3-甲基巴豆酰辅酶 A 羧化酶缺乏症：筛查异常而多数孩子没有症状3-Methylcrotonyl-CoA carboxylase deficiency
3-甲基巴豆酰辅酶 A 羧化酶负责亮氨酸分解的第四步。MCCC1 或 MCCC2 基因的两份都带致病变异时，这一步过不去，3-羟基异戊酸、3-甲基巴豆酰甘氨酸与 3-羟基异戊酰肉碱（C5OH）在血和尿里升高。它是北美、欧洲与澳大利亚新生儿筛查中最常被查出的有机酸代谢异常；而查出来的孩子多数终身没有症状，少数在感染、长时间不进食等应激下出现呕吐、嗜睡、酸中毒与低血糖。家长通常是在接到筛查复查通知时第一次听说这个病。
3-甲基巴豆酰辅酶 A 羧化酶缺乏症概述
1970 年首次有病例报告，当时按尿里的异常产物命名，「3-甲基巴豆酰甘氨酸尿症」这个别称沿用至今。两个致病基因原称 MCCA 与 MCCB，现称 MCCC1 与 MCCC2，OMIM 按受累基因把它分列为 1 型与 2 型。[11],[7],[5],[4]
在它进入新生儿筛查之前，报道过的病例只有约 30 例，都是因为发育落后、代谢紊乱或类似瑞氏综合征的急症才被查出来的。筛查铺开之后，查出的人数远多于原先的估计，其中有大批没有症状的孩子，还有因为孩子筛查异常才被发现的健康母亲。[8],[7],[5]
各国对「要不要筛」的回答因此不同：美国把它列在推荐统一筛查目录里，德国与以色列已把它移出筛查项目。名称上容易混的是「多种羧化酶缺乏症」：那指的是全羧化酶合成酶缺乏症与生物素酶缺乏症，依赖生物素的几种羧化酶一起受累；本病只有一种酶受累，所以常加「孤立性」三个字。[9],[10],[5],[3]
| 国家目录 | 未列入《第一批罕见病目录》与《第二批罕见病目录》[1],[2]。本病是亮氨酸分解途径上的有机酸代谢病，未列入国家两批罕见病目录。 |
|---|---|
| 致病基因 | MCCC1、MCCC2，位于 3q27.1（MCCC1）／5q13.2（MCCC2），编码3-甲基巴豆酰辅酶 A 羧化酶的 α 亚基（MCCC1）与 β 亚基（MCCC2），在线粒体内催化亮氨酸分解的第四步[4],[5],[13] |
| 遗传方式 | 常染色体隐性遗传 |
| OMIM | 210200（3-甲基巴豆酰辅酶 A 羧化酶缺乏症 1 型）、210210（3-甲基巴豆酰辅酶 A 羧化酶缺乏症 2 型）、609010（MCCC1 基因）、609014（MCCC2 基因） |
| ORPHAcode | 6 |
| ICD-10 | E71.1（其他支链氨基酸代谢紊乱） |
| MeSH | C535308 |
| 别名 | 3-MCC 缺乏症、3-MCCD、MCC 缺乏症、3-甲基巴豆酰甘氨酸尿症、MCCC1／MCCC2 相关疾病 |
| 权威条目 | MedlinePlus GeneticsOrphanet ORPHA:6NCBI Gene MCCC1NCBI Gene MCCC2Wikidata Q4634172 |
早期识别信号
对多数家庭来说，这个病唯一「看得见」的东西是一张筛查复查通知，孩子吃奶、长个、发育都与别的孩子一样。需要留意的是特定的情境：发热、呕吐、腹泻、吃不下东西的那几天，以及开始吃高蛋白饮食的时候。[5]
- 出生后数天（筛查）足跟血串联质谱见 C5OH 升高，被通知复查。这时孩子通常没有任何症状；复查之后，相当一部分孩子的数值已经回到正常。[9],[10]
- 新生儿期（少见）极少数孩子在生后几天到几周就出现代谢危象：反应差、身体发软、肢体抽动、呼吸费力，化验有酸中毒、低血糖或血氨升高。[5],[7]
