心-面-皮肤综合征：喂不进、身子软，头发稀疏卷曲又有心脏病Cardiofaciocutaneous syndrome
心-面-皮肤综合征是 RAS-MAPK 信号通路上的基因变异引起的多系统遗传病，名字里的三个词对应最常受累的心脏、面容与皮肤毛发。孩子多有先天性心脏病（肺动脉瓣狭窄、肥厚型心肌病）、头发稀疏卷曲、眉毛稀少与皮肤干燥角化；神经系统几乎都受累，表现为肌张力低下、运动与语言落后、不同程度的智力障碍，一半以上有癫痫。家长最早注意到的通常是新生儿期就开始的喂养困难与体重不增，孕期常有羊水过多。
心-面-皮肤综合征概述
1979 年 Blumberg 等在学术会议上报告了 3 例智力障碍伴特殊面容、外胚层异常与心脏缺陷的患者；1986 年 Reynolds 等把这 3 例与另外 5 例一并报告，定名为 cardio-facio-cutaneous syndrome。[3]
它是独立的病还是重型 Noonan 综合征，曾有争论。2006 年两个研究组证明本病由 BRAF、MAP2K1（MEK1）、MAP2K2（MEK2）与 KRAS 变异引起，与 Noonan 综合征、Costello 综合征落在同一条通路的不同基因上；这一组病合称 RAS 通路病（RASopathies）。[4]
三个病外观相近，诊断名称跟着基因结果走：检出 HRAS 致病变异按定义是 Costello 综合征；KRAS 变异在本病与 Noonan 综合征里都可以见到。[3]
| 国家目录 | 未列入《第一批罕见病目录》与《第二批罕见病目录》[1],[2]。本病是 RAS-MAPK 通路病中的一种，未列入国家两批罕见病目录；同一通路上的 Noonan 综合征列在第一批目录。 |
|---|---|
| 致病基因 | BRAF、MAP2K1、MAP2K2、KRAS，位于 7q34（BRAF）、15q22.31（MAP2K1）、19p13.3（MAP2K2）、12p12.1（KRAS），编码RAS-MAPK 信号通路上的四个蛋白：丝氨酸／苏氨酸蛋白激酶 B-Raf、MEK1、MEK2 与小 GTP 酶 KRAS，负责把细胞外的生长信号逐级传向细胞核[3],[13] |
| 遗传方式 | 常染色体显性遗传 |
| OMIM | 115150（心-面-皮肤综合征 1 型（BRAF））、615278（心-面-皮肤综合征 2 型（KRAS））、615279（心-面-皮肤综合征 3 型（MAP2K1））、615280（心-面-皮肤综合征 4 型（MAP2K2））、164757（BRAF 基因） |
| ORPHAcode | 1340 |
| ICD-10 | Q87.8（其他特指的先天性畸形综合征，不可归类在他处者） |
| MeSH | C535579 |
| 别名 | CFC 综合征、心面皮肤综合征、心脸皮肤综合征、BRAF 相关心-面-皮肤综合征 |
| 权威条目 | MedlinePlus GeneticsOrphanet ORPHA:1340OMIM 115150NCBI Gene BRAFWikidata Q1097490 |
早期识别信号
线索分两层：胎儿期到婴儿期就有的喂养、张力与心脏问题，以及随年龄才显出来的皮肤毛发、癫痫与行为特点。婴儿期的面容与 Noonan 综合征很难分开，几方面的问题放在一起看更可靠。[3],[4]
- 孕期羊水过多很常见（约 77%），部分胎儿颈项透明层增厚；早产可达一半。[4]
- 新生儿期全身松软、吸吮无力、反流呕吐。一组 26 例的回顾里，24 例新生儿期吸吮差，其中 12 例需要鼻胃管。[6]
