长链 3-羟酰基辅酶 A 脱氢酶缺乏症：怕饿、怕久练，眼底和神经要年年查Long-chain 3-hydroxyacyl-CoA dehydrogenase deficiency
身体在空腹和持续用力时靠分解长链脂肪酸供能，长链 3-羟酰基辅酶 A 脱氢酶管其中一步。它缺乏时，脂肪拆到一半停住：能量和酮体出不来，中间产物在肝、心、肌肉与视网膜里堆积。孩子多在婴儿期因一次感染或空腹后的低血糖、嗜睡与肝大被发现。与同类疾病不同的是两样长期并发症——脉络膜视网膜病变与周围神经病变，所以除了防饿、防久练，还要每年查眼底和周围神经。
长链 3-羟酰基辅酶 A 脱氢酶缺乏症概述
本病 1989 年由 Wanders 首次报道。眼底的脉络膜视网膜病变在 20 世纪 90 年代被认识并有了分期，后来成为它区别于其他脂肪酸氧化障碍的标志。儿童期的急性发作与瑞氏综合征相似，有时被当作后者。[2],[6],[4]
这种酶是线粒体三功能蛋白三种酶活性中的一种。只缺这一种的称为 LCHAD 缺乏症，三种都缺的称为三功能蛋白缺乏症；两者血里升高的代谢物相同，区分靠细胞的酶活性测定。本页只写前者。三功能蛋白缺乏症的周围神经病变起病更早，视网膜病变则少见。[3],[5]
| 国家目录 | 《第一批罕见病目录》第 63 项：长链3-羟酰基辅酶A脱氢酶缺乏症[1] |
|---|---|
| 致病基因 | HADHA，位于 2p23.3，编码线粒体三功能蛋白的 α 亚基，承担长链烯酰辅酶 A 水合酶与长链 3-羟酰基辅酶 A 脱氢酶两种活性[3],[10] |
| 遗传方式 | 常染色体隐性遗传 |
| OMIM | 609016（长链 3-羟酰基辅酶 A 脱氢酶缺乏症）、600890（HADHA 基因） |
| ORPHAcode | 5 |
| ICD-10 | E71.3（脂肪酸代谢紊乱） |
| 别名 | LCHADD、LCHAD 缺乏症、长链羟酰基辅酶 A 脱氢酶缺乏症 |
| 权威条目 | MedlinePlus GeneticsOrphanet ORPHA:5OMIM 609016NCBI Gene HADHAWikidata Q24963765 |
早期识别信号
线索分散在不同年龄与科室：产科看到母亲孕晚期的肝脏并发症，新生儿科看到筛查异常，急诊看到感染后叫不醒的婴儿，眼科看到眼底色素，再大一些才有运动后腿疼与步态变化。[3],[5]
- 出生前（母亲孕期）母亲孕晚期出现 HELLP 综合征或妊娠期急性脂肪肝。有这类病史的母亲所生的孩子，应通过新生儿筛查或诊断性检测排查本病。[3],[5]
- 出生后数天足跟血筛查见 C16-OH、C18:1-OH 升高，孩子可以没有症状。重型在生后几天内精神差、吃奶差、肝大，可有惊厥与呼吸暂停，常伴心肌病。[3]
- 婴儿期（最常见）一次感冒、腹泻或一次比平时长的空腹之后呕吐、嗜睡、吃奶差、肝脏增大。平时也可以肌肉松软、力气小、厌食挑食、体重增长慢。[3],[4]
- 1–3 岁起（眼）眼底出现色素改变，约半数在 2 岁前就能查到。家长看到的是暗处看不清、近视加深；早期视力并不下降，要靠眼底检查与视网膜电图发现。[3],[6]
- 学龄前至青春期（肌肉）长时间活动、受凉、没吃好或感染之后全身肌痛、没力气、尿色变深。荷兰一组青少年里，筛查确诊的 3 名本病孩子首次出现影响上学或行走的肌痛是在 4 至 10.5 岁。[3],[7]