- 婴儿期至幼儿早期（应激时）一次感染、长时间不进食或开始高蛋白饮食之后，出现反复呕吐、精神差、嗜睡、叫不醒；化验最常见的是酸中毒与低血糖。惊厥、偏瘫等神经症状较少见。[4],[5]
- 婴幼儿期至学龄期（慢性表现）被记录过的有喂养困难、体重不长、身体发软、肌无力、运动或说话比同龄孩子晚，个别有注意缺陷多动障碍。这些表现并不特异，是否由这个代谢缺陷引起常常说不清。[4],[5],[8]
- 成年多数成年人没有症状，其中一些母亲是在孩子筛查异常之后才被查出的。少数人有肌肉痉挛、酸痛、容易疲劳与运动耐力下降。[5],[7]
可通过以下症状与体征页面，了解常见原因、评估要点及就诊建议：肌张力低下、全面发育迟缓、新生儿筛查结果异常、急性代谢危象。
病因与遗传
MCCC1 与 MCCC2 分别编码 3-甲基巴豆酰辅酶 A 羧化酶的 α 亚基与 β 亚基。这个酶在线粒体内，属于依赖生物素的羧化酶家族，负责亮氨酸分解的第四步：把 3-甲基巴豆酰辅酶 A 羧化成 3-甲基戊烯二酰辅酶 A。[5],[4],[13]
这一步受阻后，堆积的 3-甲基巴豆酰辅酶 A 走旁路，生成 3-甲基巴豆酰甘氨酸与 3-羟基异戊酸，由尿排出；与肉碱结合则成为 3-羟基异戊酰肉碱，也就是筛查血片上的 C5OH。肉碱被这样不断带走，约一半到六成的人出现继发性游离肉碱缺乏。[10],[5],[7]
与其他有机酸血症相比，这个病对代谢应激的耐受要高得多：即使酶活性完全缺失，也只有一小部分人在感染、饥饿等诱因下才发病。基因型、酶的残余活性与代谢物的高低，都不能预测是谁。[5],[8]
再发风险
分型与病程
基因型、酶活性与代谢物的高低都分不出轻重，实际管理按孩子所处的状态来分，各状态下要做的事不同。
| 分型／分期 | 起病 | 特征 |
|---|---|---|
| 筛查阳性、待确认 | 出生后数天至数周 | 孩子没有症状；要分清是本病、母亲患病、携带者，还是同一指标的其他病。复查血酰基肉碱谱与尿有机酸，同时查母亲[9],[10] |
| 确诊、无症状 | 婴儿期起，可持续终身 | 生长与发育同龄；可以有继发性游离肉碱降低。定下生病时的应急方案，按期复查肉碱与发育[10],[5] |
| 代谢应激期 | 感染、长时间不进食或进食不足时 | 呕吐、嗜睡、酸中毒与低血糖，可进展为脑病。按应急方案保证热量，口服维持不了就到医院输葡萄糖[10],[5] |
| 失代偿之后，或合并发育落后 | 一次急性事件之后，或随访中发现落后 | 可遗留或并存运动、语言落后与癫痫。重新做发育评估；落后明显时另查其他病因[5],[8] |
患病率与人群
- 筛查检出率。扩大新生儿筛查中的检出率约为 1/36000，各地不同：荷兰 2007 至 2023 年筛查约 297 万名新生儿，折合 1/67606；法罗群岛因奠基者效应高达 1/2615。[4],[6],[9]
- 我国情况。汇总 57 项研究、1331 万名新生儿的荟萃分析显示，本病在我国筛查中的发生率约为每百万新生儿 16.9 例，占筛查确诊有机酸代谢病的 15%，仅次于甲基丙二酸血症。各地的报告值在 1/33412 至 1/83068 之间。[12],[11]
- 出现症状的比例。把病例报告与筛查数据放在一起比较，估计不到 10% 的人会出现轻微症状，出现严重后果的不到 1% 至 2%。有症状者多在婴儿期或幼儿早期发病，也有人到成年才出现症状。[5],[4]
诊断路径
