Wiedemann-Steiner 综合征：个子小、肘部多毛、发育落后Wiedemann-Steiner syndrome

Wiedemann-Steiner 综合征概述

1970 年，Beighton 报告了一位父亲和他的两个孩子都有肘部多毛（「毛肘」综合征）。1989 年，Wiedemann 等描述了一名生长落后、发育迟缓并有特殊面容的男孩；2000 年，Steiner 与 Marques 报告了一名表现相似的女孩，提出这些病例是同一种病，病名由此而来。⁠^[3],[4]⁠

2012 年，Jones 等用外显子组测序，在 6 名患者中的 5 名找到了 MLL（现称 KMT2A）基因的新发变异，致病基因由此明确。此后本病也称 KMT2A 相关神经发育障碍，OMIM 用的缩写是 WDSTS。⁠^[11],[3]⁠

肘部多毛一度被当作本病独有的标志，后来发现只有约六成患者有。名称里同样带 Wiedemann 的 Beckwith-Wiedemann 综合征和 Wiedemann-Rautenstrauch 综合征是另外两种病，在 Orphanet 各有独立条目。⁠^[3],[13]⁠

早期识别信号

没有哪一条表现是人人都有的：肘部多毛只见于约六成，约四分之一的孩子面容并不典型。把几样放在一起看更有意义：出生体重偏低，婴儿期吃奶费劲、发软，坐和走都晚，个子小，眉毛浓、睫毛长，背部与肘部汗毛重。⁠^[3],[4]⁠

• 出生前后多数孩子出生体重低于第 25 百分位，出生孕周平均在 36 至 38 周。⁠^[3],[4]⁠
• 新生儿至婴儿期吃奶费劲、体重不长（约三分之二），抱起来发软，便秘常见；约四分之一需要鼻饲或胃造口。约一半有骶部异常，以骶部凹陷（腰骶部正中的小凹）最多。⁠^[3],[4]⁠
• 6 月龄至 2 岁坐、站、走、说都晚：独坐的中位年龄是 10 月龄，独站 17 月龄，独走 20 月龄，第一个词 18 月龄；个体之间相差很大，晚的到 5 岁。⁠^[3],[4]⁠
• 婴幼儿期起眉毛浓密、外侧上扬，睫毛长，眼距宽，睑裂上下窄、外侧下斜，鼻梁宽、鼻头圆；背部（约七成）、肘部（约六成）和下肢（约四成半）汗毛重。⁠^[3],[4]⁠
• 幼儿期至学龄前个子小，约三分之一头围偏小；斜视（约 37%）、眼睑下垂；阻塞性睡眠呼吸暂停（约四分之一）；多动（约 44%）、发脾气或攻击行为（约三分之一）。⁠^[3],[4]⁠
• 学龄前后乳牙脱落与恒牙萌出偏早（约两成）；做过内分泌检查的孩子里约三成有肾上腺功能初现提前；约两成有癫痫发作。焦虑以分离焦虑最多，家长评定的焦虑程度随年龄升高。⁠^[3],[4],[7]⁠

可通过以下症状与体征页面，了解常见原因、评估要点及就诊建议：肌张力低下、语言发育迟缓、喂养困难、全面发育迟缓、身材矮小、日间嗜睡与睡眠节律紊乱。

病因与遗传

KMT2A 编码组蛋白赖氨酸 N-甲基转移酶 2A。这个蛋白结合在 DNA 上，给组蛋白 H3 的第 4 位赖氨酸加上甲基，这种标记与转录激活有关，许多下游基因的表达受它调控。它是果蝇 Trithorax 基因的同源基因，调控 Hox 基因的表达，对造血和中轴骨骼的发育都很重要。白血病细胞里的 KMT2A 重排是体细胞改变，不在胚系里；本病患者发生白血病，到 2025 年只有 1 例个案报告。⁠^{[3],[11],[12],[14]}⁠

致病机制是单倍剂量不足：截短变异的转录本会被细胞降解，相当于只剩一个拷贝在工作。约 99% 的致病变异能由测序检出，外显子或整个基因的缺失重复不到 1%。⁠^[3],[4],[11]⁠

变异类型与表现有一定关系：功能丧失型变异的孩子更容易有肌张力低下，错义等非功能丧失型变异的孩子更容易有癫痫；落在 CXXC 结构域（负责与 DNA 结合）的错义变异，神经发育方面的问题可能更重。⁠^[3],[4],[9]⁠