- 学龄期至成年（周围神经）最早的体征是跟腱反射消失，接着足部感觉减退、用足跟走路困难，上肢较晚受累。本病周围神经病变起病年龄的中位数约 15 岁，严重代谢危象之后可以加速。[5],[8]
可通过以下症状与体征页面，了解常见原因、评估要点及就诊建议：肌张力低下、喂养困难、血清肌酸激酶升高、新生儿筛查结果异常、急性代谢危象、视觉行为异常。
病因与遗传
HADHA 编码线粒体三功能蛋白的 α 亚基。三功能蛋白由 4 个 α 亚基与 4 个 β 亚基组成，催化长链脂肪酸 β 氧化每一轮的后三步。本病最常见的变异是 c.1528G>C（p.Glu510Gln），纯合时只有脱氢酶这一种活性受损。[3],[10]
后果有两层：长链脂肪酸转不成能量，空腹时出现嗜睡与低酮性低血糖；没有拆完的中间产物堆积下来，损害肝脏、心脏、肌肉与视网膜。脂肪酸本来是心脏与肌肉的主要能量来源，所以这两处容易受累。[4],[5]
眼与周围神经为什么受累，机制还没有完全清楚；眼部最先受损的可能是视网膜色素上皮。[6],[8]
再发风险
分型与病程
本病是从重到轻的连续谱，按起病时间分三型；另有两样随年龄出现的长期并发症，各有自己的时间表。
| 分型／分期 | 起病 | 特征 |
|---|---|---|
| 新生儿起病型（重型） | 生后数天内 | 低酮性低血糖、肝大、脑病，常伴心肌病。国内称早发严重型，在本病约占 15%；伴扩张型心肌病时病死率很高[3],[2] |
| 婴儿期起病型（中间型） | 婴儿期 | 感染或空腹诱发的反复低酮性低血糖。本病最常见，又称肝型；平时可有肌无力与喂养困难[3],[2] |
| 晚发型（轻型） | 婴儿期之后 | 运动不耐受、肌无力与发作性横纹肌溶解。国内称肌型；单独以它起病在本病少见，中间型的孩子长大后也可出现[3],[2] |
| 长期并发症：脉络膜视网膜病变 | 未治疗者最早 4 月龄，约半数在 2 岁前 | 分四期，从眼底色素改变进展到后极部脉络膜视网膜萎缩。第三期起才有视力受损，此前要靠眼底影像与视网膜电图发现；常伴进行性近视[3],[6],[5] |
| 长期并发症：周围神经病变 | 婴儿期至成年，本病中位约 15 岁 | 跟腱反射消失，继而足部感觉减退、足跟行走困难。进行性的轴索性神经病，代谢危象时可加速[3],[5],[8] |
患病率与人群
诊断路径
确诊靠两样合在一起：血里长链 3-羟酰基肉碱升高，加上 HADHA 基因的两个致病变异。筛查阳性的新生儿在等结果期间就按「不能饿」来喂；已有症状的孩子，补糖抢救与取样同步进行。
- 识别信号[3],[5]筛查异常之外的线索：母亲孕晚期有 HELLP 综合征或妊娠期急性脂肪肝；婴儿感染或空腹后低血糖、嗜睡与肝大；不明原因的心肌病；运动后肌痛伴尿色变深；夜盲伴眼底色素改变；家族里有不明原因的婴儿猝死。
- 急性期生化[3],[2]低血糖而尿酮体阴性或很低，常伴代谢性酸中毒、乳酸升高、高血氨、转氨酶与肌酸激酶升高。
- 血酰基肉碱谱与尿有机酸[3],[2]C16-OH、C18-OH、C18:1-OH 升高，尿里 3-羟基二羧酸排出增多。轻症的异常可以时有时无，一次正常不能排除。
- HADHA 基因检测与酶学[3],[5]生化异常加上双等位基因致病变异即可确诊。要与三功能蛋白缺乏症分开时，测淋巴细胞或皮肤成纤维细胞里三种酶的活性。
- 心脏、眼与神经的基线检查[3],[5]心电图与心脏彩超；眼底与视力；肌张力、肌力、腱反射与肢体远端感觉，必要时加做视网膜电图与神经传导。