诊断从筛查血片上的 C5OH 升高开始。这个指标并不专一：筛查阳性的孩子里，最后确诊本病的只是一部分，其余是暂时性升高、携带者、母亲患病，或者同一指标下的其他代谢病。后面的检查都是为了把这几种情况分开。
- 识别信号[9],[10]新生儿筛查 C5OH 升高并被召回，各筛查中心的切值不同。荷兰 17 年里因这一指标转诊并有结论的 120 名新生儿，46 名确诊目标疾病；意大利东北部 62 名初筛升高的孩子，34 名在第二次血片时已经正常。
- 复查血酰基肉碱谱与游离肉碱[5],[10]确认 C5OH 是否持续升高，同时测血浆游离肉碱。经筛查确诊的孩子里，约六成在确诊时或新生儿期已有游离肉碱降低。
- 尿有机酸分析[5],[11]3-羟基异戊酸与 3-甲基巴豆酰甘氨酸升高是本病的特征组合，后者最有指向性。少数确诊者某一次尿检可以正常，需要复查。
- 同时查母亲[10],[9],[11]孩子连续两次 C5OH 升高时，抽母亲的血查酰基肉碱谱。母亲自己患本病而没有症状时，升高的代谢物经胎盘到了孩子身上，孩子的筛查于是呈阳性。
- 基因检测与酶学[10],[5],[7]MCCC1 与 MCCC2 测序查到两份致病变异可以确诊，这也是把患儿、携带者与假阳性分开的一步。必要时在白细胞或成纤维细胞里测酶活性：本病只有这一种羧化酶的活性降低，丙酰辅酶 A 羧化酶活性正常。
- 发育与功能评估[10]确诊后做一次基线发育评估，之后随年度随访复评；出现过代谢失代偿的孩子，在事件之后重新评一次。这一部分本院可以承担。
串联质谱复查、尿有机酸与 MCCC1、MCCC2 基因检测由新生儿筛查中心和遗传代谢专科完成。宝秀兰做的是发育随访：一岁以内在矫正 2、7、12 月龄做 0～1 岁神经运动 20 项检查，这个病要看的是拉坐姿势和头竖立、围巾征、俯卧位抬头和肘支撑这几项有没有发软的迹象；一岁以后用宝秀兰儿童神经发育综合评估系统，重点记语言理解、语言表达与大运动三个领域。评估不排在空腹时段，生病当天改期。评出落后时不直接算在这个病头上，而是提示家长回专科再查病因。
鉴别诊断与病因评估
以下列出可能表现相近、需要鉴别或进一步评估病因的情况。部分临床诊断可与本病同时存在，具体判断应结合病史、体格检查及相关检查结果。
| 相关诊断或表现 | 评估线索 |
|---|---|
| 全羧化酶合成酶缺乏症 | 同样是 C5OH 升高，但多在新生儿期或婴儿早期就以酸中毒与顽固皮疹起病；丙酰肉碱可一并升高，尿里还有 3-羟基丙酸与甲基枸橼酸。它确诊后要立即补充生物素，所以先排除它。[3],[9] |
| 生物素酶缺乏症 | 血酰基肉碱谱与尿有机酸的改变和全羧化酶合成酶缺乏症相似，另有脱发、皮疹，以及听力与视力受损。分辨靠血生物素酶活性测定：它的酶活性明显降低。[3] |
| β-酮硫解酶缺乏症等 C5OH 升高的代谢病 | β-酮硫解酶缺乏症还伴 C4OH 与 C5:1 升高，尿里有 2-甲基-3-羟基丁酸；3-羟基-3-甲基戊二酰辅酶 A 裂解酶缺乏症约半数在新生儿期就出现严重低血糖与酸中毒。[3],[9] |
| 母源性 C5OH 升高 | 孩子没有病，是母亲患 3-甲基巴豆酰辅酶 A 羧化酶缺乏症而不自知。孩子尿有机酸正常，C5OH 在头几个月逐渐回落，母乳喂养时可回落得慢；母亲的血 C5OH 升高，游离肉碱可偏低。[10],[9],[11] |
| 杂合携带者 | C5OH 只是轻度升高，血浆游离肉碱与尿有机酸正常，基因检测只查到一份变异。核实后多数不需要按患者随访。[10],[9] |
| 原发性肉碱缺乏症 | 筛查见游离肉碱降低时会先想到它。3-甲基巴豆酰辅酶 A 羧化酶缺乏症的肉碱降低是继发的：同时有 C5OH 升高，尿里有 3-羟基异戊酸与 3-甲基巴豆酰甘氨酸。[5],[11] |