- 婴儿期体重与身长掉到第 5 百分位以下而头围正常，显得头大。头发稀疏、卷曲、易断，眉毛稀少或没有（只有约 10% 眉毛正常），皮肤干燥，四肢或面部有毛周角化的小疙瘩。加辅食时不少孩子抗拒勺子与糊状食物。[3],[4],[6]
- 婴儿期至幼儿期一半以上出现癫痫，多在这一阶段起病；约一成是婴儿痉挛。[3],[8]
- 1 至 3 岁独走与开口说话都明显晚。斜视、眼球震颤常见，有的孩子歪着头看东西来减轻眼震。[4],[3]
- 儿童期怕被触碰（触觉防御）、对大的声音敏感，易激惹、注意时间短、固执；睡眠差；怕热多汗；便秘长期存在。[4],[3]
- 青少年期色素痣逐年增多，手掌脚底受压处角化增厚；约三分之一有脊柱侧弯；自伤与攻击行为在这一阶段最频繁、最重；青春期可以延迟。[4],[3],[10]
可通过以下症状与体征页面，了解常见原因、评估要点及就诊建议：肌张力低下、粗大运动发育落后、语言发育迟缓、喂养困难、全面发育迟缓、癫痫发作。
病因与遗传
四个致病基因编码的蛋白都在 RAS-MAPK 信号级联上：RAS 激活 RAF（BRAF），RAF 磷酸化 MEK1 或 MEK2（由 MAP2K1、MAP2K2 编码），MEK 再磷酸化 ERK。这条通路调控细胞的增殖、分化、迁移与凋亡，对出生前各器官的发育不可或缺。[3],[5]
致病变异绝大多数是错义变异或小的框内缺失，使蛋白功能获得、通路过度激活，多个器官与组织的发育同时受到干扰。[3],[5]
在脑内，这条通路调控神经元与少突胶质细胞的增殖、分化与迁移，并参与突触可塑性；本病是同组疾病里神经系统表现最复杂的病种之一。肌张力低下与骨骼肌本身的病变有关，中枢神经系统是否也参与尚不清楚。[7],[3],[4]
再发风险
分型与病程
OMIM 按致病基因把本病分成 1 至 4 型。基因不同，心脏与癫痫的风险有差别，但同一基因内轻重相差也很大。
| 分型／分期 | 起病 | 特征 |
|---|---|---|
| BRAF 相关（1 型） | 出生即存在 | 约占 75%；约一半有肺动脉瓣狭窄，癫痫比 MAP2K2 相关者常见。重症、难治性癫痫更多见于蛋白激酶结构域的变异[3],[9] |
| MAP2K1 相关（3 型） | 出生即存在 | 与 MAP2K2 合计约占 25%；癫痫的比例与严重度高于 MAP2K2 相关者。常见变异位点 p.Tyr130 与重症、难治性癫痫的关联较多[3],[9] |
| MAP2K2 相关（4 型） | 出生即存在 | 重度神经发育落后与癫痫的风险低于 MAP2K1 相关者[3] |
| KRAS 相关（2 型） | 出生即存在 | 不到 2%；多为轻至中度智力障碍，伴面容、身材、皮肤与眼部表现。KRAS 变异也见于 Noonan 综合征[3],[4] |
患病率与人群
- 患病率。总体患病率不详。日本全国调查的估计约为 1/81 万，文献里已报道数百例。[3]
- 起病时间。表现从胎儿期就开始，出生后即有肌张力低下与喂养困难；心脏病变多在出生时就存在。[4],[3]
- 我国情况。上海儿童医学中心等 2023 年报告了 20 例中国患儿（0.6 至 9.5 岁），全部为新发变异。喂养困难 19 例；癫痫仅 1 例、头发卷曲或稀疏 7 例，比例低于国外队列。这组孩子年龄偏小，癫痫的比例可能被低估。[11]
- 肿瘤风险。汇总 690 例文献病例的分析中，11 例（1.6%）发生肿瘤，以急性淋巴细胞白血病这类儿童期肿瘤为主；升高的风险可能限于儿童早期，但病例数少，估计并不精确。[12]
诊断路径
本病没有公认的临床诊断标准：临床线索提出怀疑，在 BRAF、MAP2K1、MAP2K2 或 KRAS 上检出杂合致病变异才算确立。它与 Noonan、Costello 综合征只凭外观难以分开，新生儿期尤其如此，而三者的随访重点不同，所以基因结果很要紧。