- 发育与功能评估[3],[5]评运动、适应性行为、认知与言语语言，留作基线；每次严重的代谢危象之后重评——严重的危象可以留下远期的神经认知后遗症。这一部分本院可以承担。
酰基肉碱谱、HADHA 基因检测与心脏、眼底、神经电生理检查由代谢专科及相关专科完成。宝秀兰评发育与功能：1 岁以内在矫正 2、7、12 月龄做 0～1 岁神经运动 20 项检查，重点看拉坐姿势和头竖立、俯卧位抬头和肘支撑与围巾征，视觉追踪红球逐次记录、变差即转眼科；1 岁以后用宝秀兰儿童神经发育综合评估系统看大运动、视觉—运动整合与进餐。评估排在餐后，每次代谢危象出院后重评；因视力受限做不了的条目从本次标尺中剔除、不记零分，足跟行走变差则提示神经科复查。
鉴别诊断与病因评估
以下列出可能表现相近、需要鉴别或进一步评估病因的情况。部分临床诊断可与本病同时存在，具体判断应结合病史、体格检查及相关检查结果。
| 相关诊断或表现 | 评估线索 |
|---|---|
| 极长链酰基辅酶 A 脱氢酶缺乏症 | 同样有空腹诱发的低酮性低血糖、心肌病与运动后横纹肌溶解。极长链型没有周围神经病变与视网膜病变；本病血里升高的是带羟基的长链酰基肉碱。[3] |
| 原发性肉碱缺乏症 | 同样有低酮性低血糖、肌无力与心肌病。本病也常有继发的游离肉碱降低，不能只凭肉碱低判断；要看长链 3-羟酰基肉碱是否升高，以及眼底与周围神经。[3],[2] |
| 多种酰基辅酶 A 脱氢酶缺乏症 | 重型同样有低血糖、酸中毒、高血氨与心肌病，晚发型也有反复横纹肌溶解，也可以有周围神经病变。它没有视网膜病变，靠酰基肉碱谱与基因检测区分。[3],[2] |
| 腓骨肌萎缩症 | 本病与三功能蛋白缺乏症的周围神经病变很像轴索型腓骨肌萎缩症，有患者以它为唯一表现、新生儿筛查也未查出。足部无力的孩子若有过低血糖、运动后肌痛尿色深或眼底色素改变，应查血酰基肉碱谱。[3],[8] |
| 线粒体病 | 心肌病、肌病、周围神经病变、视网膜病变与乳酸升高在两类病里都常见。分辨靠血酰基肉碱谱：本病有成组的长链 3-羟酰基肉碱升高，再由基因检测确认。[3] |
| 全面发育迟缓 | 发育落后的孩子如果有过感染或空腹后的低血糖、嗜睡发作，或同时有肝大、心肌病、眼底色素改变，值得再查一步血酰基肉碱谱——LCHAD 缺乏症是要想到的病因之一。两个诊断可以并存。[3],[4] |
治疗现状
管理的核心是饮食与预案：不让身体长时间靠长链脂肪供能，生病时提前补糖。早诊断与饮食管理不能保证避开眼与周围神经的并发症，所以随访不能省。具体方案由代谢专科与代谢营养师决定。
- 避免空腹[2],[3],[5]新生儿期喂养间隔不超过 3 小时，此后随年龄放宽。本病没有统一的安全时限，上限由代谢专科按年龄与病情逐个确定，生病期间再缩短。
- 限制长链脂肪、补充中链脂肪[2],[3],[5]限制长链脂肪，用中链甘油三酯（MCT）提供一部分能量——中链脂肪酸的氧化不依赖三功能蛋白。长期限脂要监测必需脂肪酸与脂溶性维生素。高脂饮食（包括生酮饮食）在本病应避免。
- 三庚酸甘油酯 triheptanoin[3],[5]一种奇数碳的中链脂肪，可代替 MCT，2020 年获美国食品药品监督管理局批准用于长链脂肪酸氧化障碍。国内的获批与医保情况以经治医院的信息和当期国家医保药品目录为准。
- 生病预案与急症信[3],[5]发热、呕吐、腹泻或吃不下时，按预案增加进餐次数、多给含糖饮料并尽早退热；吃得少、反复呕吐或精神差就去医院静脉输注含葡萄糖的液体，急性期不用静脉脂肪乳。急症信由家长、接诊医生与老师各持一份。