| 全面发育迟缓 | 全面发育迟缓的孩子若同时查出 3-甲基巴豆酰辅酶 A 羧化酶缺乏症，两个诊断可以并存，但落后不宜直接归因于它，这类非特异表现常另有病因。没有代谢失代偿史时，值得再做一步遗传学检查。[8],[7] |
治疗现状
多数孩子不需要饮食治疗。管理由三件事构成：生病时防止饥饿与分解代谢的应急方案，游离肉碱的监测，以及定期随访。具体方案由遗传代谢专科按孩子的情况决定。
- 生病时的应急方案[10],[5]首诊时由代谢专科写好一封应急方案信，随访中更新。核心是在发热、呕吐、吃不下的时候保证足够的热量摄入；口服不能维持时，到医院静脉输注葡萄糖。
- 游离肉碱的监测与补充[10],[5]定期查血浆游离肉碱，确有缺乏时才口服左卡尼汀，剂量由代谢专科决定。
- 饮食[5],[7]通常不需要限制饮食。限制亮氨酸或蛋白质的作用未被证实，只用在少数孩子身上；要不要限制、限制多少，由代谢专科决定。
- 定期随访[10]可参考的安排是每年一次：生长与发育评估，加血气、血片 C5OH、血浆游离肉碱与尿有机酸；频次由经治专科定。
- 2008 年诊疗共识[6]由 15 位遗传代谢专家以 Delphi 法形成，覆盖筛查阳性婴儿及其母亲的初评、诊断与确诊后的管理。各条建议都属于专家意见层级，部分问题没有达成一致。
- 用药与随访药品的获批适应证、用法与医保支付条件会随时间变动，以药品说明书、经治医院的意见和当期公布的国家医保药品目录为准。本院不开展药物治疗，也不提供用药建议。
对症与并发症管理
康复与长期管理
多数孩子不需要康复训练，按常规做儿童保健与发育随访即可。需要训练的是两种情况：经历过代谢失代偿、留下运动或语言落后的孩子，以及随访中发现落后的孩子——后者在训练的同时，要回到专科再找一次原因。
- 一岁以内的随访与早期综合训练[5],[10]按月龄看姿势、肌张力与主动运动。没有落后就只随访；身体发软，抬头或翻身落后时，把视听刺激、俯卧与主动运动放进日常照护里练。早期综合训练
- 言语与认知训练[5],[7],[8]智力与语言发育落后是有症状者中被记录最多的慢性表现。评估确认落后之后，按理解与表达各自的水平排训练，同时提醒家长回专科排查其他病因。言语认知训练
- 运动训练[5]代谢失代偿后遗留偏瘫或运动落后的孩子，以及持续肌张力低下、肌无力的孩子，按评估结果练姿势控制、移动与耐力，强度随当天的状态调整。运动训练
- 训练时段与进食对齐[4],[10]长时间不进食是这个病已知的诱因，所以课排在餐后，孩子课前没吃东西就改期。这是排课上的安排，不是对日常活动的限制。
- 园所与学校沟通[10]把应急方案信的要点写成一页纸交给老师：孩子发热、呕吐或吃不下时马上通知家长，不要等到放学。融合教育
这个病的孩子多数只需要随访，宝秀兰不为排课而排课。确认落后之后才按评估结果排：一岁以内走早期综合训练，说话晚的进言语认知训练，失代偿后遗留运动问题的进运动训练。课程上只改一处：课排在餐后，孩子课前没吃东西就改期。发热、呕吐或吃不下的当天停训，按代谢专科写的应急方案保证热量，口服维持不了就到医院。建档时把应急方案信抄一份进训练档案，每次复评之后宝秀兰把结果交给家长带回代谢专科门诊。
对应的训练项目：早期综合训练、融合教育、言语认知训练、运动训练。
相关的康复方法：
- 高危儿早期干预：早期综合训练的主要方法
- S-S 法：言语认知训练的主要方法
- 目标导向与任务导向训练：运动训练的主要方法
患者组织与家庭支持