- 识别信号[3]先天性心脏病（肺动脉瓣狭窄、肥厚型心肌病、间隔缺损）；严重喂养困难与生长落后而头围相对偏大；皮肤干燥，头发稀疏、卷曲、易断；肌张力低下、发育落后、癫痫；斜视、眼球震颤；男孩隐睾。几条同时出现时转遗传科。
- 基因检测[3],[4]首选 RAS 通路病多基因包，可在约 70% 至 90% 临床诊断的孩子里检出变异；事先没有想到这一组病的，多由外显子组测序查出。
- 心脏评估[4],[3]一经怀疑或确诊就做超声心动图与心电图。约 75% 有心脏受累，肺动脉瓣狭窄约 45%，肥厚型心肌病近 40%。初次检查正常的，20 岁前每 2 至 3 年复查，因为心肌肥厚与心律问题可以后来才出现。
- 神经系统评估[4],[3]怀疑发作时做脑电图，疑似婴儿痉挛要尽快做睡眠脑电图；头围增长过快、技能倒退、出现癫痫或神经体征改变时做头颅磁共振。
- 其他系统的基线检查[3],[4]胃肠与喂养（误吸风险、营养状况）、眼科、听力、肾脏超声、皮肤科与骨科各做一次基线；2 至 3 岁转内分泌科监测生长速度。
- 发育与功能评估[3]评估运动、适应、认知与言语语言，判断早期干预与特殊教育的需要；1 岁以后同时筛查睡眠问题、注意缺陷多动、焦虑与孤独症表现。这一部分本院可以承担，结果用来定训练目标。
基因检测与心脏、神经、眼耳的专科检查由遗传科和相应专科完成。宝秀兰在矫正 2、7、12 月龄用 0～1 岁神经运动 20 项检查给低张力留底：拉坐姿势和头竖立、俯卧位抬头和肘支撑、围巾征、腘窝角，视觉追踪红球与听觉反应另记，供眼科、耳科对照。1 岁后用宝秀兰儿童神经发育综合评估系统按七个领域评，进餐条目与语言理解、语言表达分开看；因斜视、眼球震颤或没有口语测不了的条目从本次标尺中剔除、不记零分。孩子怕被触碰，摆位前先预告，哭闹时改期。
鉴别诊断与病因评估
以下列出可能表现相近、需要鉴别或进一步评估病因的情况。部分临床诊断可与本病同时存在，具体判断应结合病史、体格检查及相关检查结果。
| 相关诊断或表现 | 评估线索 |
|---|---|
| Noonan 综合征 | Noonan 综合征面容较不粗糙，严重喂养困难、毛周角化、眉毛稀少与明显的智力障碍都少见；头颅磁共振有结构异常时更支持本病。最终看基因。[4] |
| Costello 综合征 | Costello 综合征由 HRAS 变异引起：皮肤松软、掌跖纹深，面部或肛周长乳头状瘤，腕与手指尺偏，恶性肿瘤的终生风险约 15%。乳头状瘤与心律失常在本病都少见。[3],[4] |
| 全面发育迟缓 | 心-面-皮肤综合征几乎都有发育落后。孩子同时有先天性心脏病、头发稀疏卷曲、眉毛稀少、皮肤干燥角化，或婴儿期有过严重喂养困难时，值得做 RAS 通路病基因检测查病因。[3],[4] |
| 孤独症谱系障碍 | 心-面-皮肤综合征可以伴孤独症表现，触觉防御、对声音敏感与固执行为也常见，两个诊断可以并存。孩子如果还有先天性心脏病、身材矮小、头发稀疏卷曲或皮肤角化，值得再查一步遗传病因。[3],[4] |
| West 综合征（婴儿痉挛症） | 约一成心-面-皮肤综合征患儿出现婴儿痉挛，基因多为 BRAF、少数为 MAP2K1。已诊断婴儿痉挛的孩子若同时有先天性心脏病、喂养困难与皮肤毛发改变，值得把 RAS 通路病基因纳入病因检查。[8] |
治疗现状
本病目前没有针对病因的治疗，处理以多学科的支持与对症为主，按 2014 年发表的国际共识管理建议分系统进行。具体方案由心脏科、神经科、消化科、内分泌科等经治专科决定。
- 针对病因的治疗[3]目前没有针对病因的治疗，各系统的问题分别按支持与对症处理。药物在国内的获批与医保情况以经治医院的信息和当期国家医保药品目录为准。
