后，以运动落后为主，少数出现肌张力障碍等运动障碍。这些问题多发生在严重酮症酸中毒之后，也有个别与发作无关，所以每次危象之后都值得重新评估一次。
了解详情孩子能上幼儿园、上体育课、做康复训练吗？
能。发作间期孩子没有症状，多数生长发育不受影响。要安排好两件事：不空腹——活动和训练排在餐后，时间长就中途加餐；生病当天不上课——发热、呕吐、腹泻或吃不下时停下来，按代谢专科给的预案处理。运动量的把握由代谢专科按孩子的情况定。
了解详情长大以后还会发作吗？要一直控制饮食吗？
发作随年龄增长而减少，10 岁以后少见；有记录的患者中约三分之一发作超过一次。饮食多为轻度的蛋白质限制，有的孩子随病程放宽；预防发作最要紧的一条，很可能是避免长时间饥饿。能不能放宽、放宽多少，由代谢专科按随访结果决定，不要自行调整。
图片来源与许可
- 新生儿足跟血滤纸片：采集的血斑用于苯丙酮尿症等疾病的筛查检测．U.S. Air Force photo/Staff Sgt Eric T. Sheler．公有领域．维基共享资源文件页 原始出处：USAF Photographic Archives ( image permalink )
- 儿童物理治疗室：治疗师在训练垫上带孩子做运动训练．P. K. Abdul Kader．CC BY-SA 4.0，本站的缩放版本沿用同一许可．维基共享资源文件页
- 酮体利用通路示意图：D-β-羟丁酸脱氢成乙酰乙酸，接上辅酶 A 成为乙酰乙酰辅酶 A，再由硫解酶切成两分子乙酰辅酶 A，进入三羧酸循环．Shakiestone．CC BY-SA 3.0，本站的缩放版本沿用同一许可．维基共享资源文件页
参考文献与出处
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