Costello 综合征：羊水多、出生个头不小，却喂不进也长不起来Costello syndrome
Costello 综合征是 HRAS 基因激活性变异引起的多系统疾病，与 Noonan 综合征、心面皮肤综合征同属 RAS 通路病。它影响喂养与生长、心脏、皮肤、骨骼肌肉和神经发育，并使某些肿瘤的风险升高。家长最常在两个时点发现异常：孕期羊水过多、胎儿偏大或心率过快；出生后头几个月吸吮吞咽无力、反复呕吐、体重几乎不长，多数要靠管饲，到 2 至 4 岁才开始经口进食。皮肤松软、手掌足底纹路深、手腕向小指一侧偏，是有辨识度的外观线索。
Costello 综合征概述
1971 年与 1977 年，Costello 先后报告了两名没有亲缘关系的儿童：面容特殊，出生体重高而后生长落后，鼻周有乳头状瘤。1991 年 Der Kaloustian 等报告第三例时开始使用「Costello 综合征」这个名称。早期文献里的「AMICABLE 综合征」和「面皮肤骨骼综合征」指的是同一个病。[4],[3]
2005 年 Aoki 等发现致病原因是 HRAS 基因的胚系错义变异。按外观诊断而查不到 HRAS 变异的那 10% 至 15%，后来多被确认为心面皮肤综合征或 KRAS 相关的 Noonan 综合征，现在这个诊断只指 HRAS 变异所致者。[4],[5]
| 国家目录 | 未列入《第一批罕见病目录》与《第二批罕见病目录》[1],[2]。Costello 综合征是 HRAS 基因变异引起的 RAS 通路病，未列入国家两批罕见病目录；同一通路的 Noonan 综合征列在第一批目录第 84 号。 |
|---|---|
| 致病基因 | HRAS，位于 11p15.5，编码GTP 酶 HRas，细胞内 RAS/MAPK 信号通路上的分子开关，把细胞外的生长信号往下传[4],[3],[10] |
| 遗传方式 | 多数为新发变异 |
| OMIM | 218040（Costello 综合征）、190020（HRAS 基因） |
| ORPHAcode | 3071 |
| ICD-10 | Q87.8（其他特指的先天性畸形综合征，不可归类在他处者） |
| MeSH | D056685 |
| 别名 | 科斯特洛综合征、HRAS 相关 Costello 综合征、面皮肤骨骼综合征（FCS 综合征）、Costello 氏综合征 |
| 权威条目 | MedlinePlus GeneticsOrphanet ORPHA:3071OMIM 218040NCBI Gene HRASWikidata Q1136492 |
早期识别信号
线索按时间排开：孕期与新生儿期是「羊水多、个头大」，婴儿期转为「喂不进、长不起来」，两三岁以后进食好转，骨科与皮肤的问题才逐渐显出来。[4],[3]
- 胎儿期七成至九成以上的妊娠有羊水过多；还可见颈项透明层增厚、胎儿偏大而长骨偏短、胎儿心动过速。早产常见。[4],[3]
- 新生儿期吸吮无力，双手握拳、手指相互重叠；低血糖的风险高；约 78% 有呼吸方面的问题，多数随时间好转。[4],[5],[3]
- 婴儿期吃奶费力、反复呕吐，体重几乎不长；抱起来软，爱哭闹，怕被触碰。心肌肥厚与房性心动过速多在这一阶段被发现。[4],[3]
- 1–3 岁外观特点变得明显：嘴大唇厚、鼻尖圆，头发卷而稀疏，皮肤松软，手掌足底纹路很深，手腕和手指偏向小指一侧。4 岁前常有退缩、回避触碰等孤独症样表现。[4],[3],[5]
- 2–4 岁开始肯经口进食，最先接受的常是辛辣、味重的食物；说话往往在这个时候同步起来。[3],[4]