- 喂养与营养支持[3],[4]增加热量摄入并做喂养治疗；经口进食持续不足时放置鼻胃管或胃造瘘。重度胃食管反流可能需要做胃底折叠术，由消化科和外科决定。
- 心脏病变的处理[4]肺动脉瓣狭窄严重时由心脏科考虑球囊扩张或手术；肥厚型心肌病轻者定期复查，重者可能需要 β 受体阻滞剂或手术。
- 癫痫的药物治疗[3],[4],[7]由神经科按发作类型选用抗癫痫发作药物，常需要联合用药：一项多国队列中，有癫痫的患者过半用过三种或更多药物。婴儿痉挛使用激素之前先请心脏科会诊，因为本病本身有心肌病风险。
- 生长激素[3]证实有生长激素缺乏的孩子由内分泌科管理。使用生长激素期间，有肥厚型心肌病的孩子必须接受密切的心脏监测。
- 用药与随访药品的获批适应证、用法与医保支付条件会随时间变动，以药品说明书、经治医院的意见和当期公布的国家医保药品目录为准。本院不开展药物治疗，也不提供用药建议。
对症与并发症管理
康复与长期管理
康复几乎覆盖全线，喂养、运动、语言与行为都要排，而且确诊时就该转介物理治疗、作业治疗、言语语言评估与喂养治疗。有三件事决定训练怎么进入：孩子怕被触碰，视力与眼位有问题，不耐热。
- 喂养与口腔运动[3],[6]进食呛咳、体重不增、反复呼吸道感染或原因不明的拒食，先由医院做临床喂养评估或吞咽造影；确认经口进食安全后再做喂养训练，处理口腔敏感与拒食，从接受勺子起逐级换食物性状。约三分之一的孩子始终学不会充分咀嚼固体，约四分之一对室温食物接受得更好，性状与温度要长期迁就。言语认知训练
- 早期综合训练[3],[4]0 至 3 岁即转介早期干预。低张力的婴儿从抬头、支撑与坐位的姿势控制练起，配合体位摆放与抱姿指导。早期综合训练
- 运动训练与辅具[3],[4]物理治疗的目的是尽量提高移动能力，并降低日后骨科并发症（关节挛缩、脊柱侧弯、髋脱位）的风险。关节松弛与扁平足常见，按需要使用矫形器、助行器与坐姿支撑。运动训练
- 作业训练与感觉调节[4],[3]作业治疗针对低张力、感觉统合与视觉问题，并练进食、穿衣、书写这些自理与精细动作。触觉防御明显的孩子，接触身体之前先预告，从能接受的部位和力度开始；有斜视、眼球震颤的，教具放在孩子看得清的位置与距离。作业训练
- 言语、语言与辅助沟通[4],[3]语言起步晚的孩子尽早做言语语言评估，内容包括口腔运动、构音与理解表达。表达受限的评估辅助沟通，从图片交换到语音输出设备都可以用；使用辅助沟通不妨碍口语的发展。言语认知训练
- 行为支持与入学[10],[4]一项 61 例的调查里，约 77% 有自伤、攻击等挑战行为，最常见的功能是逃避不想做的事，并与睡眠障碍、疼痛和感觉调节差异有关。行为问题可以先做功能性行为评估，再定干预计划；入学时制定个别化教育计划，几乎所有孩子都需要特殊教育支持。行为矫正训练
这个病的课在宝秀兰从喂养排起：经治医院确认经口进食安全之后，言语认知训练才做口腔脱敏与咀嚼练习，从接受勺子和室温食物开始逐级换性状。早期综合训练、运动训练针对低张力与关节松弛，作业训练处理触觉防御，没有口语的同步建立图片沟通。孩子不耐热，训练室不闷热、中途补水、不练到大汗；有肥厚型心肌病或心律失常的，强度照心脏科意见，宝秀兰不自行加量。出现新的发作样表现、技能倒退或进食呛咳即停课，转回神经科或消化科。
对应的训练项目：早期综合训练、言语认知训练、运动训练、行为矫正训练、作业训练。
相关的康复方法：
- S-S 法：言语认知训练的主要方法
- 高危儿早期干预：早期综合训练的主要方法
- 目标导向与任务导向训练：运动训练的主要方法
- 应用行为分析（ABA）：行为矫正训练的主要方法
患者组织与家庭支持