再发风险

• 常染色体显性遗传，多数为新发变异。104 例的国际队列里，55.8% 经父母检测证实为新发，12 例的变异来自同样患病的父母一方。⁠^[3],[4]⁠
• 建议父母都做针对孩子这处变异的检测。父母一方携带时，每一胎有 50% 的概率遗传到，同一家庭里轻重可以相差很大；父母都没查到时，再发风险仍略高于一般人群，因为可能存在生殖腺嵌合。⁠^[3]⁠
• 患者本人的每个孩子有 50% 的概率遗传到变异。家系里的致病变异明确后，可以做产前诊断或胚胎植入前遗传学检测，由产前诊断机构完成。⁠^[3]⁠

分型与病程

轻重是一条连续的谱。下表按年龄阶段列出各阶段最需要处理的问题。

患病率与人群

• 已报道病例。患病率尚不清楚。到 2022 年已报道近 250 例，男女受累大致相当；2021 年发表的国际队列一次纳入了五大洲的 104 例。⁠^[3],[4],[5]⁠
• 成人与轻型。有多位成年患者是在孩子做基因检测时才被查出来的，实际人数可能高于已报道的数字。⁠^[3]⁠
• 我国情况。2018 年上海儿童医学中心等五家医院报告了 14 例，此前国内只报道过 2 例；2023 年的汇总共 52 例中国患者，发育落后与智力障碍各占 84.6%，身材矮小 80.8%，喂养困难（23.5%）与肘部多毛（49.0%）的比例低于国际队列。⁠^[9],[10]⁠

诊断路径

本病没有公认的临床诊断标准，确诊依靠在有相应表现的孩子身上检出 KMT2A 基因的杂合致病变异。表现典型的可以直接做 KMT2A 测序或智力障碍基因包，不典型的多由外显子组测序查出。确诊之后按系统做一轮检查，找出外表看不出来的结构异常。

• 识别信号⁠^[3]⁠发育落后或智力障碍，加上特征性面容、多毛、骶部凹陷、肌张力低下、喂养困难、身材矮小与便秘中的几项。
• 基因检测⁠^[3]⁠KMT2A 测序可检出约 99% 的致病变异；外显子或整个基因的缺失重复不到 1%，要另做缺失重复分析。变异意义未明，或临床高度怀疑而测序阴性时，可以考虑甲基化特征分析。
• 神经与骨骼影像⁠^[3],[4]⁠按临床需要做头颅磁共振，常见的是胼胝体与髓鞘化异常；脊柱影像重点看颈椎，约半数患儿有椎体畸形，以 C2–C3 融合最多；留意脊髓栓系与髋关节发育不良。有发作迹象时做脑电图。
• 心脏、肾脏与眼耳鼻喉⁠^[3],[4]⁠超声心动图与心电图筛查先天性心脏病和心律失常；腹部超声看肾脏与膀胱；眼科查斜视、屈光不正与眼睑下垂；睡眠差的做睡眠监测；1 岁以后看儿童口腔科。
• 内分泌与免疫⁠^[3]⁠内分泌科评估生长、生长激素、甲状腺功能与骨龄；免疫科查免疫球蛋白、疫苗抗体滴度与淋巴细胞分类。
• 发育与功能评估⁠^[3]⁠运动、适应行为、认知与言语语言分别评估，12 月龄以后筛查睡眠、攻击行为与孤独症样特征，并评估喂养与营养。这一部分本院可以承担。

鉴别诊断与病因评估

以下列出可能表现相近、需要鉴别或进一步评估病因的情况。部分临床诊断可与本病同时存在，具体判断应结合病史、体格检查及相关检查结果。

治疗现状

治疗是按系统处理各项表现，由相应专科分头负责。随访间隔因人而异，幼儿期多为每半年一次，学龄期前后改为每年一次。具体方案由遗传、内分泌、神经、心脏、骨科等专科分别决定。