- 学龄前至学龄期鼻周出现小的乳头状瘤；跟腱逐渐变紧，开始踮脚走；性格变得外向、爱与人亲近，但分离焦虑与入学焦虑常见。[4],[3]
- 青春期以后脊柱侧弯或后凸加重，手掌足底角化增厚，骨量偏低；头发变稀、皮肤显老。[4],[3]
可通过以下症状与体征页面，了解常见原因、评估要点及就诊建议：肌张力低下、语言发育迟缓、喂养困难、全面发育迟缓、头围增长异常、身材矮小。
病因与遗传
HRAS 编码的蛋白是细胞膜内侧的一个分子开关：结合 GTP 时是「开」，把生长因子的信号经 RAS/MAPK 通路传下去，调控细胞的增殖与分化；把 GTP 水解成 GDP 后回到「关」。[4]
致病变异是功能获得性的：第 12、13 位甘氨酸被替换后，蛋白水解 GTP 的能力下降，停在激活状态，下游信号持续偏强。这些胚系变异与散发肿瘤里的体细胞 HRAS 变异是同一批位点，肿瘤易感由此而来。[4],[9]
HRAS 在全身广泛表达，所以受累的是多个系统。骨骼肌本身的生成过程受扰，对应肌张力低与肌肉量少；静息能量消耗偏高，对应热量给够了体重仍然长得慢；出生后小脑与后颅窝大小不相称，对应逐渐出现的 Chiari Ⅰ 型畸形。[3],[4]
再发风险
分型与病程
Costello 综合征没有正式的分期，下表按年龄段列出各阶段的核心变化。
| 分型／分期 | 起病 | 特征 |
|---|---|---|
| 胎儿期与新生儿期 | 孕中晚期至生后 1 个月 | 羊水过多、出生体重偏大，随即出现喂养与呼吸问题。新生儿期要监测血糖；少见变异可在此期表现为重度心肌肥厚与胸腔积液[4],[3] |
| 婴幼儿期 | 1 月龄至 4 岁 | 喂养困难与生长迟缓最重，多数靠管饲；心脏问题多在头两年出现。心脏随访在头两年最密；胚胎性横纹肌肉瘤的风险集中在 6 岁以前[4],[3] |
| 儿童期 | 4 至 10 岁 | 多已能经口进食，语言逐步发展，性格转为外向；跟腱与髋的问题逐渐突出。4 岁或入学前做神经心理评估；腹盆腔超声筛查持续[3] |
| 青春期与成年期 | 10 岁以后 | 脊柱侧后凸、骨量偏低与掌跖角化突出；膀胱肿瘤的筛查从 10 岁开始。16 岁以上的 20 人中，7 人行动不受限，9 人只在远距离时用轮椅，3 人依赖轮椅，1 人用助行器[4] |
患病率与人群
诊断路径
目前没有公认的临床诊断标准，确诊依据是相符的临床表现加上 HRAS 基因的杂合致病变异。婴幼儿期它与心面皮肤综合征、Noonan 综合征在外观上很难分开，分辨主要靠基因检测。
- 识别信号[4]孕期羊水过多加胎儿心动过速；出生后严重喂养困难、体重不长而头相对偏大；皮肤松软、掌纹深、手腕尺偏；婴儿期查出心肌肥厚或房性心动过速。几条同时出现时转遗传科。
- 基因检测[4],[3]HRAS 测序，或覆盖同通路基因的多基因检测、外显子组测序，由遗传科安排；测序可检出约 99% 的致病变异。外周血阴性而表现典型时要考虑体细胞嵌合。
- 心脏评估[3],[4]确诊时即由儿童心脏科做超声心动图、心电图与动态心电图；头两年复查最密，之后终身随访。
- 头颅与脊柱影像[3],[4]头颅磁共振看后颅窝拥挤、Chiari Ⅰ 型畸形与脑积水；1 岁以内做下段脊柱影像排查脊髓栓系。这些改变会进展，有症状时复查。
- 内分泌、骨科与肿瘤基线[4],[3]内分泌科评估生长激素与甲状腺功能；儿童骨科看髋关节、脊柱与关节活动度；眼科检查；肾脏超声与腹盆腔超声。
- 发育与功能评估[4],[3]覆盖运动、适应行为、认知与言语语言，并单独看口腔运动与进食能力。这一部分本院可以承担。