- 左卡尼汀[2],[3],[5]继发的游离肉碱降低在本病常见。是否补充由代谢专科按血游离肉碱水平决定，家长不自行加用或停用。
- 用药与随访药品的获批适应证、用法与医保支付条件会随时间变动，以药品说明书、经治医院的意见和当期公布的国家医保药品目录为准。本院不开展药物治疗，也不提供用药建议。
对症与并发症管理
康复与长期管理
康复在这个病里有两个位置：早期是喂养困难、肌张力低与发育落后的婴幼儿；长期是肌肉与周围神经受累之后保住步行与平衡，并让训练迁就逐年受限的视力。两处共用一组规矩——先吃后练、短时间歇、有诱因就停。
- 先吃后练[5]课排在餐后；活动量较大的课，开始前 10–20 分钟按代谢营养师的方案再补一次能量（中链脂肪或复合碳水化合物）。课前没吃东西、吃了又吐，就改期。运动训练
- 短时、间歇的运动训练[5],[7]运动不需要一律限制，每个孩子都应有按个人能力制定、定期调整的方案。一次课拆成短段、段间休息；不排持续数小时、一天连上几场或没练过的高强度项目，严重肌痛多发生在这些情境里。运动训练
- 喂养与早期综合训练[3],[5]厌食、挑食与呕吐的孩子先做喂养评估，有呛咳、吞咽费力时转诊做吞咽检查。一岁以内的训练每段时间短，不为完成训练推迟下一顿奶；饮食成分由代谢营养师定，训练不改动。早期综合训练
- 步行、平衡与足踝[5],[8]周围神经受累后，重点转到踝背屈与足跟行走、站立平衡和防跌倒。急性起病的神经病变有部分恢复的可能，这段时间的物理治疗按神经科的意见排；是否需要支具由神经科与康复医师决定。运动训练
- 作业训练与视觉条件[6]夜盲与旁中心暗点让孩子在暗处、看细小目标时最吃力。训练室保持明亮，教具用高对比的颜色与较大的图形，弱光下不排平衡与移动练习。作业训练
- 幼儿园与学校沟通[3],[7]把急症信交给老师，另写一页纸：加餐时间、体育课怎么参与、长时间的耐力项目先问代谢专科、出现肌痛或尿色变深时怎么处理、座位选在光线好的位置。融合教育
这个病的课，宝秀兰先排时间再排内容：排在餐后，活动量大的课按代谢营养师的方案先补能量，空腹不上课；一次课拆成短段、段间休息，不排持续数小时或一天连上几场的活动。1 岁以内走早期综合训练，把喂养困难并进每次课；之后以运动训练和作业训练为主，训练室保持明亮，弱光下不做平衡与移动练习。肌痛、异常乏力或尿色变深时立即停训、补糖并就医，发热、腹泻、没睡好的当天停课；每次复评与停训记录交家长带给经治的代谢专科。
对应的训练项目：早期综合训练、融合教育、运动训练、作业训练。
相关的康复方法：
- 目标导向与任务导向训练：运动训练的主要方法
- 高危儿早期干预：早期综合训练的主要方法
患者组织与家庭支持
- FOD Family Support Group面向各国家庭的脂肪酸氧化障碍互助组织，全部由志愿者运作，提供新成员资料包与家庭交流信息。
- 全国罕见病诊疗协作网[11],[12]国家卫生健康委公布的成员医院名单，北京地区的牵头医院是北京协和医院；2024 年协作网已扩至 419 家医院。
- 中国罕见病联盟[13]2018 年 10 月成立，由北京协和医院等发起。
- 蔻德罕见病中心[14]2013 年成立的罕见病领域公益组织，可协助家庭对接病友社群与援助信息。
患者组织提供的是信息与家庭互助，不替代医疗意见；本院与上述组织没有合作关系，列出是为方便家长自行联系。
本院服务