• 喂养与营养支持⁠^[3]⁠体重不增时做喂养治疗；持续困难的需要鼻胃管或胃造口，部分孩子只是阶段性使用。
• 生长激素⁠^[3],[10]⁠查出生长激素缺乏的孩子，可由内分泌科给予生长激素治疗。骨龄提前本身是本病可能出现的表现，用药期间骨龄要一并随访。国内的获批与医保情况以经治医院的信息和当期国家医保药品目录为准。
• 抗癫痫治疗⁠^[3]⁠由神经科按常规方案选药，没有哪一种抗癫痫药被证明专门适用于本病。已知有一例患者使用丙戊酸后出现高氨血症；这并非本病特有，但丙戊酸应谨慎使用，是否选用由神经科医生决定。
• 行为与情绪⁠^[3]⁠先做应用行为分析等行为干预；注意缺陷多动症状突出时，由发育行为儿科医生决定是否用药；严重的攻击或破坏行为转儿童精神科。
• 用药与随访药品的获批适应证、用法与医保支付条件会随时间变动，以药品说明书、经治医院的意见和当期公布的国家医保药品目录为准。本院不开展药物治疗，也不提供用药建议。

对症与并发症管理

• 便秘。一半以上有便秘，体重不增的孩子里更常见；按需使用大便软化剂或渗透性泻剂。⁠^[3],[4]⁠
• 睡眠呼吸暂停。睡眠差或怀疑呼吸暂停时做睡眠监测；处理办法包括气道正压通气，或切除扁桃体与腺样体。⁠^[3],[6]⁠
• 脊柱、髋关节与心脏。颈椎融合由骨科逐人评估，每次随访留意脊髓受压的表现；髋关节发育不良用 Pavlik 吊带或手术；心脏问题按心脏科常规处理。⁠^[3],[4]⁠
• 眼与牙。斜视、屈光不正由眼科处理，眼睑下垂可考虑手术，眼科每年复查；乳牙萌出后每 6 个月看一次牙。⁠^[3]⁠
• 反复感染。由免疫科评估：抗体水平低的可考虑静脉丙种球蛋白，感染频繁的可考虑预防性抗生素，是否使用由免疫科决定。⁠^[3]⁠

康复与长期管理

康复从喂养和抗重力姿势开始，接着是走路与说话，学龄前后的重心转到注意力、情绪调节、睡眠和学习方式上。这类孩子多数爱与人亲近，言语类能力常是相对的强项，训练多走「讲给他听、让他说出来」这条通道。

• 早期综合训练与喂养⁠^[3]⁠0 至 3 岁转入早期干预，把物理、作业、言语与喂养治疗放在一起做。吃奶时呛咳、作呕，体重不长，反复呼吸道感染或拒食的，先做临床喂养评估，必要时做吞咽造影；确认经口进食安全以后再练口腔运动与进食协调，食物可以增稠或放凉。早期综合训练
• 运动训练⁠^[3],[4]⁠针对肌张力低下练抗重力姿势、独站与独走。训练中持续留意脊柱侧弯（约两成）与髋关节的变化，需要时配矫形器、助行器等辅具。运动训练
• 作业训练⁠^[3],[5]⁠精细动作落后影响到进食、洗漱、穿衣和写字时做作业治疗。搭积木、拼图、临摹这类视觉空间与构图任务常是弱项，目标要拆小，多配口头提示。作业训练
• 言语认知训练⁠^[3],[5],[8]⁠表达困难明显的做辅助沟通评估，从图片交换到语音输出设备都可以用，辅助沟通不妨碍口语发展。会说话以后要分清「说得出」和「听得懂」：有家长发现孩子的口语和认字跑在理解前面。计算是一贯的弱项。言语认知训练
• 行为矫正训练⁠^{[4],[6],[7],[8]}⁠多动、情绪调节困难、换环节时发脾气都常见，一部分孩子对声音等感觉刺激敏感。做法上提前预告，用日程表把一天的顺序固定下来；分离焦虑是最常见的焦虑类型，换老师、换教室要有过渡。白天犯困的孩子多动更明显，夜醒多、入睡晚的孩子违抗行为更多，行为评估要把睡眠一起问清。行为矫正训练
• 融合教育⁠^[3],[4],[8]⁠这类孩子对人热情、容易轻信陌生人，安全与人际边界要作为专门的教学内容；同伴交往的方式常比实际年龄小，更愿意找成人，需要老师搭桥。融合教育

对应的训练项目：早期综合训练、融合教育、言语认知训练、运动训练、行为矫正训练、作业训练。

相关的康复方法：

• 高危儿早期干预：早期综合训练的主要方法
• 目标导向与任务导向训练：运动训练的主要方法
• S-S 法：言语认知训练的主要方法
• 应用行为分析（ABA）：行为矫正训练的主要方法