HRAS 基因检测由遗传科完成，心脏超声与头颅、脊柱磁共振由相应专科完成。宝秀兰做的是发育与功能的基线：1 岁以内用 0～1 岁神经运动 20 项检查，拉坐姿势和头竖立、俯卧位抬头和肘支撑看肌张力低到什么程度，足背屈角留作日后跟腱变紧的对照；之后用宝秀兰儿童神经发育综合评估系统按七个领域评，进餐一项如实记下管饲、部分经口还是完全经口，因吞咽与口腔运动受限无法测查的条目从本次标尺中剔除、不记零分。评估避开空腹时段，也不紧接在喂奶之后。[3],[4]
鉴别诊断与病因评估
以下列出可能表现相近、需要鉴别或进一步评估病因的情况。部分临床诊断可与本病同时存在，具体判断应结合病史、体格检查及相关检查结果。
| 相关诊断或表现 | 评估线索 |
|---|---|
| 心面皮肤综合征 | 婴幼儿期外观很接近。心面皮肤综合征的嘴唇没那么厚，眉毛稀疏或缺如，皮肤以毛周角化、鱼鳞样改变和重度湿疹为主而不长乳头状瘤，癫痫更多见，恶性肿瘤少见；致病基因是 BRAF、MAP2K1、MAP2K2 或 KRAS。[4],[3] |
| Noonan 综合征 | 面容没那么粗，重度喂养困难少见，皮肤表现少，智力受累较轻；另有颈蹼、凝血异常与淋巴管发育不良，成年身高接近正常下限。年龄越大两者越容易分开。[4],[3] |
| Beckwith-Wiedemann 综合征 | 新生儿期都可以「个头大」、低血糖、面容偏粗并有胚胎性肿瘤风险。Beckwith-Wiedemann 综合征是真正的过度生长，伴巨舌、脐膨出、耳垂折痕或小凹；Costello 综合征的出生体重高来自水肿，之后转为长不起来。[4],[3] |
| Williams 综合征 | 同样皮肤软、小关节松、嘴唇厚、性格亲人。Williams 综合征的心血管问题是主动脉瓣上狭窄与外周肺动脉狭窄，可有高钙血症；Costello 综合征是心肌肥厚与房性心动过速。[4],[3] |
| 黏多糖贮积症等溶酶体贮积病 | 都有粗面容与肌张力低。分辨靠生化：贮积病在尿与血里查得到相应的改变，Costello 综合征没有。[3] |
| 全面发育迟缓 | Costello 综合征的孩子几乎都有发育迟缓，幼儿期可以先得到全面发育迟缓的诊断。若同时有婴儿期需要管饲的喂养困难、矮小而头相对偏大、皮肤松软掌纹深或心肌肥厚，值得再查一步病因。[4] |
| 孤独症谱系障碍 | 不少 Costello 综合征的幼儿在 4 岁前符合孤独症谱系障碍的标准，表现为退缩、易激惹、回避触碰；一项研究里 4 岁以上的孩子无一仍符合，但是否都会消退尚无定论。孤独症样表现合并婴儿期严重喂养困难与矮小时，值得再查一步病因。[4],[3] |
治疗现状
治疗以支持为主，靠多学科管理与按时点的监测。具体方案由遗传科牵头，心脏、消化、内分泌、神经外科、骨科与肿瘤等专科分别决定。
- 喂养与营养支持[4],[3],[5]预计管饲超过 3 个月时倾向于胃造口；反流严重的可用抑酸药，部分需要胃底折叠术。加大热量并不能让生长追上来。
- 心脏问题的处理[4],[3]肥厚型心肌病用药物控制心率与流出道梗阻，梗阻严重的做室间隔心肌切除；房性心动过速用抗心律失常药。对常规治疗无效并伴心力衰竭的重度心肌肥厚，有使用 MEK 抑制剂曲美替尼的报告。国内的获批与医保情况以经治医院的信息和当期国家医保药品目录为准。
- 生长激素[3],[4]查出生长激素缺乏的才做替代，开始前先做心脏评估，第一年每 6 个月复查有无心肌肥厚。替代的目的是预防低血糖，不以增高为目标；它对心肌肥厚与肿瘤风险的影响尚无定论，用与不用由内分泌科决定。
- 肿瘤监测[3],[8],[4]从确诊起做腹盆腔超声筛查横纹肌肉瘤与神经母细胞瘤：2019 年国际管理指南建议每 3 个月一次、到 8 至 10 岁；2024 年美国癌症研究协会工作组的更新把横纹肌肉瘤的筛查延到 14 岁。10 岁起每年查尿筛查膀胱肿瘤。不用尿儿茶酚胺做筛查。间隔与截止年龄由经治专科医生决定。