长链 3-羟酰基辅酶 A 脱氢酶缺乏症的孩子在本院可以做发育评估、康复训练与家庭指导：医师评估后按孩子当前的功能与疾病阶段定训练目标、阶段复评，方案与经治医院的诊疗意见衔接。长链 3-羟酰基辅酶 A 脱氢酶缺乏症的基因检测、确诊、专项药物治疗与手术不在本院开展，由专科医院或全国罕见病诊疗协作网成员医院完成。完整的承接范围与转诊路径见儿童罕见病总览。
初评需携带：
- 出生记录：出生证、出院小结，以及胎龄、出生体重、Apgar 评分等资料
- 既往诊断资料：基因检测报告、影像与化验结果、专科病历及出院记录
- 既往发育评估报告与康复记录
- 正在使用的药物、特殊配方、矫形器或辅具的相关资料
- 日常活动视频：记录儿童的姿势、动作、发音与互动表现，供评估时参考
相关的诊疗领域：高危儿与早产儿早期干预、全面发育迟缓、喂养困难与儿童营养咨询、儿童发育与行为评估。
关于长链 3-羟酰基辅酶 A 脱氢酶缺乏症
新生儿筛查提示 C16-OH 升高，孩子看着好好的，接下来要做什么？
先按「不能饿」来喂：等待确诊期间喂养间隔不超过 3 小时，留意吃奶减少、呕吐或嗜睡。筛查有假阳性，要复查血酰基肉碱谱并做 HADHA 基因检测。确诊后由代谢专科定下饮食方案与生病预案，并安排心脏、眼与神经的基线检查。
了解详情LCHAD 缺乏症和极长链酰基辅酶 A 脱氢酶缺乏症（VLCAD）有什么区别？
两者都是长链脂肪酸氧化障碍，都怕空腹、怕长时间用力，都可能有心肌病与横纹肌溶解。区别在于 LCHAD 缺乏症还有两样长期并发症：脉络膜视网膜病变与周围神经病变，所以随访多出每年的眼科和神经科检查。
了解详情孩子晚上看不清、眼底有色素沉着，会不会是视网膜色素变性？
要由眼科判断，但有一条线索值得主动告诉医生：孩子有没有低血糖、感染后嗜睡或运动后肌痛的经历。LCHAD 缺乏症的眼底改变从后极部开始、周边相对保留；夜盲加上这类病史时，查一次血酰基肉碱谱有助于分清方向。
了解详情LCHAD 缺乏症的孩子能上体育课、能做康复训练吗？
能，不需要一律限制，但要按个人能力安排。三条规矩：运动前先进食或按方案补充能量；不做持续数小时或连续多场的活动；发热、没吃好、没睡好或极冷极热时不练。出现肌痛、异常乏力或尿色变深立即停下并就医。
了解详情怀孕时得过 HELLP 综合征或妊娠期急性脂肪肝，和孩子的病有关系吗？
有关联。母亲怀有 LCHAD 缺乏症的胎儿时，约 15%–25% 的妊娠会出现这两种肝脏并发症。母亲有这类病史的新生儿，应通过新生儿筛查或诊断性检测排查本病；再次怀孕时要把这个诊断告知产科。
图片来源与许可
- 新生儿足跟血滤纸片：采集的血斑用于苯丙酮尿症等疾病的筛查检测．U.S. Air Force photo/Staff Sgt Eric T. Sheler．公有领域．维基共享资源文件页 原始出处：USAF Photographic Archives ( image permalink )
- 脂肪酸分解示意图：脂肪酸先在胞质中由 ATP 活化，再进入线粒体完成 β 氧化，逐轮切下二碳单位生成乙酰辅酶 A．Nroberson．CC BY-SA 4.0，本站的缩放版本沿用同一许可．维基共享资源文件页
- 线粒体脂肪酸 β 氧化一轮四步的示意图：脱氢、加水、再脱氢、硫解；红色横条标在第三步的 3-羟酰基辅酶 A 脱氢酶上，方框内的三步由线粒体三功能蛋白完成．Samir．CC BY-SA 3.0，本站的缩放版本沿用同一许可．维基共享资源文件页
参考文献与出处
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