患者组织与家庭支持

• Wiedemann-Steiner Syndrome Foundation⁠^[3]⁠面向本病患者与家庭的美国公益组织，是确诊后可以联系的家长资源。
• 全国罕见病诊疗协作网⁠^[15],[16]⁠国家卫生健康委公布的成员医院名单，北京地区的牵头医院是北京协和医院；2024 年协作网已扩至 419 家医院。
• 中国罕见病联盟⁠^[17]⁠2018 年 10 月成立，由北京协和医院等发起。
• 蔻德罕见病中心⁠^[18]⁠2013 年成立的罕见病领域公益组织，可协助家庭对接病友社群与援助信息。

患者组织提供的是信息与家庭互助，不替代医疗意见；本院与上述组织没有合作关系，列出是为方便家长自行联系。

本院服务

Wiedemann-Steiner 综合征的孩子在本院可以做发育评估、康复训练与家庭指导：医师评估后按孩子当前的功能与疾病阶段定训练目标、阶段复评，方案与经治医院的诊疗意见衔接。Wiedemann-Steiner 综合征的基因检测、确诊、专项药物治疗与手术不在本院开展，由专科医院或全国罕见病诊疗协作网成员医院完成。完整的承接范围与转诊路径见儿童罕见病总览。

初评需携带：

• 出生记录：出生证、出院小结，以及胎龄、出生体重、Apgar 评分等资料
• 既往诊断资料：基因检测报告、影像与化验结果、专科病历及出院记录
• 既往发育评估报告与康复记录
• 正在使用的药物、特殊配方、矫形器或辅具的相关资料
• 日常活动视频：记录儿童的姿势、动作、发音与互动表现，供评估时参考

相关的诊疗领域：全面发育迟缓、语言发育迟缓与构音障碍、注意缺陷多动障碍（多动症）、喂养困难与儿童营养咨询。

图片来源与许可

1. 儿童物理治疗室：治疗师在训练垫上带孩子做运动训练．P. K. Abdul Kader．CC BY-SA 4.0，本站的缩放版本沿用同一许可．维基共享资源文件页