- Organic Acidemia Association有机酸代谢病的家长组织，提供各病种的资料、家庭故事与病友登记信息。
- 全国罕见病诊疗协作网[14],[15]国家卫生健康委公布的成员医院名单，北京地区的牵头医院是北京协和医院；2024 年协作网已扩至 419 家医院。
- 中国罕见病联盟[16]2018 年 10 月成立，由北京协和医院等发起。
- 蔻德罕见病中心[17]2013 年成立的罕见病领域公益组织，可协助家庭对接病友社群与援助信息。
患者组织提供的是信息与家庭互助，不替代医疗意见；本院与上述组织没有合作关系，列出是为方便家长自行联系。
本院服务
3-甲基巴豆酰辅酶 A 羧化酶缺乏症的孩子在本院可以做发育评估、康复训练与家庭指导：医师评估后按孩子当前的功能与疾病阶段定训练目标、阶段复评，方案与经治医院的诊疗意见衔接。3-甲基巴豆酰辅酶 A 羧化酶缺乏症的基因检测、确诊、专项药物治疗与手术不在本院开展，由专科医院或全国罕见病诊疗协作网成员医院完成。完整的承接范围与转诊路径见儿童罕见病总览。
初评需携带：
- 出生记录：出生证、出院小结，以及胎龄、出生体重、Apgar 评分等资料
- 既往诊断资料：基因检测报告、影像与化验结果、专科病历及出院记录
- 既往发育评估报告与康复记录
- 正在使用的药物、特殊配方、矫形器或辅具的相关资料
- 日常活动视频：记录儿童的姿势、动作、发音与互动表现，供评估时参考
相关的诊疗领域：高危儿与早产儿早期干预、全面发育迟缓、儿童发育与行为评估。
关于3-甲基巴豆酰辅酶 A 羧化酶缺乏症
新生儿筛查通知复查，说 C5OH 高，是不是孩子有代谢病？
不一定。C5OH 升高的孩子里，最后确诊代谢病的只是一部分：荷兰 17 年里因这一指标转诊的新生儿，确诊筛查目标疾病的不到四成。其余常见的是暂时性升高、只带一份变异的携带者，或母亲患病而孩子没有病。接到通知后按时复查血酰基肉碱谱和尿有机酸，并让母亲一起抽血，才能分清。
了解详情确诊了 3-MCC 缺乏症，可孩子一点症状都没有，需要治疗吗？
多数孩子不需要饮食治疗。确诊后要做的是三件事：请代谢专科写好生病时的应急方案，按期复查血浆游离肉碱、缺了才补，定期随访生长与发育。估计不到一成的人会出现症状，但目前没有指标能预测是谁，所以专科通常给每个确诊的孩子都备一份应急方案。
孩子筛查异常，为什么医生让妈妈也抽血？
因为母亲自己可能就是没有症状的患者。她体内升高的代谢物经胎盘到了孩子身上，孩子的筛查于是呈阳性，而孩子并没有病：尿有机酸正常，C5OH 在生后头几个月逐渐回落。
3-MCC 缺乏症和全羧化酶合成酶缺乏症、生物素酶缺乏症是一回事吗？
不是。三者都可以表现为 C5OH 升高，但后两种是依赖生物素的几种羧化酶一起受累，会出现酸中毒、顽固皮疹、脱发等表现，治疗是补充生物素；3-MCC 缺乏症只有一种酶受累，多数人没有症状。分辨靠尿有机酸的组合、生物素酶活性与基因检测。
了解详情确诊这个病的孩子说话晚、发育落后，是它造成的吗？还能做康复训练吗？
不一定是它造成的。一项研究对 10 名只有发育落后、癫痫等非特异表现的患者做外显子测序，5 名在其他基因上查到了很可能解释症状的变异。所以落后明显而没有代谢失代偿史时，值得回遗传科再查一步。康复训练可以做，按评估结果安排，课排在餐后，生病当天停训。
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参考文献与出处
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