- 用药与随访药品的获批适应证、用法与医保支付条件会随时间变动，以药品说明书、经治医院的意见和当期公布的国家医保药品目录为准。本院不开展药物治疗，也不提供用药建议。
对症与并发症管理
- 后颅窝与脊髓。Chiari Ⅰ 型畸形、脊髓空洞或脑积水有症状或明显进展时，由神经外科评估后颅窝减压或分流；脊髓栓系做松解术，术后可再次栓系。[4],[3]
- 骨科手术与骨健康。跟腱延长术很常用，术后可复发；髋关节脱位与进展的脊柱侧后凸可能需要手术。骨量偏低者保证钙与维生素 D，有骨折史的做骨密度检查。[4],[3]
- 低血糖。新生儿高胰岛素血症可用二氮嗪；大一些的孩子的低血糖多与生长激素缺乏有关。新出现的抽搐或晕厥要先查血糖。[4],[3]
- 麻醉与镇静。未被发现的心肌肥厚与房性心动过速使全身麻醉有风险，术前要有心电图与心脏超声；巨舌、小下颌、气道乳头状瘤使气道不易管理。任何需要麻醉的检查或手术前，主动告知诊断。[4],[5]
- 皮肤、牙齿、眼与睡眠。乳头状瘤发炎或影响清洁时可切除，会复发；掌跖角化外用药处理。牙釉质缺陷与咬合不正常见，需定期看牙。眼科每年复查近视与斜视。打鼾或呼吸暂停者做睡眠监测。[3],[4]
康复与长期管理
康复有三条线。一是喂养：多数孩子 2 至 4 岁才开始经口进食，说话与进食多半一起起步。二是骨骼肌肉：肌张力低、关节松与跟腱紧、手腕尺偏并存，既要练力量也要防挛缩。三是情绪与学习：幼儿期的回避与易激惹多会减轻，学龄期的焦虑要接住。物理治疗每周至少两到三次，配合矫形器与姿势辅具。
- 从管饲到经口的过渡[4],[3]每次随访都评估口腔运动与吞咽是否安全。呛咳、呕吐、插鼻胃管这类经历会引发口腔厌恶，所以练习跟着孩子肯接受的味道与口感走。婴幼儿期强行加码的喂养训练不大会增加经口摄入，反而可能加重厌恶。言语认知训练
- 早期综合训练[5],[3]1 岁以内先解决姿势：头颈与躯干的支撑、喂养时的体位，用姿势辅具让进食更安全。孩子怕触碰、易哭闹，摆位与触觉输入循序渐进。早期综合训练
- 运动训练[3],[4],[5],[6]近四分之三会出现跟腱挛缩，表现为踮脚走。做法是牵伸配合夹板或踝足矫形器，矫形器从会走的年龄用起；每年请骨科查跟腱与髋关节。同时做力量训练，肩肘伸不直的加上举手过头一类的活动。运动训练
- 手功能与作业训练[4],[3]82% 有手指尺偏，握力弱。尺偏尽早用支具，配合作业训练练抓握、进餐、穿衣与书写；半数以上有斜视或缺乏立体视，任务与教具要相应调整。作业训练
- 言语与辅助沟通[3],[4]理解好于表达。发音受限时可教手语，并评估图片交换或语音输出设备；辅助沟通不妨碍口语发展。教学内容放进故事里，提问用选择式。言语认知训练
- 入学与情绪支持[4],[3]多数孩子需要特殊教育安排。分离焦虑见于约 39%，男孩更多，入学前后要专门评估；神经心理评估在 4 岁或入学前做一次，转衔前再评。融合教育
训练强度先看心脏科的意见，有心肌肥厚或心律失常的孩子不由训练方自行加量。1 岁以内走早期综合训练，重点是喂养体位与头颈躯干控制；口腔运动与进食练习放在言语认知训练里，跟着孩子的接受度走，不强喂。会走以后运动训练盯住跟腱，牵伸配合矫形器，作业训练处理腕与手指尺偏下的抓握。踮脚突然加重、单侧足变形、髋痛或大小便控制变差时，宝秀兰停训并请家长回神经科或骨科复查。腹盆腔超声与心脏复查的日子由经治医院定，课表让路。
对应的训练项目：早期综合训练、融合教育、言语认知训练、运动训练、作业训练。
相关的康复方法：
- S-S 法：言语认知训练的主要方法
- 高危儿早期干预：早期综合训练的主要方法