- CFC International[4]面向心-面-皮肤综合征家庭的国际患者组织，提供新确诊家庭的资料并资助相关研究；2012 年的国际共识会议由它组织。
- RASopathies Network[3]面向各种 RAS 通路病家庭与研究者的网络，网站有各病种的介绍与可查询的专科医生名录。
- 全国罕见病诊疗协作网[14],[15]国家卫生健康委公布的成员医院名单，北京地区的牵头医院是北京协和医院；2024 年协作网已扩至 419 家医院。
- 中国罕见病联盟[16]2018 年 10 月成立，由北京协和医院等发起。
- 蔻德罕见病中心[17]2013 年成立的罕见病领域公益组织，可协助家庭对接病友社群与援助信息。
患者组织提供的是信息与家庭互助，不替代医疗意见；本院与上述组织没有合作关系，列出是为方便家长自行联系。
本院服务
心-面-皮肤综合征的孩子在本院可以做发育评估、康复训练与家庭指导：医师评估后按孩子当前的功能与疾病阶段定训练目标、阶段复评，方案与经治医院的诊疗意见衔接。心-面-皮肤综合征的基因检测、确诊、专项药物治疗与手术不在本院开展，由专科医院或全国罕见病诊疗协作网成员医院完成。完整的承接范围与转诊路径见儿童罕见病总览。
初评需携带：
- 出生记录：出生证、出院小结，以及胎龄、出生体重、Apgar 评分等资料
- 既往诊断资料：基因检测报告、影像与化验结果、专科病历及出院记录
- 既往发育评估报告与康复记录
- 正在使用的药物、特殊配方、矫形器或辅具的相关资料
- 日常活动视频：记录儿童的姿势、动作、发音与互动表现，供评估时参考
相关的诊疗领域：高危儿与早产儿早期干预、全面发育迟缓、语言发育迟缓与构音障碍、喂养困难与儿童营养咨询。
关于心-面-皮肤综合征
孩子吃奶费劲、不长体重，头发又稀又卷，还查出心脏杂音，需要查基因吗？
值得请遗传科评估。婴儿期严重喂养困难、胃食管反流和生长迟缓，加上与 Noonan 综合征相似的面容和先天性心脏病，是提示心-面-皮肤综合征的组合；头发稀疏卷曲、眉毛稀少、毛周角化这些皮肤毛发线索，在这个病里比同组其他病更常见。
了解详情心-面-皮肤综合征和 Noonan 综合征有什么区别？
两个病同属 RAS-MAPK 通路病，面容、矮小与心脏病变相似，婴儿期只凭外观很难分。心-面-皮肤综合征的严重喂养困难、皮肤毛发改变、明显的智力障碍与癫痫都更常见。最终靠基因检测区分：BRAF、MAP2K1、MAP2K2 变异指向心-面-皮肤综合征，Noonan 综合征以 PTPN11 等基因为主。
了解详情基因报告上写的 BRAF 不是肿瘤基因吗，孩子会得癌症吗？
风险比一般儿童高，但绝对数很低：文献汇总的 690 例里 11 例发生肿瘤，以急性淋巴细胞白血病为主，升高的风险可能限于儿童早期。BRAF 在肿瘤里最常见的 V600E 变异并不见于心-面-皮肤综合征；与 Costello 综合征不同，肿瘤不是这个病的主要特征。是否需要专门的监测由经治医生决定。
心-面-皮肤综合征的孩子能做康复训练、能上学吗？
能。国际共识的管理建议是确诊时就转介物理、作业、言语与喂养治疗。几乎所有孩子在学校都需要特殊教育支持，学业从进步很少到掌握基本的读写和算术不等，部分年轻成人参加辅助生活项目并在支持下工作。
了解详情孩子确诊心-面-皮肤综合征后，医生让留意婴儿痉挛，是什么意思？
约一成患儿出现婴儿痉挛，起病中位月龄 5.4 个月（1 至 24 月龄），其中多数此后还会出现其他类型的癫痫。国际共识的管理建议要求确诊时就向家庭说明这一风险：怀疑婴儿痉挛时尽快做睡眠脑电图并请神经科会诊。发作长什么样见婴儿痉挛症一页。
了解详情图片来源与许可
参考文献与出处
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