参考文献与出处

1. 国家卫生健康委员会, 科学技术部, 工业和信息化部, 国家药品监督管理局, 国家中医药管理局. 关于公布第一批罕见病目录的通知（国卫医发〔2018〕10 号）[S]. 中国政府网, 2018. (访问于 2026-09-10).　收录 121 种罕见病。
2. 国家卫生健康委员会, 科学技术部, 工业和信息化部, 国家药品监督管理局, 国家中医药管理局, 中央军委后勤保障部卫生局. 关于公布第二批罕见病目录的通知（国卫医政发〔2023〕26 号）[S]. 中华人民共和国工业和信息化部, 2023. (访问于 2026-09-10).　收录 86 种罕见病。
3. Sheppard SE, Quintero-Rivera F. Wiedemann-Steiner Syndrome[EB/OL]. GeneReviews® [Internet]. Seattle (WA): University of Washington, 2022. (访问于 2026-09-30).　2022 年 5 月 26 日首发。诊断、各系统表现的比例、确诊后的评估与随访、遗传咨询均以本章为主。
4. Sheppard SE, Campbell IM, Harr MH, 等. Expanding the genotypic and phenotypic spectrum in a diverse cohort of 104 individuals with Wiedemann-Steiner syndrome[J]. American Journal of Medical Genetics Part A, 2021, 185(6): 1649-1665. DOI: 10.1002/ajmg.a.62124.　来自五大洲 104 例患者的多中心队列：各项表现的比例、发育里程碑的中位年龄、成年患者的学业与就业、变异类型与表现的关系，以及修订后的临床管理建议。
5. Ng R, Harris J, Fahrner JA, 等. Individuals with Wiedemann-Steiner syndrome show nonverbal reasoning and visuospatial defects with relative verbal skill sparing[J]. Journal of the International Neuropsychological Society, 2023, 29(5): 512-518. DOI: 10.1017/s1355617722000467.　10 名 6 至 17 岁患儿的神经心理评估病例系列：言语类能力相对保留，非言语推理、视觉空间、视觉记忆、注意、工作记忆与计算是弱项。
6. Ng R, Bjornsson HT, Fahrner JA, 等. Sleep disturbances correlate with behavioral problems among individuals with Wiedemann-Steiner syndrome[J]. Frontiers in Genetics, 2022, 13: 950082. DOI: 10.3389/fgene.2022.950082.　24 名患者家长填写的睡眠与行为问卷：睡眠问题的类型与比例、多动与情绪问题的比例，以及睡眠与行为问题之间的关联。
7. Ng R, Bjornsson HT, Fahrner JA, 等. Anxiety in Wiedemann-Steiner syndrome[J]. American Journal of Medical Genetics Part A, 2023, 191(2): 437-444. DOI: 10.1002/ajmg.a.63040.　18 名 8 至 33 岁患者的焦虑筛查：分离焦虑最常被报告，家长评定的焦虑总分随年龄升高。
8. Yuill N, Elphick C, Marshall J, 等. Behavioral profiles and social relationships in Wiedemann-Steiner syndrome: parent reports on 25 cases[J]. Orphanet Journal of Rare Diseases, 2025, 20(1): 154. DOI: 10.1186/s13023-025-03643-1.　25 位英美家长的深度访谈：社交动机强而不设防、与照料者关系紧密、换环节困难与冲动、感觉敏感，以及家长在家里用过的应对办法。
9. Li N, Wang Y, Yang Y, 等. Description of the molecular and phenotypic spectrum of Wiedemann-Steiner syndrome in Chinese patients[J]. Orphanet Journal of Rare Diseases, 2018, 13(1): 178. DOI: 10.1186/s13023-018-0909-0.　上海儿童医学中心等五家医院的 14 例中国患者，与法国 33 例队列的表型比较；CXXC 结构域错义变异与较重神经发育表现的关系。
10. Lin Y, Chen X, Xie B, 等. Novel variants and phenotypic heterogeneity in a cohort of 11 Chinese children with Wiedemann-Steiner syndrome[J]. Frontiers in Genetics, 2023, 14: 1085210. DOI: 10.3389/fgene.2023.1085210.　广州、广西与武汉三家医院的 11 例患儿，并汇总此前报道的 41 例，给出 52 例中国患者各项表现的比例；另记录了生长激素治疗期间骨龄的变化。
11. Jones WD, Dafou D, McEntagart M, 等. De novo mutations in MLL cause Wiedemann-Steiner syndrome[J]. American Journal of Human Genetics, 2012, 91(2): 358-364. DOI: 10.1016/j.ajhg.2012.06.008.　用外显子组测序在 6 名患者中的 5 名找到 MLL（现称 KMT2A）基因的新发截短变异，明确了本病的致病基因。
12. Nishimura A, Tamura A, Fujikawa T, 等. KMT2A-CBL fusion gene in the first reported case of T-cell acute lymphoblastic leukemia associated with Wiedemann-Steiner syndrome[J]. International Journal of Hematology, 2025, 122(1): 153-158. DOI: 10.1007/s12185-025-03975-5.　1 例 17 岁患者发生 T 细胞急性淋巴细胞白血病的个案报告；作者指出本病与白血病的关系有待进一步研究。
13. Orphanet. Wiedemann-Steiner 综合征（ORPHA:319182）[EB/OL]. Orphanet, 2026. (访问于 2026-09-30).　疾病定义、同义名与 OMIM、ICD-10 对照；名称相近的 Beckwith-Wiedemann 综合征（ORPHA:116）与 Wiedemann-Rautenstrauch 综合征（ORPHA:3455）在该库另有条目。
14. National Center for Biotechnology Information. Gene database[EB/OL]. National Library of Medicine (US), 2026. (访问于 2026-09-12).　基因的染色体定位以本库的 maplocation 为准；《罕见病诊疗指南（2019 年版）》个别章节的定位有笔误。
15. 国家卫生健康委员会办公厅. 关于建立全国罕见病诊疗协作网的通知（国卫办医函〔2019〕157 号）[S]. 中国政府网, 2019. (访问于 2026-09-10).　首批 324 家医院：国家级牵头医院 1 家（北京协和医院）、省级牵头医院 32 家、成员医院 291 家；北京市 13 家。
16. 国家卫生健康委员会. 国务院政策例行吹风会：介绍罕见病防治与保障工作有关情况[EB/OL]. 中国政府网, 2024. (访问于 2026-09-10).　全国罕见病诊疗协作网 2024 年扩至 419 家医院。
17. 中国罕见病联盟. 联盟简介[EB/OL]. 中国罕见病联盟, 2018. (访问于 2026-09-10).　2018 年 10 月成立，北京协和医院等发起。
18. 蔻德罕见病中心. 关于我们[EB/OL]. 蔻德罕见病中心（CORD）, 2013. (访问于 2026-09-10).　2013 年成立的罕见病领域公益组织，原名罕见病发展中心。