- 目标导向与任务导向训练：运动训练的主要方法
患者组织与家庭支持
- Costello Syndrome Family Network[4]面向 Costello 综合征家庭的互助组织，官网提供管理指南的下载与国际家庭会议的信息。
- 全国罕见病诊疗协作网[11],[12]国家卫生健康委公布的成员医院名单，北京地区的牵头医院是北京协和医院；2024 年协作网已扩至 419 家医院。
- 中国罕见病联盟[13]2018 年 10 月成立，由北京协和医院等发起。
- 蔻德罕见病中心[14]2013 年成立的罕见病领域公益组织，可协助家庭对接病友社群与援助信息。
患者组织提供的是信息与家庭互助，不替代医疗意见；本院与上述组织没有合作关系，列出是为方便家长自行联系。
本院服务
Costello 综合征的孩子在本院可以做发育评估、康复训练与家庭指导：医师评估后按孩子当前的功能与疾病阶段定训练目标、阶段复评，方案与经治医院的诊疗意见衔接。Costello 综合征的基因检测、确诊、专项药物治疗与手术不在本院开展，由专科医院或全国罕见病诊疗协作网成员医院完成。完整的承接范围与转诊路径见儿童罕见病总览。
初评需携带：
- 出生记录：出生证、出院小结，以及胎龄、出生体重、Apgar 评分等资料
- 既往诊断资料：基因检测报告、影像与化验结果、专科病历及出院记录
- 既往发育评估报告与康复记录
- 正在使用的药物、特殊配方、矫形器或辅具的相关资料
- 日常活动视频：记录儿童的姿势、动作、发音与互动表现，供评估时参考
相关的诊疗领域：孤独症谱系障碍（自闭症）、全面发育迟缓、语言发育迟缓与构音障碍、喂养困难与儿童营养咨询。
关于Costello 综合征
怀孕时羊水多、宝宝出生时个头不小，为什么出生后反而喂不进、不长体重？
这是 Costello 综合征典型的开场，但只凭这一条不能下结论。出生体重偏高与胎儿水肿有关；出生后吸吮吞咽无力、反流严重，静息能量消耗又偏高，热量给够了体重也长得慢。如果同时有皮肤松软、掌纹很深、手腕向小指一侧偏或心脏问题，值得请遗传科评估。
了解详情Costello 综合征和 Noonan 综合征、心面皮肤综合征有什么区别？
三者同属 RAS 通路病，婴幼儿期外观很像，分辨靠基因检测。临床上，Costello 综合征的喂养困难更重、嘴唇更厚、皮肤更松软并会长乳头状瘤，肿瘤风险也更高；心面皮肤综合征眉毛稀疏、癫痫更多见；Noonan 综合征智力受累较轻。
了解详情孩子一直靠胃管喂，什么时候能自己吃？要不要加紧练？
多数孩子在 2 至 4 岁开始经口进食，到青少年和成年期大多能自己吃饭。加紧练不大可能让这一天提前：婴幼儿期强行加码的喂养训练不大会增加经口摄入，反而可能造成口腔厌恶。可以做的是从孩子肯接受的味道开始——不少孩子最先接受的是味道重的食物。
了解详情孩子有心肌肥厚，还能做康复训练、运动和上学吗？
能做哪些活动、做到多大强度，由心脏科根据心肌肥厚的程度决定，训练和体育课都照这个意见排。2019 年国际管理指南鼓励力量训练与体力活动；一组 17 名患者中，14 人每周至少两次运动或物理治疗。多数孩子上学需要特殊教育安排，入学前做一次神经心理评估。
了解详情为什么要定期做腹部超声和尿检？这个病一定会长肿瘤吗？
不一定。20 岁前恶性肿瘤的累积发生率约为 13% 至 15%，最多见的是横纹肌肉瘤，多长在腹腔与盆腔，所以幼年起定期做腹盆腔超声；膀胱肿瘤多在 10 岁以后出现，所以 10 岁起每年查尿。筛查方案属于专家意见，间隔与做到几岁由经治专科医生决定。
图片来源与许可
参考文献与出处
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